Bula do MabThera

MabThera^® é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin

• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.

MabThera^® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes pediátricos (≥ 6 meses a < 18 anos de idade) CD20 positivo com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma de Burkitt (BL)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (B-AL) ou linfoma semelhante ao Burkitt (BLL) em estágio avançado e não tratados anteriormente.

Artrite reumatoide

• MabThera^® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica

• MabThera^® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM)

• MabThera^® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

MabThera^® contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células.

O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças neoplásicas como linfoma (tumor do tecido linfático) e leucemia, ou autoimunes, como artrite reumatoide (AR - doença crônica que agride principalmente as juntas, levando a deformidades e incapacidade física) e algumas vasculites como Granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener), Poliangiite microscópica (PAM) e pênfigo vulgar (PV). O tempo médio para saber se MabThera^® está sendo eficaz depende do tratamento prescrito pelo médico, das características do seu organismo e da doença.

Não use MabThera^® se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum excipiente do produto ou a qualquer proteína de origem de roedor. Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar. Em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, MabThera^® não deve ser utilizado por pacientes com infecções ativas e graves ou que estejam com a imunidade gravemente comprometida.

Em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica, MabThera^® não deve ser utilizado por pacientes com infecções ativas e graves, que estejam com a imunidade gravemente comprometida ou que apresentem insuficiência cardíaca grave ou doença cardíaca não controlada grave.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) e glicocorticoide, deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de MabThera^®.

A solução de MabThera^® deverá ser diluída em soro e será administrada lentamente na circulação sanguínea, por agulha ou cateter estéril colocado em uma veia. Esse tipo de aplicação é conhecido como intravenosa e deverá ser realizada por um profissional da saúde treinado e habilitado.

O médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que julgar mais adequados para você. A dose será calculada de acordo com o seu peso e sua altura (superfície corpórea), se a indicação for linfoma, leucemia linfoide crônica, granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica. Se a indicação for artrite reumatoide ou pênfigo vulgar, MabThera^® será administrado em duas doses fixas de 1.000 mg cada, com intervalo de 14 dias entre as doses (Dia 1 e Dia 15). Para a indicação de pênfigo vulgar, se o médico julgar adequado, doses fixas de 500 mg podem ser administradas a cada seis meses para o tratamento de manutenção, ou pode ser administrada dose de 1.000 mg em caso de recidiva da doença.

Se você estiver em tratamento para granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, e responder bem ao tratamento, poderá receber doses fixas de MabThera^® como terapia de manutenção, que devem ser administradas em duas infusões IV de 500mg com intervalo de 2 semanas, seguidas de uma infusão IV de 500mg a cada 6 meses.

Após a indução da remissão com MabThera^®, a terapia de manutenção deverá ser iniciada no mínimo 16 semanas após a última infusão de MabThera^®.

Após a indução da remissão com outros imunossupressores padrão de tratamento, a terapia de manutenção com MabThera^® deverá ser iniciada durante o período de 4 semanas que se segue após a remissão da doença.

Você deve receber MabThera^® durante pelo menos 24 meses após alcançar a remissão (ausência de sinais e sintomas clínicos). Caso você apresente maior risco de recidiva, os médicos devem considerar uma duração mais longa da terapia de manutenção com MabThera^®, por até 5 anos.

A duração do tratamento com MabThera^® será estabelecida pelo médico, dependendo da doença, do seu organismo e da resposta ao tratamento.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico deverá ser informado.

MabThera^® não pode ser administrado por via oral ou intramuscular.

MabThera^® não deve ser utilizado em pacientes pediátricos do nascimento até < 6 meses de vida com linfoma difuso de grandes células B positivo para CD20.

MabThera^® não deve ser utilizado em pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade com granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica ativas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de MabThera^®.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou do cirurgião-dentista.

MabThera^® 100 mg / 10 mL contém 52,6 mg de sódio em cada frasco de 10 mL. MabThera^® 500 mg / 50 mL contém 263,2 mg de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração caso você tenha uma dieta de controle de sódio.

O tratamento com MabThera^® não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada antes de iniciar ou durante o tratamento com MabThera^®. Informe ao médico se você tem alguma infecção ativa ou infecção recorrente crônica.

MabThera^® raramente pode causar uma infecção no cérebro séria chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva ou LEMP, que pode ser fatal. Os sinais de LEMP incluem confusão, perda de memória, problemas de pensamento, perda de equilíbrio, mudança na maneira de andar ou falar, diminuição de força ou fraqueza em um dos lados do corpo, visão turva ou perda de visão. Se você apresentar algum desses sintomas, avise seu médico imediatamente. Informe seus parceiros ou cuidadores sobre seu tratamento, uma vez que eles podem reparar nesses sintomas e auxiliar na identificação.

Foram relatados casos de meningoencefalites enterovirais (um tipo sério de infecção/inflamação do cérebro e meninge), incluindo casos fatais, após o uso de rituximabe. Os sinais de meningoencefalite incluem febre, dor de cabeça e rigidez na nuca, falta de coordenação, alteração de personalidade, alucinações, alteração da consciência, convulsões ou coma. Avise seu médico imediatamente se você apresentar algum desses sintomas.

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais do coração, insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a pressão arterial, pois MabThera^® pode causar diminuição da pressão arterial durante a infusão do medicamento. É possível que o médico peça para suspender o uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de MabThera^®.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias, a alimentos, conservantes ou corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de MabThera^® pode ser maior.

Durante o tratamento com MabThera^®, algumas vacinas não podem ser tomadas e outras poderão ser menos eficazes. Avise seu médico, caso necessite de alguma vacina durante ou antes do início do tratamento e também sobre o seu histórico de vacinações.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento, você poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras, e seu médico acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle dessas alterações.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento com MabThera^® não deve ser iniciado se você estiver com hepatite B em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

Administração de MabThera^® em pacientes com Linfoma não Hodgkin (LNH) pode ocasionar toxicidade renal severa, condição onde os rins acabam tendo seu funcionamento prejudicado, podendo inclusive ser fatal. Esta condição foi observada em pacientes com síndrome da lise tumoral (alterações decorrentes da destruição das células tumorais) e em pacientes com LNH em uso da combinação MabThera^® e cisplatina, combinação esta que não é um regime de tratamento aprovado. Seu médico deve monitorar atentamente os sinais de falência renal e o tratamento com MabThera^® deve ser descontinuado em caso de aumento da creatinina no sangue ou oligúria (baixa produção de urina).

Pacientes pediátricos

Linfoma não Hodgkin

MabThera^® pode ser utilizado para o tratamento de crianças (≥ 6 meses até < 18 anos de idade) CD20 positivo com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma de Burkitt (BL)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (B-AL) ou linfoma semelhante ao Burkitt (BLL) em estágio avançado e não tratados anteriormente.

Fale com o seu médico antes de receber este medicamento se você, ou o seu filho, tem menos de 18 anos de idade.

Granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

A segurança e a eficácia de MabThera^® em crianças (de ≥ 2 até < 18 anos de idade) ainda não foram estabelecidas em outras indicações além de GPA ou PAM ativas e graves.

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com MabThera^®, em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Geralmente, pacientes que recebem MabThera^® não apresentam efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, mas MabThera^® pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém, algumas medicações usadas antes da infusão para evitar as reações infusionais podem causar sonolência (antialérgicos). Caso você tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber MabThera^®, durante o tratamento e por 12 meses após seu término.

Não se sabe se MabThera^® administrado à mãe passa para o leite materno. Porém, como a IgG (principal anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, MabThera^® não deve ser administrado durante a amamentação e por 12 meses após o término do tratamento.

Informe ao médico se estiver amamentando.

Até o momento, não há informações de que MabThera^® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo MabThera^®.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

As frequências são definidas como:

• Muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecida.

Tabela 1. Reações adversas observadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica:

Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA)	Muito comum	Comum	Incomum	Rara	Muito rara	Desconhecida
Infecções e infestações	Infecções por bactéria, infecções por vírus, bronquite	Sepse (infecção geral grave), pneumonia, infecção febril, herpes zoster (infecção por vírus), infecção do trato respiratório, infecções por fungos, infecções de causa desconhecida, bronquite aguda, sinusite, hepatite B	---	Infecção por vírus séria Pneumocystis jirovecii (fungo que causa infecção)	Leucoencefalopatia multifocal progressiva (infecção causada por vírus)	Meningoencefalite enteroviral (Infecção/infla mação do cérebro e meninge)
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue), leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue), neutropenia febril (febre associada a baixo número de neutrófilos), trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue)	Anemia (falta de glóbulos vermelhos no sangue), pancitopenia (redução de todas as células do sangue), granulocitopenia (redução de granulócitos do sangue)	Distúrbios de coagulação, anemia aplásica (produção insuficiente de células do sangue), anemia hemolítica (destruição de glóbulos vermelhos do sangue), linfadenopatia (alteração em tamanho e consistência de linfonodos)	---	Aumento temporário dos níveis séricos de IgM (um tipo de anticorpo)	Neutropenia tardia
Distúrbios do sistema imunológico	Reações relacionadas à infusão, angioedema (inchaço da língua ou garganta)	Hipersensibilidade (reação alérgica)	---	Anafilaxia (reação alérgica grave)	Síndrome de lise tumoral (toxicidade causada pela destruição tumoral), síndrome de liberação de citocinas, doença do soro (doença com comprometimento do sangue)	Trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue) reversível aguda relacionada à infusão
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	---	Hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), redução do peso, edema periférico (inchaço), edema na face, LDH elevado, hipocalcemia (quantidade reduzida de cálcio no sangue)	---	---	---	---
Distúrbios psiquiátricos	---	---	Depressão, nervosismo	---	---	---
Distúrbios do sistema nervoso	---	Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo), agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade	Disgeusia (alteração do paladar)	---	Neuropatia periférica (lesão no nervo), paralisia dos nervos da face	Neuropatia craniana, perda de outros sentidos
Distúrbios oculares	---	Distúrbio da lacrimação (lágrimas), conjuntivite	---	---	Perda grave da visão	---
Distúrbios do ouvido e do labirinto	---	Zumbido, dor no ouvido	---	---	---	Perda da audição
Distúrbios cardíacos	---	Infarto do miocárdio, arritmia (alteração da frequência dos batimentos cardíacos), fibrilação atrial (distúrbios do ritmo cardíaco), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), distúrbio cardíaco	Insuficiência do ventrículo esquerdo, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, angina (dor no peito), isquemia miocárdica (diminuição da irrigação do coração), bradicardia (diminuição da frequência cardíaca)	Distúrbios cardíacos graves	Insuficiência cardíaca	---
Distúrbios vasculares	---	Hipertensão (pressão alta), hipotensão ortostática (pressão baixa ao ficar em pé), hipotensão (pressão baixa)	---	---	Vasculite (inflamação de vaso sanguíneo) predominante mente cutânea (na pele), vasculite leucocitoclástica (vasculite de pequenos vasos da pele)	---
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	---	Broncoespasmo (diminuição do calibre dos brônquios), doença respiratória, dor no peito, dispneia (falta de ar), aumento da tosse, rinite	Asma, bronquiolite obliterante (diminuição de fluxo aéreo pulmonar), distúrbio pulmonar, hipóxia (baixo teor de oxigênio)	Doença pulmonar intersticial	Insuficiência respiratória	Infiltração pulmonar
Distúrbios gastrintestinais	Náusea	Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia (dificuldade de engolir), estomatite (inflamação na boca), constipação (prisão de ventre), dispepsia (dificuldade na digestão), anorexia, irritação na garganta	Aumento abdominal	---	Perfuração gastrintestinal	---
Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo	Prurido (coceira), erupção cutânea, alopecia (redução de pelos ou cabelos)	Urticária (irritações de pele), sudorese (eliminação de suor), suores noturnos, distúrbio cutâneo	---	---	Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)	---
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos	---	Hipertonia (aumento da rigidez muscular), mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor no pescoço, dor	---	---	---	---
Distúrbios renais e urinários	---	---	---	---	Insuficiência dos rins	---
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Febre, calafrios, astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabeça)	Dor do tumor, rubor, mal-estar, síndrome do frio, fadiga, calafrios, falência múltipla de órgãos	Dor no local da aplicação	---	---	---
Investigações	Níveis reduzidos de IgG (um tipo de anticorpo)	---	---	---	---	---

Tabela 2. Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com artrite reumatoide:

Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA)	Muito comum	Comum	Incomum	Rara	Muito rara	Desconhecida
Infecções e infestações	Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário	Bronquite, sinusite, gastroenterite, pé-de-atleta	---	---	Leucoencefalopatia multifocal progressiva (infecção causada por vírus), reativação de hepatite B	Infecção viral séria, Meningoencefalite enteroviral (Infecção/infla mação do cérebro e meninge)
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	---	Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue)	---	Neutropenia tardia	Reação semelhante à doença do soro	---
Distúrbios do sistema imunológico	Reações relaciona das à infusão (hipertensão – pressão alta, náusea, erupção cutânea, pirexia (febre), prurido - coceira, urticária (irritações de pele), irritação na garganta, rubor quente, hipotensão – pressão baixa, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema)	---	Reações relacionadas à infusão [edema generalizado , broncoespasmo, sibilo (chiado), edema na laringe, edema angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide (reação alérgica)]	---	---	---
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	---	Hipercolesterolemia (colesterol alto)	---	---	---	---
Distúrbios psiquiátricos	---	Depressão, ansiedade	---	---		---
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia (dor de cabeça)	Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência), enxaqueca, tontura, ciática (dor que irradia ao longo do nervo ciático)	---	---	---	---
Distúrbios cardíacos	---	---	---	Angina pectoris (dor no peito), fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio	Flutter atrial (distúrbio do ritmo cardíaco)	---
Distúrbios gastrintestinais	---	Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágico, úlcera oral, dor abdominal superior	---	---	---	---
Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo	---	Alopecia	---	---	Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson	---
Distúrbios musculoesquelé ticos e do tecido conjuntivo	---	Artralgia / dor musculoesquelé tica, osteoartrite (doença degenerativa das articulações), bursite (inflamação das articulações)	---	---	---	---
Investigações	Níveis reduzidos de IgM	Níveis reduzidos de IgG	---	---	---	---

Tabela 3. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes adultos que receberam MabThera^® para terapia de indução de remissão de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização:

Sistema de Órgãos	Evento adverso	Frequência
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue)	7%
Distúrbios gastrintestinais	Diarreia	18%
	Dispepsia (dificuldade na digestão)	6%
	Constipação (prisão de ventre)	5%
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Edema periférico	16%
Distúrbios do sistema imunológico	Síndrome de liberação de citocinas	5%
Infecções e infestações	Infecção do trato urinário	7%
	Bronquite	5%
	Herpes zoster	5%
	Nasofaringite (infecção no nariz e na garganta)	5%
	Infecção viral séria	Desconhecida
	Meningoencefalite enteroviral (Infecção/inflamação do cérebro e meninge)	Desconhecida
Investigações	Hemoglobina reduzida	6%
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	Hipercalemia (alto nível de potássio no sangue)	5%
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Espasmos musculares (contração involuntária)	18%
	Artralgia	15%
	Dor nas costas	10%
	Fraqueza muscular	5%
	Dor musculoesquelética	5%
	Dor nas extremidades	5%
Distúrbios do sistema nervoso	Tontura	10%
	Tremores	10%
Distúrbios psiquiátricos	Insônia	14%
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Tosse	12%
	Dispneia (falta de ar)	11%
	Epistaxe (sangramento pelo nariz)	11%
	Congestão nasal	6%
Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo	Acne	7%
Distúrbios vasculares	Hipertensão (pressão alta)	12%
	Rubor	5%

População pediátrica

As reações adversas identificadas incluíram:

• Infecções (17 pacientes [68%] na fase de indução da remissão; 23 pacientes [92%] no período total do estudo), reações relacionadas à infusão (15 pacientes [60%] na fase de indução da remissão; 17 pacientes [68%] no período total do estudo) e náusea (4 pacientes [16%] na fase de indução da remissão; 5 pacientes [20%] no período total do estudo).

Tabela 4. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes que receberam MabThera^® para terapia de manutenção de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização:

Sistema de Órgãos	Reações adversas ao medicamento	Rituximabe (n = 57)
Infecções e infestações	Bronquite	14%
	Rinite	5%
	Infecção viral séria	Desconhecida
	Meningoencefalite enteroviral (Infecção/inflamação do cérebro e meninge)	Desconhecida
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Febre	9%
	Sintoma semelhante à influenza	5%
	Edema periférico	5%
Distúrbios gastrintestinais	Diarreia	7%
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Falta de ar	9%
Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos	Reações relacionadas à infusão	12%

Tabela 5. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes com pênfigo vulgar tratados com Mabthera^® no estudo 1 de PV até 24 meses e no estudo 2 de PV até 52 semanas ou durante a vigilância pós-comercialização:

Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA)	Muito comum	Comum	Desconhecida
Infecções e infestações	Infecção do trato respiratório superior	Infecção pelo herpes-vírus, Herpes-zóster, Herpes oral, Conjuntivite, Nasofaringite, Candidíase oral, Infecção do trato urinário	Infecção viral séria1, Meningoencefalite enteroviral1 (Infecção/inflamação do cérebro e meninge)
Neoplasmas Benignas, Malignas e Não Especificadas (incluindo cistos e pólipos)	---	Papiloma cutâneo	---
Transtornos psiquiátricos	Transtorno depressivo persistente	Depressão maior, Irritabilidade	---
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia	Tontura	---
Distúrbios cardíacos	---	Taquicardia	---
Distúrbios gastrointestinais	---	Dor abdominal superior	---
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Alopecia	Prurido, Urticária, Distúrbio de pele	---
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e ósseos	---	Dor musculoesquelética, Artralgia, Dor nas costas	---
Distúrbios gerais e condições no local da administração	---	Fadiga, Astenia, Pirexia	---
Lesão, Intoxicação e Complicações do Procedimento	Reações relacionadas à infusão2	---	---

¹Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção Infecções abaixo.
²As reações relacionadas à infusão no Estudo 1 de PV incluíam sintomas coletados na visita programada seguinte após cada infusão e eventos adversos que ocorreram no dia da infusão ou um dia após a infusão. Os sintomas de reação relacionada à infusão/Termos Preferenciais mais comuns no Estudo 1 de PV incluíam cefaleias, calafrios, hipertensão arterial, náusea, astenia e dor.

Os sintomas de reação relacionada à infusão/Termos Preferenciais mais comuns no Estudo 2 de PV foram dispneia, eritema, hiperidrose, rubor/fogacho, hipotensão/pressão arterial baixa e erupção cutânea/erupção cutânea prurítica.

Tabela 6. Reações adversas Grau 3 ou maiores (≥ 10%) em pacientes pediátricos tratados com MabThera^® em combinação com quimioterapia ou quimioterapia isolada

Reação Adversa	MabThera® + Quimioterapia N=162 (%)	Quimioterapia N=153 (%)
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Neutropenia febril (febre associada a baixo número de neutrófilos)	93	91
Distúrbios gastrintestinais
Estomatite (inflamação na boca)	80	75
Enterite (inflamação no intestino)	24	16
Infecções e infestações
Sepse (infecção geral grave)	18*	13*
Infecções relacionadas ao uso de dispositivos	13	12
Infecção pulmonar	12	9
Enterocolite infecciosa	9	12
Investigações
Aumento na alanina aminotransferase (ALT)	19	14
Aumento na aspartato aminotransferase (AST)	11	7
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue)	16	13
Diminuição no apetite	11	5

* Incluindo reação adversa fatal.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao seu médico.

Solução para diluição para infusão

• Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL).
• Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Cada frasco com 10 mL contém:

100 mg de rituximabe.

Excipientes: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Cada frasco com 50 mL contém:

500 mg de rituximabe.

Excipientes: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Há experiência limitada com superdosagem advinda dos estudos clínicos em pessoas. Como MabThera^® é administrado sob supervisão médica, é pouco provável que você receba mais medicação que o prescrito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Em pacientes com leucemia linfoide crônica, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética de rituximabe.

O metotrexato não tem efeito sobre a ação de MabThera^® em pacientes com artrite reumatoide.

MabThera^® não interage com alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A ciclofenila é uma nova droga, não esteróide, quimicamente conhecida por bis (paraacetoxifenil) ciclohexilidenometano, que apresenta duas ações:

• Uma estrogênica, que inibe os níveis séricos do hormônio folículo estimulante (FSH) e outra antiestrogênica, que inibe os níveis séricos da prolactina.

Devido à ação estrogênica, a ciclofenila atua direta e especificamente no eixo hipotalâmico-hipofisário, isto é, onde situa-se o problema fisiopatológico da menopausa, não induzindo nenhum outro efeito, especialmente sobre os tecidos genitais como acontece, por exemplo, com os estrógenos que atuam em todos os tecidos, genitais e extragenitais, aumentando o risco de neoplasias malignas, em particular as do endométrio e mama, além de diversos outros efeitos “menores” mas altamente indesejáveis como o aumento do grau de risco das doenças tromboembólicas.

A ciclofenila normaliza as relações entre o hipotálamo e as funções do sistema nervoso central que comandam a vida vegetativa e o psiquismo, melhorando os quadros de depressão e nervosismo.

A consequência destes efeitos é a supressão da sintomatologia “vasomotora”, tais como:

• “Ondas de calor” (fogachos), palpitações, sudorese. A ciclofenila é absorvida rapidamente após administração oral, alcançando níveis plasmáticos entre 1 e 5 horas. Possui meia-vida de 48 horas e a sua excreção se faz principalmente por via urinária sob a forma de metabólitos. Estudos sobre a distribuição da droga mostraram que a ciclofenila se deposita em elevadas concentrações no corpo lúteo e na placenta.

MabThera^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Os frascos devem ser mantidos dentro da caixa para proteger da luz. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

MabThera^® é um líquido claro, incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênico, e deve ser diluído por um profissional da saúde antes de ser aplicado.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a MabThera^® (via intravenosa).

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MS - 1.0100.0548

Farm. Resp.:
Liana Gomes de Oliveira
CRF-SP nº 32.252

Fabricado por:
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha
Ou
Genentech Inc., Hillsboro, EUA

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd.,
Kaiseraugst, Suíça

Importado por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691
CEP 04730-903 - São Paulo/SP
CNPJ: 33.009.945/0001-23

SAC
0800 7720 289

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.