Bula do Malato de Sunitinibe

Malato de Sunitinibe é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe em decorrência de resistência ou intolerância.

Malato de Sunitinibe é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais (CCRm) avançado.

Malato de Sunitinibe é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

Malato de Sunitinibe também é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com alto risco de carcinoma de células renais (CCR) recorrente após nefrectomia.

Malato de Sunitinibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao malato de sunitinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Para GIST ou CCRm, a dose recomendada de Malato de Sunitinibe é de 50 mg por via oral, administrada em dose única diária durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas.

Para o tratamento adjuvante do CCR, a dose recomendada de sunitinibe é de 50 mg por via oral, uma vez por dia, no esquema 4/2, durante nove ciclos de 6 semanas (aproximadamente 1 ano).

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a dose recomendada de Malato de Sunitinibe é de 37,5 mg, tomada por via oral em dose única diária sem um período de descanso programado. Malato de Sunitinibe deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos. 

Modificações de dose

Segurança e tolerabilidade

Para GIST e CCRm, a modificação da dose, em incrementos ou reduções de 12,5 mg, é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individual; as doses não devem ser superiores a 75 mg ou inferiores a 25 mg diariamente.

Para o tratamento adjuvante do CCR, podem ser aplicadas modificações da dose em reduções de 12,5 mg, com base na segurança e tolerabilidade individual, até 37,5 mg. A dose máxima administrada no estudo de CCR adjuvante de Fase 3 foi de 50 mg por dia.

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a modificação da dose em incrementos ou reduções de 12,5 mg pode ser aplicada baseado na segurança e tolerabilidade individuais. A dose máxima administrada no estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3 foi de 50 mg diários.

A interrupção da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais.

Inibição/Indução da CYP3A4

A coadministração de Malato de Sunitinibe com indutores potentes da CYP3A4, como a rifampicina, deve ser evitada. Se não for possível, a dose de Malato de Sunitinibe pode ser aumentada em incrementos de 12,5 mg até o máximo de 87,5 mg diariamente (GIST e CCR) ou 62,5 mg diariamente (tumores neuroendócrinos pancreáticos), com base na monitoração cuidadosa da tolerabilidade. 

A coadministração de Malato de Sunitinibe com um inibidor potente da CYP3A4, como cetoconazol, deve ser evitada. Se não for possível, a dose de Malato de Sunitinibe pode ser reduzida em decréscimos de 12,5 mg, até o mínimo de 37,5 mg diariamente (GIST e CCR) ou 25 mg diariamente (tumores neuroendócrinos pancreáticos).

Recomenda-se a escolha de medicamentos concomitantes alternativos sem ou com o mínimo potencial de indução ou inibição da CYP3A4.

Uso em Pacientes Pediátricos

A segurança e eficácia de Malato de Sunitinibe em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos

Não são requeridos ajustes de dose para pacientes idosos. Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos com sunitinibe tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos.

Uso na Insuficiência Hepática

Não é necessário ajuste de dose quando Malato de Sunitinibe é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh). Malato de Sunitinibe não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Uso na Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste da dose inicial de Malato de Sunitinibe para pacientes com insuficiência renal (leve a grave) ou com estágio final de doença renal (ESRD) em hemodiálise. Ajustes de doses subsequentes devem ser baseados na segurança e tolerabilidade individuais. 

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de administrar Malato de Sunitinibe no horário estabelecido, ele não deve receber uma dose adicional. O paciente deve tomar a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não existe um antídoto específico para o tratamento da superdosagem com Malato de Sunitinibe e este deve consistir em medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido pode ser obtida por emese ou lavagem gástrica. Foram relatados casos de superdosagem; alguns casos foram associados com reações adversas consistentes com o perfil de segurança conhecido de Malato de Sunitinibe.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Malato de Sunitinibe

A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol, resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima (Cmáx) e da área sob a curva (AUC0- ∞) do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios. 

A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (p. ex., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja [grapefruit]) pode aumentar as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo sem ou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser reduzida.

Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Malato de Sunitinibe

A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultou em uma redução de 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0-∞ do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum – conhecida também como erva de São João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo sem ou com mínimo potencial para induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada.

Resultados de Eficácia

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A segurança e eficácia clínica de malato de sunitinibe foram estudadas no tratamento de indivíduos com GIST maligno que sejam resistentes ao imatinibe (p. ex., aqueles que apresentaram progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe); ou com intolerância ao imatinibe (p. ex., aqueles que apresentaram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinibe impedindo tratamento adicional); em indivíduos com carcinoma metastático de células renais (CCRm), o tratamento adjuvante de pacientes adultos com alto risco de carcinoma de células renais (CCR) recorrente após nefrectomia e em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

A eficácia está baseada no Tempo até a Progressão Tumoral e no aumento da sobrevida nos pacientes com GIST.

A eficácia em pacientes virgens de tratamento e com CCRm refratário a citocinas está baseada na sobrevida livre de progressão (SLP) e nas taxas de resposta objetivas (TRO), respectivamente, e na SLP em tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST)

Um estudo inicial aberto, de titulação de dose, foi conduzido em indivíduos com GIST após falha do imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg) em decorrência de resistência ou intolerância. Noventa e sete indivíduos foram incluídos para receber tratamento com diversas doses e esquemas; 55 indivíduos receberam 50 mg no esquema de tratamento recomendado, ou seja, 4 semanas com tratamento e 2 semanas sem tratamento (esquema 4/2). Nesse estudo, o TPT mediano e SLP mediana foram de 34,0 semanas (intervalo de confiança [IC] de 95% = 22,0; 46,0).

Um estudo randomizado de fase 3, duplo-cego, placebo-controlado, de sunitinibe foi conduzido em indivíduos com GIST que apresentaram intolerância ou progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg). Neste estudo, 312 indivíduos foram randomizados (2:1) para receber 50 mg de sunitinibe ou placebo, por via oral, uma vez ao dia, seguindo o esquema 4/2 até a progressão da doença ou retirada do paciente do estudo por outro motivo (207 indivíduos receberam sunitinibe e 105 indivíduos receberam placebo). O endpoint primário de eficácia do estudo foi o Tempo até a Progressão do Tumor (TPT), avaliado pela Revisão Independente, definido como o tempo decorrido entre a randomização e a primeira documentação de progressão tumoral objetiva. Os objetivos secundários incluíram SLP, TRO e Sobrevida Global (SG).

No momento da análise interina pré-especificada, o TPT mediano de sunitinibe foi de 28,9 semanas (IC de 95% = 21,3; 34,1), conforme avaliado pelo Investigador, e 27,3 semanas (IC de 95% = 16,0; 32,1), conforme avaliado pela Revisão Independente, e foi estatística e significativamente mais longo que o TPT de 5,1 semanas (IC de 95% = 4,4; 10,1), conforme avaliado pelo Investigador, e 6,4 semanas (IC de 95% = 4,4; 10,0), conforme avaliado pela Revisão Independente. A diferença de SG foi estatisticamente favorável ao sunitinibe (taxa de risco [TR]: 0,491 [IC de 95% = 0,290; 0,831]); o risco de morte foi 2 vezes maior para indivíduos do braço placebo em comparação ao braço sunitinibe. Informações adicionais de eficácia são apresentadas a seguir na Tabela 1.

Após a análise interina positiva da eficácia e segurança, por recomendação do Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança independente (DSMB), o código cego do estudo foi quebrado e aos indivíduos do braço placebo foi oferecido tratamento aberto com sunitinibe.

Um total de 225 indivíduos receberam sunitinibe na fase aberta do estudo, incluindo 99 indivíduos que foram tratados inicialmente com placebo. Nesta análise final, o braço placebo incluiu aqueles indivíduos randomizados para placebo que, em seguida, receberam tratamento aberto com sunitinibe.

As análises finais dos endpoints primário e secundário do estudo reafirmaram os resultados obtidos no momento da análise intermediária, como mostrado na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1. Resumo de endpoints de eficácia (população ITT)

---		Tratamento duplo-cego a				---
		Mediana (IC de 95%)		Taxa de risco (TR)		Grupo que mudou de placebo
Endpoint		Sunitinibe	Placebo	(IC de 95%)	Valor de p	Tratamento b
Primário
Interina	TPT (semanas)	27,3 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,329 (0,233; 0,466)	< 0,001	---
Final		26,6 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,339 (0,244; 0,472)	< 0,001	10,4 (4,3; 22,0)
Secundário
Interina	SLP (semanas) c	24,1 (11,1; 28,3)	6,0 (4,4, 9,9)	0,333 (0,238; 0,467)	< 0,001	---
	TRO (%) d	6,8 (3,7; 11,1)	0 (-)	NA	0,006	---
	SG (semanas) e	---	---	0,491 (0,290; 0,831)	0,007	---
Final	SLP (semanas)	22,9 (10,9; 28,0)	6,0 (4,4; 9,7)	0,347 (0,253; 0,475)	< 0,001	---
	TRO (%)d	6,6 (3,8; 10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (5,0; 17,8)
	SG (semanas)	72,7 (61,3; 83,0)	64,9 (45,7; 96,0)	0,876 (0,679; 1,129)	0,306	---

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; ITT = Intenção de tratamento; NA = Não aplicável; TRO = Taxa de resposta objetiva; SG = Sobrevida geral; SLP = Sobrevida livre de progressão; TPT = Tempo até a progressão tumoral.
^aOs resultados do tratamento duplo-cego são da população ITT e usando medições de radiologia central, conforme o caso. 
^bOs resultados de eficácia para os 99 pacientes que mudaram de placebo para sunitinibe após quebra do código cego do estudo. O valor basal foi redefinido na mudança, e as análises de eficácia foram baseadas na avaliação do investigador. 
^cOs números de SLP interina foram atualizados com base em um recálculo dos dados originais. 
^dOs resultados para a TRO são dados como percentual de indivíduos com resposta confirmada com o IC95%.
^eA mediana não foi alcançada, pois os dados ainda não estavam maduros. 

Dos indivíduos randomizados para o braço de sunitinibe, 62,7% sobreviveram mais de 1 ano, 35,5% sobreviveram mais de 2 anos e 22,3% sobreviveram mais de 3 anos.

No geral, o estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa no TPT, o endpoint primário, para sunitinibe com os melhores cuidados de suporte comparado com placebo com os melhores cuidados de suporte.

Tumores neuroendócrinos pancreáticos 

Um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico avaliou a eficácia e a segurança do agente único sunitinibe 50 mg por dia no Esquema 4/2 em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados, não ressecáveis. No corte de 66 indivíduos com tumor das ilhotas pancreáticas, foi observada uma TRO de 17%.

Um estudo pivotal de Fase 3, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de sunitinibe como agente único foi conduzido em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

Os indivíduos tinham que ter progressão documentada, baseada nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), dentro dos 12 meses anteriores e foram randomizados (1:1) para receber 37,5 mg de sunitinibe uma vez ao dia sem um período de descanso programado (n=86) ou placebo (n=85).

O objetivo primário foi comparar a SLP em indivíduos recebendo sunitinibe versus indivíduos recebendo placebo. Outros endpoints incluíram a SG, TRO, Desfechos Relatados por Pacientes (DRP) e, segurança. Os dados demográficos foram comparáveis entre os grupos de sunitinibe e de placebo. Além disso, 49% dos indivíduos de sunitinibe tiveram tumores não-funcionantes versus 52% dos indivíduos placebo e 92% dos indivíduos em ambos os braços tiveram metástases hepáticas. O uso de análogos da somatostatina foi permitido no estudo. Um total de 66% dos indivíduos de sunitinibe recebeu tratamento sistêmico prévio comparado com 72% dos indivíduos placebo. Além disso, 24% dos indivíduos de sunitinibe tinham recebido análogos da somatostatina comparado com 22% dos indivíduos placebo.

Foi observada uma vantagem clinicamente significativa na SLP para sunitinibe em relação ao placebo. A SLP mediana foi de 11,4 meses para o braço de sunitinibe comparado com 5,5 meses para o braço placebo [TR: 0,418 (IC de 95% 0,263; 0,662) valor de p = 0,0001]. Resultados semelhantes foram observados quando as avaliações das respostas do tumor pelo critério de RECIST para medição do tumor pelo investigador foram usadas para determinar a progressão da doença, como mostra a Tabela 2. A taxa de risco favorecendo sunitinibe foi observada em todos os subgrupos de características basais avaliadas, incluindo uma análise por número de terapias sistêmicas prévias. Um total de 29 indivíduos no braço do sunitinibe e 24 no braço do placebo não recebeu tratamento sistêmico prévio. Entre estes indivíduos, a taxa de risco para SLP foi de 0,365 (IC de 95% 0,156, 0,857), p = 0,0156. Da mesma forma, entre 57 indivíduos no braço de sunitinibe (incluindo 28 com uma terapia sistêmica prévia e 29 com 2 ou mais terapias sistêmicas prévias) e 61 indivíduos no braço do placebo (incluindo 25 com uma terapia sistêmica prévia e 36 com 2 ou mais terapias sistêmicas prévias), a taxa de risco para SLP foi 0,456 (IC de 95% 0,264, 0,787), p = 0,0036. 

Na análise de sensibilidade da SLP, a progressão foi baseada em medições de tumor relatadas pelo investigador e na qual todos os dados censurados por motivos que não o encerramento do estudo foram tratados como se fossem eventos SLP. Esta análise apresentou uma estimativa conservadora do efeito do tratamento com sunitinibe e deu suporte à análise primária, demonstrando uma taxa de risco de 0,507 (IC de 95% 0,350, 0,733), p = 0,000193. O estudo pivotal de tumores neuroendócrinos pancreáticos foi encerrado prematuramente por recomendação de uma Comissão Independente de Monitorização de Medicamentos, e o endpoint primário foi baseado na avaliação do investigador, que podem ter afetado as estimativas do efeito do tratamento.

A fim de excluir viés da avaliação da SLP do pesquisador, uma revisão central, cega e independente (RCCI) foi realizada; esta revisão deu suporte a avaliação do investigador, como mostra a Tabela 2. A curva de Kaplan-Meier de SLP é mostrada na Figura 1.

Tabela 2. Resultados de Eficácia para Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos do Estudo de Fase 3

Parâmetro de eficácia	Sunitinibe (n=86)	Placebo (n=85)	TR (IC de 95%)	Valor de p
SLP [mediana, meses (IC de 95%)] avaliada pelo investigador	11,4 (7,4; 19,8)	5,5 (3,6; 7,4)	0,418 (0,263; 0,662)	0,0001a
SLP [mediana, meses (IC de 95%)] resposta baseada na aplicação de RECIST pelo investigador	12,6 (7,4; 16,9)	5,4 (3,5; 6,0)	0,401 (0,252; 0,640)	0,000066a
SLP [mediana, meses (IC de 95%)] revisão central, cega e independente	12,6 (11,1; 20,6)	5,8 (3,8; 7,2)	0,315 (0,181; 0,546)	0,000015a
SG [mediana, meses (IC de 95%)]	20,6 (20,6; NR)	NR (15,5; NR)	0,409 (0,187; 0,894)	0,0204a
TRO [%, (IC de 95%)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	NA	0,0066b

Abreviações: IC=Intervalo de confiança, TR=Taxa de risco, NA=Não aplicável, NR=Não atingido; TRO=taxa de resposta objetiva; SG=sobrevida global; SLP=sobrevida livre de progressão; TNEp = tumores neuroendócrinos pancreáticos; RECIST= Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos.
^a Teste log-rank não estratificado de 2 lados.
^b Teste exato de Fisher.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SLP no Estudo Fase 3 de Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; N = Número de indivíduos; SLP – Sobrevida livre de progressão; TNEp = Tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Os dados de SG não estavam maduros na época da análise. Houve 9 óbitos no braço de sunitinibe e 21 óbitos no braço de placebo. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na TRO em favor de sunitinibe em relação ao placebo. 

Após a progressão da doença, indivíduos teriam o medicamento aberto e para os indivíduos do braço placebo seria oferecido tratamento aberto com sunitinibe através de um estudo de extensão separado. Como resultado do encerramento antecipado do estudo, os indivíduos que permaneceram tiveram o medicamento aberto e foi oferecido acesso ao sunitinibe aberto, em um estudo de extensão. Um total de 59 indivíduos do braço placebo recebeu sunitinibe em um estudo de extensão.

Os resultados do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC QLQ-C30) demonstraram que a qualidade de vida relacionada à saúde global e as cinco esferas de função (física, funcional, cognitiva, emocional e social) foram mantidas para indivíduos em tratamento com sunitinibe quando comparado com placebo com efeitos sintomáticos adversos limitados. 

Carcinoma de células renais

CCRm em pacientes virgens de tratamento

Um estudo randomizado de fase 3 comparando sunitinibe como agente único e interferon-α foi conduzido em indivíduos com CCRm virgens de tratamento. O objetivo principal foi comparar a SLP em indivíduos recebendo sunitinibe versus indivíduos recebendo interferon-α. Os objetivos secundários incluíram TPT, TRO, segurança, SG e PROs. Setecentos e cinquenta (750) indivíduos foram randomizados (1:1) para receber sunitinibe 50 mg, uma vez ao dia, no esquema 4/2, ou para receber interferon-α administrado subcutaneamente na dose de 9 milhões de unidades internacionais (MIU) três vezes na semana. Os indivíduos foram tratados até a progressão da doença ou até serem retirados do estudo por outra razão.

A população ITT (Intenção de Tratamento) incluiu 750 indivíduos, 375 randomizados para sunitinibe e 375 randomizados para interferon-α. A idade, o sexo, a raça e o status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano (ECOG) no pré-tratamento foram comparáveis e balanceados entre os grupos recebendo sunitinibe e interferon-α. As características demográficas dos pacientes são demonstradas na tabela a seguir (Tabela 3). O local mais comum de metástases nessa amostra foi o pulmão (78% versus 80%, respectivamente), seguido por acometimento linfonodal (58% versus 53%, respectivamente) e ósseo (30% em cada braço). A maioria dos indivíduos apresentava metástases múltiplas (2 ou mais) no pré-tratamento (80% versus 77%, respectivamente).

Tabela 3. Características Demográficas no Pré-tratamento no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento

---	CCRm em pacientes virgens de tratamento
	Sunitinibe (n = 375)	Interferon-α (n = 375)
Sexo [n(%)]
Masculino	267 (71)	269 (72)
Feminino	108 (29)	106 (28)
Raça autoidentificada [n(%)]
Branca	354 (94)	340 (91)
Asiática	7 (2)	12 (3)
Negra	4 (1)	9 (2)
Não relatada	10 (3)	14 (4)
Grupo de idade [n(%)]
< 65 anos	223 (59)	252 (67)
≥ 65 anos	152 (41)	123 (33)
Status de desempenho [n(%)]
0	231 (62)	229 (61)
1	144 (38)	142 (38)
2	0 (0)	4 (1)a
Tratamento prévio [n(%)]
Nefrectomia	340 (91)	335 (89)
Radioterapia	53 (14)	54 (14)

Abreviações: ECOG = Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano; IFN-α = interferon-α; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; n = Número de indivíduos
^a Indivíduos que apresentavam status de desempenho ECOG de 1 na triagem e que foi alterado para 2 no pré-tratamento.

A duração mediana do tratamento foi de 11,1 meses (variação: 0,4 – 46,1) para o tratamento com sunitinibe e 4,1 meses (variação: 0,1 – 45,6) para o tratamento com interferon-α. Interrupções da administração ocorreram em 202 indivíduos (54%) com sunitinibe e 141 indivíduos (39%) com interferon-α. Reduções da dose ocorreram em 194 indivíduos (52%) com sunitinibe e 98 indivíduos (27%) com interferon-α. As taxas de descontinuação por causa de reações adversas foram de 20% para sunitinibe e 23% para interferon-α. Os indivíduos foram tratados até a progressão da doença ou a retirada do estudo. O endpoint primário de eficácia foi SLP. Uma análise interina planejada demonstrou uma vantagem estatisticamente significativa para sunitinibe em relação ao interferon-α no endpoint primário de SLP, com SLP no grupo recebendo sunitinibe mais que duas vezes maior daquela no grupo recebendo interferon-α (47,3 semanas e 22,0 semanas, respectivamente). O endpoint secundário de TRO foi mais que quatro vezes maior no grupo recebendo sunitinibe que no grupo recebendo interferon-α (27,5% e 5,3%, respectivamente). Os dados não estavam suficientemente maduros para determinar o benefício de sobrevida global; no momento da análise interina, 374 de 750 indivíduos incluídos (50%) continuavam no estudo, 248 de 375 (66%) no braço recebendo sunitinibe e 126 de 375 (34%) no braço recebendo interferon-α.

No momento da análise final, houve uma vantagem estatisticamente significativa para sunitinibe em relação ao interferon-α no endpoint de SLP (vide Tabela 4 e Figura 2). Nos fatores de estratificação pré-especificados de desidrogenase lática (LDH) (> 1,5 LSN versus ≤ 1,5 LSN), status de desempenho ECOG (0 versus 1) e nefrectomia anterior (sim versus não), a TR favoreceu sunitinibe em relação a interferon-α. A avaliação de radiologia foi descontinuada depois que o endpoint primário de eficácia foi alcançado. A TRO determinada pela avaliação do investigador foi de 46% (IC de 95%: 41, 51) para o braço de sunitinibe e 12% (IC de 95%: 9, 16) para o braço de interferon-α (p<0,001) (vide Tabela 4).

Os resultados foram similares nas análises de suporte e eles foram robustos quando controlados pelas características demográficas (idade, sexo, raça e status de desempenho) e pelos fatores de risco conhecidos. Para 262 de 750 indivíduos (35%) sem nenhum fator de risco conhecido, a SLP mediana foi de 64,1 semanas no braço recebendo sunitinibe e foi de 34,1 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,447; IC de 95% [0,313; 0,640]); para os 424 indivíduos (56%) com 1 ou 2 fatores de risco, a SLP mediana foi de 46,6 semanas no braço recebendo sunitinibe e 16,1 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,547; IC de 95% [0,423; 0,707]); e para os 47 indivíduos (6%) com 3 ou mais fatores de risco, a SLP mediana foi de 12,1 semanas no braço recebendo sunitinibe e 5,7 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,679; IC de 95% [0,330; 1,398]).

Como mostrado na Figura 3, o tratamento com sunitinibe foi associado com uma sobrevida mais longa comparado com interferon-α. A SG mediana foi de 114,6 semanas para o braço de sunitinibe (IC de 95%: 100,1; 142,9) e 94,9 semanas para o braço de interferon-α (IC de 95%: 77,7; 117,0) [TR: 0,821, IC de 95%: 0,673; 1,001; p = 0,0510 pelo teste de log rank, p = 0,013 pelo teste de Wilcoxon]. Na análise estratificada (LDH > versus ≤ 1,5 x LSN, status de desempenho ECOG 0 versus ≥ 1 e ausência ou presença de nefrectomia prévia) a TR foi de 0,818 (IC de 95%: 0,669; 0,999; p = 0,049 pelo teste log rank). A SG mediana para o braço de interferon-α incluiu 25 indivíduos que descontinuaram o tratamento com interferon-α por causa da progressão da doença e passaram para o tratamento com sunitinibe. Após a descontinuação do estudo, 213 indivíduos do braço de interferon-α receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, incluindo 32% que receberam sunitinibe; 182 indivíduos no braço de sunitinibe receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, incluindo 11% que receberam sunitinibe. Em análises post-hoc de censo dos indivíduos que passaram do tratamento com interferon-α para o tratamento com sunitinibe, no momento da passagem a SG mediana foi de 114,6 versus 86,7 semanas (taxa de risco não estratificado: 0,808; p=0,0361 por teste de log rank; p=0,0081 pelo teste de Wilcoxon). Ao excluir indivíduos que receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, a SG mediana foi de 121,9 versus 61,3 semanas com sunitinibe versus interferon-α (TR: 0,647; IC de 95%: 0,482; 0,867; p = 0,0033 pelo teste de log rank; p = 0,0013 pelo teste de Wilcoxon).

Tabela 4. Resultados de Eficácia em CCRm

Parâmetro de eficácia	CCRm em pacientes virgens de tratamento
	Sunitinibe (n = 375)	Interferon-α (n = 375)	Valor de p (teste de log-rank)	TR (IC de 95%)
SLPa [mediana, semanas (IC de 95%)]	48,3 (46,4; 58,3)	22,1 (17,1; 24,0)	< 0,000001	0,516 (0,419; 0,635)
TPTa [mediana, semanas (IC de 95%)]	49,1 (46,6; 59,1)	22,4 (21,9; 31,3)	< 0,0001	0,516 (0,419; 0,635)
TRO [% (IC de 95%)]	38,7 (33,7; 43,8)	7,7 (5,2; 10,9)	< 0,0001	NA
Parâmetro de eficácia	CCRm refratário a citoquina
	Estudo 1 (n = 106)		Estudo 2 (n =63)
Taxa de Resposta Objetiva [% (IC de 95%)]	34,0a (25,0; 43,8)		36,5b (24,7; 49,6)
Duração da Resposta [mediana, semanas (IC de 95%)]	* (42,0; **)		54b (34,3; 70,1)

Abreviações: IC = Intervalo de confiança, DR = Duração da resposta; TR = Taxa de risco; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; n = Número de indivíduos; NA = Não aplicável; TRO = Taxa de resposta objetiva; SLP = Sobrevida livre de progressão; CCR = Carcinoma de células renais; TPT = Tempo até a progressão tumoral.
^a Avaliado por um laboratório central de radiologia cego: 90 exames de indivíduos não foram avaliados no momento da análise.
^b Avaliado pelos investigadores. 
* DR mediana ainda não foi atingida.
**Dados não suficientemente maduros para determinar o limite de confiança superior.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier da SLP no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento (População com Intenção de Tratamento)​​

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; IFN-α = interferon-α; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; SLP = Sobrevida livre de progressão.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de SG no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento (População com Intenção de Tratamento)

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; IFN-α = interferon-α; SG = Sobrevida geral; CCR = Carcinoma de célula renal.

PROs foram mensurados utilizando a Avaliação Funcional da Terapia do Câncer – Índice de Sintomas do Câncer Renal em Estágio Avançado (FKSI) e da Avaliação Funcional da Terapia do Câncer – Geral (FACT-G). Os endpoints de PRO incluem o escore FKSI, a sua subescala de Sintomas Relacionados à Doença (FKSI-DRS), o escore total do FACT-G e suas quatro subescalas de escore (bem-estar físico [PWB], bem-estar social/familiar [SWB], bem-estar emocional [EWB] e bem-estar funcional [FWB]. O FKSI-DRS foi pré-especificado como o endpoint primário de PRO e utilizado para avaliar os sintomas relacionados ao câncer renal reportado pelos pacientes (falta de energia/fadiga, dor/dor nos ossos, perda de peso, falta de ar, tosse, febre e hematúria) em 719 indivíduos. Os indivíduos tratados com sunitinibe reportaram índices melhores estatisticamente significativos no escore FKSI-DRS (p≤0,0071), no escore FKSI (p≤0,0133), no escore total FACT-G (p≤0,0244), nos escores de PWB (p≤0,0208) e de FWB (p≤0,0044) quando comparados com indivíduos tratados com interferon-α em todos os pontos de tempo avaliados após o pré-tratamento até o vigésimo ciclo de tratamento. Para o PWB, o SWB e o EWB, o nível estatisticamente significativo aumentou acima do nível 0,05 após o ciclo 13, o ciclo 15 dia 1, e o ciclo 10, respectivamente. Comparadas com as diferenças mínimas clinicamente importantes pré-estabelecidas para estes endpoints, as diferenças entre o tratamento dos sintomas relacionados ao câncer renal (FKSI em todos os pontos de tempo após a linha de base e FKSI-DRS após o ciclo 3, dia 1) e à qualidade de vida geral (FACT-G), em todos os pontos de tempo pós linha de base, foram consideradas clinicamente significativas.

CCRm refratário a citocinas

Um estudo de fase 2 de sunitinibe foi conduzido em indivíduos refratários a uma terapia anterior baseada em citoquina, como interleucina-2 ou interferon-α. Sessenta e três (63) indivíduos receberam uma dose inicial de 50 mg de sunitinibe por via oral, uma vez ao dia, no Esquema 4/2. O endpoint primário de eficácia foi a TRO com base no RECIST. Os endpoints secundários incluíam avaliação de TPT, SLP, Duração da Resposta (DR) e SG.

Neste estudo, a TRO foi de 36,5% (IC de 95% = 24,7%; 49,6%) e o TPT/SLP de 37,7 semanas (IC de 95% = 24,0; 46,4).

Um estudo confirmatório aberto, multicêntrico e de braço único avaliou a eficácia e segurança de sunitinibe e foi conduzido em indivíduos com carcinoma metastático de células renais (CCRm), refratários a uma terapia anterior baseada em citoquina. Cento e seis (106) indivíduos receberam no mínimo uma dose de 50 mg de sunitinibe no Esquema 4/2. O endpoint primário de eficácia deste estudo era a TRO. Os endpoints secundários incluíam o TPT, SLP, DR, e SG.

Neste estudo, a TRO foi de 34,0 % (IC de 95% = 25,0%; 43,8%). As medianas de TPT, SLP, DR e SG ainda não foram atingidas.

Tratamento Adjuvante do CCR

No cenário de tratamento adjuvante, o sunitinibe foi investigado em um estudo de Fase 3 multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com alto risco de CCR recorrente após nefrectomia. O objetivo foi comparar a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes que receberam sunitinibe versus placebo, conforme avaliado pelo comitê de revisão central cega e independente RCIC. Os objetivos secundários incluíram SG, segurança, PRO e avaliação do modelo de prognóstico do sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UISS). Seiscentos e quinze pacientes foram randomizados 1:1 para receber 50 mg de sunitinibe uma vez ao dia no esquema 4/2 ou placebo. Os pacientes foram tratados por 9 ciclos (aproximadamente 1 ano), ou até a recorrência da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento, o que ocorresse primeiro.

A população ITT incluiu 615 pacientes, 309 randomizados para sunitinibe e 306 randomizados para placebo. Os dados demográficos foram comparáveis entre os braços sunitinibe e placebo em relação à idade (75% versus 73% <65 anos para sunitinibe versus placebo, respectivamente), sexo (masculino: 72% versus 75%) e raça (branco: 82% versus 86 %, asiático: 14% versus 11%, negro: 1% versus <1%, outros: 3% versus 3%). Um resumo das características da doença para os pacientes incluídos é fornecido na Tabela 5.

Tabela 5. Características da Doença por Tratamento Adjuvante do Estudo de CCR (População com Intenção de Tratar)

---	Sunitinibe (N=309)	Placebo (N=306)
Classificação histológica no rastreamento
Carcinoma de células claras	306 (99,0%)	306 (100%)
Outros	3 (1,0%)	0 (0,0%)
Grupo de alto risco da UISS
T3, N0 ou NX, M0, qualquer grau de Fuhrman e ECOG SP = 0 ou T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman = 1, ECOG SP ≥1 [T3 Baixo]	115 (37,2%)	112 (36,6%)
T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman ≥2, ECOG SP ≥1 [T3 alto]	165 (53,4%)	166 (54,2%
T4 N0 ou NX, M0, qualquer grau de Fuhrman e qualquer ECOG SP	4 (1,3%)	4 (1,3%)
Qualquer T, N1-2, M0, qualquer grau de Fuhrman e qualquer ECOG SP	25 (8,1%)	24 (7,8%)
Grau de Fuhrman
1	11 (3,6)	8 (2,6)
2	104 (33,7)	104 (34,0)
3	139 (45,0)	141 (46,1)
4	54 (17,5	52 (17,0)
Não relatado	1 (0,3)	1 (0,3)

Abreviaturas: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = número de pacientes; SP = status de performance; CCR = carcinoma de células renais; UISS = sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia em Los Angeles.

A população de pacientes que recebeu o tratamento adjuvante do estudo CCR incluiu 610 pacientes, 306 randomizados para sunitinibe e 304 randomizados para placebo. A duração média do tratamento foi de 12,4 meses (intervalo: 0,13-14,9) para o sunitinibe e 12,4 meses (intervalo: 0,03-13,7) para o placebo. A duração mediana do acompanhamento foi de 5,4 anos (IC 95%: 5,2; 5,6) para o sunitinibe e de 5,4 anos (IC 95%: 5,3; 5,6) para o placebo. A intensidade média geral da dose relativa foi de 88,4% (intervalo: 15,0%-106,2%) no braço do sunitinibe e 99,7% (intervalo: 10,0%-105,7%) no braço do placebo. Interrupções de dose ocorreram em 166 (54,2%) e 84 (27,6%) pacientes com sunitinibe e placebo, respectivamente. Cento e quarenta pacientes (45,8%) de 306 pacientes no braço do sunitinibe e 15 pacientes (4,9%) de 304 pacientes no braço do placebo tiveram reduções de dose. Cento e vinte e sete pacientes (41,5%) com sunitinibe e 81 pacientes (26,6%) com placebo tiveram atrasos na dose (definidos como um atraso no início de um ciclo). As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram 28,1% para o sunitinibe e 5,9% para o placebo.

A taxa de risco estratificada observada (estratificada pelos Grupos de Alto Risco da UISS) para SLD (sunitinibe: placebo) foi de 0,761 (IC 95%: 0,594, 0,975; p-valor bicaudado = 0,030) a favor do sunitinibe. A SLD mediana foi de 6,8 anos (IC 95%: 5,8, não alcançada [NR]) para o sunitinibe e 5,6 anos (IC 95%: 3,8, 6,6) para o placebo. A probabilidade de estar vivo e livre de doença em 2, 3 e 5 anos foi de 71,3%, 64,9% e 59,3% para o braço do sunitinibe, respectivamente, contra 67,2%, 59,5% e 51,3% para o braço do placebo, respectivamente. Os resultados da SLD por RCIC são apresentados na Tabela 6 e na Figura 4.

Tabela 6. Resultados da SLD por RCIC do Tratamento Adjuvante do Estudo CCR

Populações	Sunitinibe/Placebo (N)	Sunitinibe	Placebo	p-valuea	HR (95% CI)b
	---	[Mediana de anos (95% CI)]		---
ITT (Análise primária)	309 / 306	6,8 (5,8, NR)	5,6 (3,8, 6,6)	0,030	0,761 (0,594, 0,975)
T3 Baixa: T3, N0 ou NX, M0, qualquer grau de Fuhrman e ECOG SP = 0, ou T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman = 1, ECOG SP ≥1	115 / 112	NR (5,2, NR)	6,4 (4,7, NR)	0,381	0,822 (0,529, 1,276)
T3 alto: T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman ≥2, ECOG PS ≥1	165 / 166	6,8 (5,0, NR)	5,3 (2,9, NR)	0,112	0,765 (0,550, 1,066)
T3 Alto e T4 / Qualquer T, N1-2, M0, qualquer grau de Fuhrman, qualquer ECOG SP	194 / 194	6,2 (4,9, NR)	4.0 (2,6, 6,0)	0,044	0,737 (0,548, 0,993)

Abreviaturas: RCIC = revisão central independente cega; IC = intervalo de confiança; SLD = sobrevida livre de doença; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HR = razão de risco; ITT = intenção de tratar; N = número de pacientes; NR = não atingido; SP = status de performance; CCR = carcinoma de células renais; UISS = sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia em Los Angeles.

^a.Valor p bicaudado do teste log-rank estratificado para a análise primária e o teste log-rank não estratificado para as análises de subgrupo.
^b. Baseado no modelo de riscos Cox Proporcional, estratificado pelo Grupo de Alto Risco da UISS para a análise primária e não estratificado para as análises de subgrupo.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier da SLD baseada em RCIC (População com intenção de tratar)

Abreviaturas: RCIC = revisão central independente cega; IC = intervalo de confiança; SLD = sobrevida livre de doença; N = número de pacientes.

Os dados de sobrevida global não estavam maduros no momento do corte. A mediana da SG não foi alcançada para nenhum dos braços.

As diferenças entre os braços de sunitinibe e placebo na qualidade de vida durante o tratamento do estudo foram pequenas, com apenas 2 das 15 escalas (diarreia e perda de apetite) do Questionário de Qualidade de Vida Core-30 (QLQ-C30) atingindo o limite pré-especificado para uma diferença clinicamente significativa entre o sunitinibe e o placebo. As alterações na diarreia e perda de apetite foram consistentes com os efeitos colaterais bem conhecidos do tratamento com sunitinibe.

Referências:

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2. Demetri GD, Garrett CR, Schöffski P, et al. Complete Longitudinal Analyses of the Randomized, Placebocontrolled, Phase III Trial of Sunitinib in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor Following Imatinib Failure. Clin Cancer Res. 2012 June 1; 18(11): 3170–3179. 3. Kulke MH, Lenz HJ, Meropol NJ, et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3403-10.
4. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 364;6 february 10, 2011.
5. Hammel P, Castellano D, Cutsem E et al. Evaluation of progression-free survival by blinded independent central review in patients with progressive, well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors treated with sunitinib or placebo. Journal of clinical oncology. 2011.
6. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115-24.
7. Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, Piotr Tomczak et al.Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 27:3584-3590. 2009.
8. A. Ravaud, R.J. Motzer, H.S. Pandha et al.Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med 2016; 375:2246-54.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

O sunitinibe inibe múltiplos receptores de tirosina quinase (RTQs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), dos receptores VEGF (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares, e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares. 

O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplos RTQs (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de RTQ-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de RTQs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFRβ e VEGFR2-dependentes in vivo.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários sadios e em 266 indivíduos com tumores sólidos.

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) são observadas geralmente entre 6 – 12 horas (Tmáx) após administração oral. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do sunitinibe.

Distribuição

A ligação de sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência aparente da concentração na faixa de 100 – 4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foi grande (2230 L), indicando distribuição nos tecidos. Nas faixas de dose de 25 a 100 mg, a área sob a curva de concentração-tempo plasmática (AUC) e a Cmáx aumentou de forma proporcional com a dose.

Metabolismo

Os valores de Ki calculados in vitro para todas as isoformas da CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicaram que é improvável que o sunitinibe e seu principal metabólito ativo tenham quaisquer interações medicamentosas de relevância clínica com medicamentos que possam ser metabolizados por essas enzimas.

Os estudos in vitro indicam que o sunitinibe não induz e não inibe as principais enzimas da CYP, incluindo CYP3A4.

O sunitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a enzima do citocromo P450, que produz seu principal metabólito ativo, o qual é, então, metabolizado pela CYP3A4. O principal metabólito ativo representa 23 a 37% da exposição total.

Eliminação

A excreção é feita principalmente através das fezes (61%), sendo que 16% da dose administrada e os metabólitos são eliminados por via renal. O sunitinibe e seu principal metabólito ativo (ambos marcados) foram os principais compostos relacionados à droga, identificados no plasma, urina e fezes, representando respectivamente 91,5%, 86,4%, e 73,8% da radioatividade nas amostras. Metabólitos secundários foram identificados na urina e fezes, mas geralmente não foram encontrados no plasma. O clearance oral total (CL/F) foi de 34-62 L/h com a variabilidade de 40% entre pacientes.

Após a administração de uma dose oral única a voluntários sadios, as meias-vidas terminais de sunitinibe e de seu principal metabólito ativo desetil foram de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 – 110 horas, respectivamente.

Farmacocinética em Populações Especiais de Pacientes

Insuficiência Hepática

O sunitinibe e seu principal metabólito são principalmente metabolizados pelo fígado. Exposições sistêmicas após dose única de sunitinibe são similares em indivíduos com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh) quando comparadas a indivíduos com função hepática normal. O sunitinibe não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência Renal

As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinética de sunitinibe foi inalterada em indivíduos com clearance de creatinina calculados na faixa de 42 – 347 mL/min. Exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram similares em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min) em comparação com indivíduos com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Embora o sunitinibe e o seu metabólito primário não tenham sido eliminados por hemodiálise, em pacientes com doença renal terminal (ESRD), a exposição sistêmica total foi inferior em 47% para sunitinibe e 31% para seu metabólito primário em comparação com indivíduos com função renal normal.

Eletrofisiologia Cardíaca

O prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico fase 1 com 24 indivíduos avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas. Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (limite superior de IC de 90% de 15,1 ms). Em concentrações com o dobro das concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 15,4 ms (limite superior de IC de 90% de 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usado como controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento de 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau 2 (CTCAE versão 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca.

Farmacocinética Plasmática

Após administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 – 110 horas, respectivamente. Com administração diária repetida, ocorre acúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe, enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10 vezes. As concentrações de steady-state de sunitinibe e de seu principal metabólito são atingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 – 101 ng/mL, as quais são concentrações-alvo previstas a partir dos dados pré-clínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor e resultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativo com administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de doses testados.

A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e em voluntários sadios.

Farmacocinética Populacional

As análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não há efeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo, raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética de sunitinibe ou de seu principal metabólito ativo. 

Peso, status de desempenho

Análises farmacocinéticas populacionais dos dados demográficos indicam que não são necessários ajustes iniciais da dose para o peso ou o status de desempenho medido pela escala do ECOG.

Sexo

Os dados disponíveis indicam que mulheres podem ter um clearance aparente (CL/F) de sunitinibe cerca de 30% menor do que os homens: esta diferença, entretanto, não necessita de ajustes da dose inicial.

Dados de Segurança Pré-clínica

Em ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses de duração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal (emese e diarreia em macacos), glândula suprarrenal (congestão cortical e/ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético (hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfoide do timo, baço e linfonodos), pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glândulas salivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento), útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído). Todos os achados ocorreram em níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente relevantes.

Os efeitos adicionais, observados em outros estudos, incluíram:

Prolongamento de intervalo QTc, reduções na FEVE e atrofia tubular testicular, aumento da matriz mesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral e hipertrofia das células hipofisárias anteriores. Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) e na placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejam relacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversível após 2 a 6 semanas sem tratamento.

Genotoxicidade 

O potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foi mutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos. O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em células linfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas) foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula óssea de ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidade genética.

Carcinogenicidade

Em um estudo de 1 mês de definição de faixa de dose por gavagem oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/dia) com administração diária contínua em camundongos transgênicos H2ras foram observados carcinoma e hiperplasia de glândulas de Brunner do duodeno na dose mais elevada testada (200 mg/kg/dia).

Um estudo de 6 meses de carcinogenicidade por gavagem oral (0, 8, 25 ou 75 [reduzida para 50] mg/kg/dia) com administração diária foi conduzido em camundongos transgênicos H2ras. Carcinomas gastroduodenais, incidência aumentada de hemangiossarcomas de fundo e/ou hiperplasia da mucosa gástrica foram observados em doses ≥ 25 mg/kg/dia após duração de 1 ou 6 meses (≥ 7,3 vezes a AUC em indivíduos que recebem a dose recomendada diária).

Em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/dia), a administração de sunitinibe em ciclos de 28 dias seguidos por períodos de 7 dias livres de medicação resultaram em aumentos da incidência de feocromocitomas e hiperplasia da medula suprarrenal em ratos machos que receberam 3 mg/kg/dia após > 1 ano de administração (≥ 7,8 vezes a AUC em indivíduos recebendo a dose diária recomendada). Carcinoma de glândulas de Brunner ocorreu no duodeno com ≥ 1 mg/kg/dia em fêmeas e com 3 mg/kg/dia em machos, e hiperplasia de células mucosas foi evidente no estômago glandular com 3 mg/kg/dia em machos, tendo ocorrido com ≥ 0,9, 7,8 e 7,8 vezes a AUC em indivíduos que receberam a dose diária recomendada, respectivamente. A relevância para humanos dos achados neoplásicos observados em estudos de carcinogenicidade em camundongos (transgênicos H2ras) e em ratos com o tratamento com sunitinibe não está clara.

Reprodução e Toxicidade 

Não foram observados efeitos na fertilidade dos ratos recebendo doses durante 58 dias antes do acasalamento com fêmeas não tratadas. Não foram observados efeitos reprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos não tratados, com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica em humanos. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e diminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamente relevantes. Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em ratos foram observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dos testículos, redução de espermatozoides nos epidídimos e depleção coloide na próstata e vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 25 vezes a exposição sistêmica em humanos. Nem todos os efeitos observados em ratos machos foram reversíveis no fim do período da recuperação (6 semanas).

Em ratos, a mortalidade embriofetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduções significativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce e total); aumento das perdas pós-implantação e perda total da ninhada em 8 de 28 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 5,5 vezes a exposição sistêmica em humanos. Em coelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos ao aumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantação e perda completa da ninhada em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3 vezes a exposição sistêmica em humanos.

O tratamento com sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre o desenvolvimento com doses ≥ 5 mg/kg/dia e consistindo em um aumento na incidência de malformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificação retardada das vértebras torácica/lombar. Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratos ocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes a exposição sistêmica em humanos. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento da incidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguais aos observados na prática clínica, e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposição plasmática 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos.

Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal em coelhos, visto que os efeitos embriofetais foram demonstrados claramente em ratos e relatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.

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