Bula do Lumakras

Lumakras é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutação de KRAS G12C que receberam pelo menos uma linha de tratamento sistêmico anterior.

O Lumakras é um medicamento que inibe o KRAS G12C anormal, que está envolvido no crescimento das células. O Lumakras se liga ao KRAS G12C e bloqueia sua função, o que pode diminuir ou parar o crescimento do câncer.

Se tiver alguma dúvida sobre como o Lumakras funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu profissional de saúde.

Se for alérgico ao Lumakras ou a qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento.

Tome o Lumakras exatamente como o profissional de saúde orientar. Não altere a dose nem pare de tomar o Lumakras, a menos que o profissional de saúde o oriente. O profissional de saúde pode diminuir a dose ou interromper o medicamento, dependendo de como você o tolera.

• A dose recomendada é de oito comprimidos (960 mg). Tome o Lumakras pela boca, uma vez por dia, no mesmo horário todos os dias.
• O Lumakras pode ser administrado com ou sem alimentos.
• Se precisar tomar um medicamento antiácido, tome o Lumakras 4 horas antes ou 10 horas depois do antiácido.
• Engula os comprimidos inteiros. Não mastigue, amasse nem divida os comprimidos.
• Se você não conseguir engolir os comprimidos do Lumakras inteiros:
  • Coloque a dose diária de Lumakras em meio copo de água sem gás à temperatura ambiente, sem amassar os comprimidos. Não use nenhum outro líquido.
  • Gire suavemente, até que os comprimidos fiquem em pedaços pequenos (os comprimidos não se dissolverão completamente). A aparência da mistura pode variar de amarelo pálido a amarelo brilhante.
  • Beba a mistura de Lumakras e água imediatamente.
  • Enxágue o copo com mais água, até a metade do seu volume, e beba imediatamente para garantir que tomou a dose completa de Lumakras.
  • Se não beber a mistura imediatamente, agite-a novamente. Beba em até duas horas após o preparo.

Em caso de vômito após tomar o Lumakras

Se vomitar após tomar uma dose de Lumakras, não tome uma dose extra. Tome sua próxima dose no horário normal programado.

Siga as instruções do médico, sempre observando as programações, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do médico.

Este medicamento não deve ser dividido, aberto nem mastigado.

Se perder uma dose do Lumakras, não tome a dose se já tiver passado 6 horas do horário normal programado. Tome sua próxima dose no horário normal programado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu profissional de saúde.

Converse com o seu profissional de saúde antes de tomar este medicamento.

O profissional de saúde pode fazer avaliações adicionais e decidir reduzir a dose de Lumakras ou interromper o tratamento se você tiver:

• Exames hepáticos anormais. Informe o profissional de saúde, se tiver um histórico de problemas hepáticos. O profissional de saúde pode fazer exames de sangue para verificar a sua função hepática.
• Problemas pulmonares ou respiratórios. Informe o seu médico ou obtenha ajuda médica emergencial imediatamente se você tiver dificuldade nova ou piora em respirar, tosse ou febre.

Crianças e adolescentes

O Lumakras não foi estudado em crianças nem em adolescentes. O tratamento com Lumakras não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Os efeitos do Lumakras em gestantes não são conhecidos.

Informe ao profissional de saúde se estiver grávida, acha que está grávida ou se pretende engravidar. O profissional de saíde a ajudará a ponderar o benefício contra o risco de tomar Lumakras durante a gravidez.

Não se sabe se os ingredientes no Lumakras passam para o leite materno. Informe ao profissional de saúde se estiver amamentando ou planejando amamentar.

Este medicamento não deve ser usado por gestantes sem orientação médica.

Dirigir e usar máquinas

O Lumakras não tem nenhuma influência acentuada na capacidade de dirigir e de usar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todos os medicamentos, o Lumakras pode causar alguns efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Os possíveis efeitos secundários muito frequentes e graves do Lumakras são o aumento dos níveis sanguíneos de certas enzimas hepáticas (AST/ ALT), que são um sinal de problemas hepáticos. O seu médico pode fazer análises do sangue para verificar o funcionamento do seu fígado e pode decidir reduzir a dose de Lumakras ou interromper o tratamento.

Outros possíveis efeitos colaterais do Lumakras podem incluir:

Muito comuns (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Diarreia;
• Náusea;
• Sentir-se cansado;
• Vômito;
• Constipação;
• Dor de estômago;
• Febre;
• Dor nas articulações;
• Dor nas costas;
• Falta de ar;
• Tosse;
• Baixa contagem de glóbulos vermelhos (anemia) que pode causar cansaço e fadiga;
• Dor de cabeça.

Comuns (pode afetar 1 em cada 10 pessoas)

• Níveis elevados de algumas enzimas, incluindo enzimas sanguíneas observadas em testes (aumento da fosfatase alcalina, bilirrubina e gama-glutamiltransferase);
• Lesão hepática.

Incomuns (pode afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Inflamação dos pulmões chamada “doença pulmonar intersticial”.

Aviso: este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, pode haver eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos, mesmo se ele for indicado e usado corretamente. Nesse caso, informe ao médico ou cirurgião dentista. Informe também ao serviço de atendimento ao cliente da empresa.

Comprimido revestido 120 mg

• Embalagens com 2 frascos com 120 comprimidos cada.
• Embalagens com 30 blisters com 8 comprimidos cada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

120 mg de sotorasibe.

Excipientes:
Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio.
Revestimento: Amarelo Opadry^® II.

Entre em contato com o profissional de saúde imediatamente, se tomar mais comprimidos do que o recomendado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente assistência médica e leve consigo a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientação.

Informe ao profissional de saúde se estiver tomando, tomou recentemente ou planeja tomar algum outro medicamento. Isso inclui medicamentos obtidos sem prescrição, vitaminas e suplementos à base de ervas. Isso deve ser feito porque o Lumakras pode afetar o funcionamento de alguns outros medicamentos e alguns outros medicamentos podem afetar o funcionamento do Lumakras.

Os seguintes medicamentos podem prejudicar o efeito do Lumakras:

• Medicamentos usados para reduzir a acidez estomacal e tratar úlceras estomacais, indigestão e azia, como: odexlansoprazol, esomeprozol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol sódico ou rabeprazol (medicamentos conhecidos como “inibidores da bomba de prótons”);
• Ranitidina, famotidina, cimetidina (medicamentos conhecidos como "antagonistas dos receptores H₂");
• Rifampicina (usada para tratar tuberculose);
• Medicamentos usados para tratar epilepsia chamados carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital;
• Erva de São João (medicamento herbáceo usado para tratar a depressão);
• Enzalutamida (usada para tratar câncer de próstata).

O Lumakras pode reduzir a eficácia dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos usados para tratar dor grave, como alfentanila ou fentanila;
• Medicamentos usados no transplante de órgãos para prevenir a rejeição dos órgãos, como ciclosporina, sirolimo, everolimo ou tacrolimo;
• Medicamentos usados para reduzir os níveis de colesterol, como sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina;
• Midazolam (usado para tratar convulsões agudas ou como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos médicos);
• Medicamentos usados para tratar problemas de ritmo cardíaco, como dronedarona ou amiodarona;
• Medicamentos conhecidos como anticoagulantes que interrompem a coagulação do sangue, como rivaroxabana ou apixabana.

Informe o médico ou cirurgião dentista, se estiver usando qualquer outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia do Sotorasibe foi demonstrada em um estudo multicêntrico de braço único aberto (CodeBreaK 100) que incluiu pacientes com CPCNP com mutação no gene KRAS G12C localmente avançado ou metastático que tiveram progressão da doença depois do recebimento de tratamento anterior. Os principais critérios de elegibilidade incluíram progressão em um inibidor imune do ponto de verificação e/ou quimioterapia à base de platina, a escala do desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 e pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST v1.1).

Todos os pacientes deveriam ter o CPCNP com mutação de KRAS G12C identificado prospectivamente em amostras de tecido tumoral utilizando um teste validado realizado em um laboratório central. Dos pacientes com mutações de KRAS G12C confirmadas no tecido tumoral, as amostras de plasma de 112 pacientes foram testadas retrospectivamente usando um teste validado separado. 78 pacientes (70%) apresentaram mutação de KRAS G12C identificada na amostra de plasma e 31 pacientes (28%) não tiveram mutação de KRAS G12C identificada na amostra de plasma.

Um total de 126 pacientes foram inscritos e tratados com Sotorasibe 960 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável; 123 pacientes tiveram pelo menos uma lesão mensurável na avaliação inicial, conforme avaliado pela Blinded Independent Central Review (BICR), de acordo com RECIST v1.1, e foram incluídos na análise de resultados de eficácia relacionados à resposta. A duração média do tratamento foi de 5,5 meses (faixa de 0 a 12) com 48% dos pacientes tratados por ≥ 6 meses e 29% dos pacientes tratados por ≥ 9 meses. A medida dos resultados de maior eficácia foi a taxa de resposta objetiva (TRO) e a duração da resposta (DOR), conforme avaliado pela BICR, de acordo com RECIST v1.1. As medidas adicionais dos resultados de eficácia incluem a taxa de controle da doença (TCDs), o tempo para resposta (TR), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG).

As características demográficas e da doença da população do estudo na avaliação inicial foram:

• Idade média de 64 anos (faixa de 37 a 80) com 47% ≥ 65 anos e 8% ≥ 75 anos; 50% do sexo feminino; 82% brancos, 15% asiáticos, 2% negros; 70% ED ECOG 1; 96% tinham doença em estágio IV; 99% com histologia não escamosa; 81% ex-fumantes, 12% fumantes, 5% nunca fumaram. Todos os pacientes receberam pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica para CPCNP metastático; 43% receberam apenas 1 linha de terapia anterior, 35% receberam 2 linhas de terapia anteriores, 22% receberam 3 linhas de terapia anteriores; 91% receberam imunoterapia anterior anti-PD-1/PDL1, 90% receberam quimioterapia anterior à base de platina, 81% receberam quimioterapia à base de platina e anti-PD-1/PD-L1. Os locais de metástase extratorácica conhecidos incluíram 48% no osso, 21% no cérebro e 21% no fígado.

Os resultados da eficácia estão resumidos na Tabela 1. A TRO foi de 37% (IC de 95%: 29, 47). Os pacientes com respostas objetivas tiveram DOR variando de 1,3 a 8,4 meses e 52% ainda estavam em terapia com resposta contínua, depois de um tempo médio de acompanhamento de 6,9 meses. A TR mediana foi de 1,4 mês (intervalo de 1,2 a 6,1), com 70% das respostas ocorrendo nas primeiras 7 semanas. Os resultados consistentes de eficácia foram observados em pacientes com mutação de KRAS G12C identificada em amostras de tecido ou de plasma.

Tabela 1. Resultados de eficácia em CodeBreak 100 para pacientes com CPCNP com mutação de KRAS G12C

IC = intervalo de confiança; TCD = taxa de controle da doença; DOR = duração da resposta; NE = não estimável; TRO = taxa de resposta objetiva; SG = sobrevivência geral; SLP = sobrevida livre de progressão.
^a Resultado de eficácia relacionado à resposta.
^b Estimativa usando o método de Kaplan-Meier.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Sotorasibe é um inibidor potente e altamente seletivo de KRASG12C, que se liga, de forma covalente e irreversível, à cisteína exclusiva de KRASG12C. A inativação do KRASG12C pelo Sotorasibe bloqueia a sinalização e a sobrevida das células tumorais, inibe o crescimento das células e promove a apoptose seletivamente em tumores que apresentam KRASG12C, um impulsionador oncogênico de tumorigênese em vários tipos de câncer. A potência e seletividade do Sotorasibe são melhoradas pela ligação exclusiva ao compartimento P2 e à ranhura de superfície His95, bloqueando a proteína em um estado inativo que impede a sinalização a jusante sem afetar o KRAS tipo selvagem.

O Sotorasibe demonstrou inibição in vitro e in vivo do KRASG12C com atividade mínima detectável fora do alvo contra outras proteínas e processos celulares. O Sotorasibe prejudicou a sinalização oncogênica e a sobrevida das células tumorais em exposições clinicamente relevantes em diversos modelos pré-clínicos que expressavam KRASG12C. O Sotorasibe também melhorou a apresentação de antígenos e a produção de citocinas inflamatórias somente em células tumorais com KRASG12C. O Sotorasibe induziu respostas inflamatórias antitumorais e imunidade, gerando regressões tumorais permanentes e completas em camundongos imunocompetentes implantados com KRASG12C que expressavam tumores.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito do Sotorasibe sobre o intervalo QT foi avaliado em 156 pacientes que receberam Sotorasibe 960 mg uma vez ao dia em estudos clínicos. O Sotorasibe não prolongou o intervalo QT para nenhuma extensão clinicamente relevante. Em concentrações de pico, a alteração média da avaliação inicial foi inferior a 5 ms. Nenhum paciente teve um grande aumento médio no QTc (> 20 ms) no estudo.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Sotorasibe foi caracterizada em pacientes com tumores sólidos com mutação de KRAS G12C, incluindo CPCNP, e indivíduos saudáveis.

Absorção

Depois da administração oral de dose única, o Sotorasibe foi absorvido com tempo médio para atingir a concentração de pico de 1 hora.

Efeito dos alimentos

Depois da administração de Sotorasibe com uma refeição altamente calórica e com alto teor de gordura, não houve efeito sobre a Cmáx, e a AUC aumentou 38% em comparação com a administração em condições de jejum. O Sotorasibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio de distribuição em estado estável do Sotorasibe foi de 211 l. A ligação da proteína no plasma in vitro do Sotorasibe foi de 89%.

Metabolismo

As principais vias metabólicas do Sotorasibe foram conjugação e metabolismo oxidativo.

Eliminação

A 960 mg uma vez ao dia, a depuração aparente em estado estável é de 26,2 l/h. A meia-vida média é de 5 horas. O estado estável foi alcançado em 22 dias e permaneceu estável. Nenhum acúmulo com várias dosagens foi observado. O Sotorasibe é eliminado principalmente nas fezes, com aproximadamente 74% da dose recuperada nas fezes e 6% (1% inalterada) recuperada na urina.

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Sotorasibe com base na idade, sexo, raça, peso corporal, linha de terapia, ED ECOG, comprometimento renal leve (depuração da creatinina: ≥ 60 ml/min) ou comprometimento hepático leve (AST ou ALT < 2,5 x LSN ou bilirrubina total < 1,5 x LSN). O efeito do comprometimento renal ou hepático moderado a grave na farmacocinética do Sotorasibe não foi estudado.

Estudos de interação medicamentosa

Estudos clínicos

Efeito de outros medicamentos no Sotorasibe

Agente redutor de acidez

Em condições alimentadas (refeições de caloria padrão com quantidade moderada de gordura), a coadministração de várias doses de omeprazol (IBP) com uma dose única de 960 mg de Sotorasibe diminuiu a Cmáx do Sotorasibe em 65% e a AUC em 57%.

A coadministração de uma única dose de famotidina (antagonista do receptor H2 ) administrada 10 horas antes e 2 horas depois de uma única dose de 960 mg de Sotorasibe diminuiu a Cmáx do Sotorasibe em 35% e a AUC em 38%.

Em condições de jejum, a coadministração de várias doses de omeprazol com uma única dose de 960 mg de Sotorasibe diminuiu a Cmáx do Sotorasibe em 57% e a AUC em 42%.

Indutores fortes de CYP3A4

A coadministração de Sotorasibe com várias doses de rifampicina (um indutor forte de CYP3A4) reduziu a Cmáx do Sotorasibe em 35% e a AUC em 51%

Inibidores fortes de CYP3A4 e sistemas de transporte

Nenhum efeito clinicamente significativo sobre a exposição do Sotorasibe foi observado depois da coadministração de Sotorasibe com itraconazol (um forte inibidor de CYP3A4 e de glicoproteína P [gp-P]), dose única de rifampicina (um inibidor de OATP1B1/1B3) ou metformina (um substrato de MATE1/MATE2-K).

Efeito do Sotorasibe sobre outros medicamentos

Substratos de CYP3A4

A coadministração de Sotorasibe com midazolam (um substrato sensível de CYP3A4) reduziu a Cmáx do midazolam em 48% e a AUC em 53%.

Substratos da BCRP

A coadministração de Sotorasibe com rosuvastatina (um substrato da BCRP) aumentou a Cmáx de rosuvastatina em 70% e a AUC em 34%.

Estudos in vitro

• Enzimas CYP: Os dados in vitro indicados para o Sotorasibe não inibem as CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes.

Sistemas de transporte

Os dados in vitro indicaram que o Sotorasibe pode ter potencial para inibir a BCRP. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Dados de segurança pré-clínicos/Toxicologia não clínica

Mutagenicidade

O Sotorasibe não foi mutagênico em um ensaio de mutagenicidade bacteriana (Ames). O Sotorasibe não foi genotóxico nos ensaios do micronúcleo e cometa in vivo em ratos.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o Sotorasibe.

Comprometimento da fertilidade

Estudos de fertilidade/desenvolvimento embrionário precoce não foram realizados com o Sotorasibe. Não houve efeitos adversos nos órgãos reprodutivos masculinos ou femininos nos estudos toxicológicos gerais realizados em cães e ratos.

Armazene em temperatura ambiente entre 15 ºC e 30 ºC.

Número do lote e datas de fabricação e de validade: Consulte a embalagem.

Não use este medicamento depois da data de validade. Guarde-o na embalagem original.

Antes de usar, observe a aparência do medicamento. Se ainda estiver dentro do prazo de validade e você notar qualquer alteração na aparência, consulte o farmacêutico para saber se pode usá-lo.

Todos os medicamentos devem ser mantidos longe do alcance de crianças.

Depois de aberto, é válido por 30 dias.

MS 1.0244.0021.001-3

Farm. Resp.:
Mônica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lúcia de Souza, 146 – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Patheon Inc.
Mississauga – Canadá

Venda sob prescrição médica.