Lorlatinibe

Lorlatinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado, positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK), previamente tratados com um ou mais inibidores da tirosina quinase (TKIs) ALK.

O uso concomitante de indutores potentes do CYP3A com o lorlatinibe é contraindicado devido à potencialidade de hepatotoxicidade grave (elevações da aspartato aminotransferase [AST] e da alanina aminotransferase [ALT]).

Lorlatinibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidades ao lorlatinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Dosagem recomendada

O esquema da dose recomendada de Lorlatinibe é de 100 mg por via oral, uma vez ao dia, de forma contínua. O tratamento deve ser mantido enquanto o paciente estiver obtendo benefício clínico com a terapia.

Lorbrena ® pode ser administrado com ou sem alimento.

Os pacientes devem ser encorajados a tomar a sua dose de lorlatinibe aproximadamente à mesma hora todos os dias. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros (não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes de serem engolidos). Nenhum comprimido deve ser ingerido se estiver quebrado, rachado, ou de outro modo não intacto.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se uma dose do lorlatinibe for esquecida, o paciente deve toma-la tão logo se lembrar, a menos que falte menos de 4 horas até a próxima dose, e nesse caso, o paciente não deve tomar a dose esquecida. Os pacientes não devem tomar 2 doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Modificações de dose

A interrupção do tratamento e/ou redução da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerância individual. Os níveis de redução da dose estão resumidos abaixo.

Primeira redução da dose

75 mg de Lorlatinibe por via oral uma vez ao dia.

Segunda redução da dose

50 mg de Lorlatinibe por via oral uma vez ao dia.

O Lorlatinibe deve ser descontinuado permanentemente se o paciente não conseguir tolerar 50 mg por via oral uma vez ao dia.

As recomendações de modificação da dose para toxicidades e para pacientes que desenvolvem bloqueio atrioventricular (AV) de primeiro grau, segundo grau ou completo são fornecidas na Tabela 3.

Tabela 3. Modificações recomendadas da dose de Lorlatinibe para eventos adverso

Abreviações: SNC = sistema nervoso central; CTCAE = Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos; ECG = eletrocardiograma; HMG CoA = 3hidroxi3metilglutaril coenzima A; LSN = limite superior da normalidade.
a Terapia hipolipemiante pode incluir: inibidor da HMG-CoA redutase, ácido nicotínico, ácido fíbrico ou ésteres etílicos de ácidos graxos ômega-3.
b Exemplos de efeitos no SNC incluem efeitos psicóticos e alterações na cognição, humor, estado mental ou fala.
c Categorias de grau são baseadas em classificações CTCAE.

Inibidores potentes do citocromo P-450 (CYP) 3A

O uso concomitante de Lorlatinibe com inibidores potentes do CYP3A pode aumentar as concentrações plasmáticas de lorlatinibe. Deve-se considerar um medicamento concomitante alternativo com menor potencial para inibir o CYP3A. Se um inibidor potente do CYP3A tiver que ser administrado concomitantemente, a dose inicial diária de 100 mg de Lorlatinibe deve ser reduzida para uma dose diária de 75 mg. Se o uso concomitante de um inibidor potente do CYP3A for descontinuado, o Lorlatinibe deve ser retomado com a dose utilizada antes do início do inibidor potente do CYP3A e após um período de washout de 3 a 5 meias-vidas do inibidor potente do CYP3A.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve. Informações limitadas sobre o perfil de segurança em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave estão disponíveis para lorlatinibe. Portanto, o Lorlatinibe não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (clearance de creatinina [CLcr]: ≥30 mL/min) com base em uma análise populacional farmacocinética. Informações para uso de lorlatinibe em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr: <30 mL/min) são limitadas (n=1). Portanto, o Lorlatinibe não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave.

Idosos (≥65 anos)

 Os dados limitados sobre a segurança e a eficácia do lorlatinibe em pacientes com 65 anos ou mais não sugerem que um ajuste da dose seja necessário em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do lorlatinibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

O tratamento de superdosagem com o medicamento consiste em medidas de suporte em geral. Dado o efeito dependente da dose no intervalo PR, recomenda-se a monitorização eletrocardiográfica. Não há antídoto para o lorlatinibe.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Os dados in vitro indicam que o lorlatinibe é principalmente metabolizado pelo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) 1A4, com contribuições menores do CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3 CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3.

Inibidores de CYP3A

O itraconazol, um inibidor potente de CYP3A, administrado em dose de 200 mg uma vez ao dia durante 5 dias, aumentou a área média sob a curva (AUC) em 42% e C_max em 24% de dose oral única de 100 mg de lorlatinibe em voluntários saudáveis. Administração concomitante de lorlatinibe com inibidores potentes de CYP3A (ex. boceprevir, cobicistate, conivaptan, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicina, voriconazol, ritonavir, paritaprevir em combinação com ritonavir e ombitasvir e/ou dasabuvir e ritonavir em combinação com danoprevir, elvitegravir, indinavir, lopinavir, saquinavir ou tipranavir) pode aumentar as concentrações plasmáticas de lorlatinibe. Os produtos à base de toranja também podem aumentar as concentrações plasmáticas de lorlatinibe. Deve-se considerar um medicamento concomitante alternativo com menor potencial para inibir o CYP3A. Se um inibidor potente de CYP3A tiver de ser administrado concomitantemente, recomenda-se uma redução da dose de lorlatinibe.

Indutores de CYP3A

A rifampicina, um indutor potente de CYP3A, administrado em uma dose de 600 mg uma vez por dia durante 9 dias reduziu a AUC média de lorlatinibe em 85% e C_max em 76% de uma dose única de 100 mg de lorlatinibe em voluntários saudáveis; elevações nos testes de função hepática (AST e ALT) também foram observados. A administração concomitante de lorlatinibe com indutores potentes de CYP3A (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína e hipericão) pode diminuir as concentrações plasmáticas de lorlatinibe. O uso de um indutor potente de CYP3A com lorlatinibe é contraindicado. Quaisquer indutores potentes de CYP3A têm de ser descontinuados durante pelo menos 3 meias-vidas plasmáticas do indutor potente de CYP3A antes de iniciar o tratamento com lorlatinibe. A utilização concomitante com indutores moderados de CYP3A deve ser evitada, se possível, uma vez que também pode reduzir as concentrações plasmáticas do lorlatinibe.

Inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos de ação local

O rabeprazol, inibidor da bomba de prótons, teve um efeito mínimo sobre a exposição plasmática ao lorlatinibe (intervalo de confiança [IC] de 90% para a razão AUC_inf, expressa em porcentagem: 97,6%, 104,3%). Nenhum ajuste de dose é necessário quando lorlatinibe é administrado com inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos de ação local.

Medicamentos nos quais as concentrações plasmáticas podem ser alteradas por lorlatinibe

Substratos de CYP3A

O lorlatinibe tem um efeito líquido de indução no CYP3A tanto in vitro quanto in vivo. O lorlatinibe 150 mg por via oral uma vez ao dia por 15 dias diminuiu a AUC_inf em 64% e C_max em 50% com uma dose oral única de 2 mg de midazolam (um substrato sensível de CYP3A). Assim, a administração concomitante de lorlatinibe com substratos de CYP3A com índices terapêuticos estreitos, incluindo, mas não limitados a contraceptivos hormonais, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus, deve ser evitada já que a concentração desses medicamentos pode ser reduzida pelo lorlatinibe.

Estudos in vitro de outras inibições e induções de CYP

Estudos in vitro indicaram que não é provável que ocorram interações medicamentosas clínicas resultantes da inibição do metabolismo de substratos para CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 e CYP2D6 mediadas pelo lorlatinibe.

Estudos in vitro indicaram que o lorlatinibe é um inibidor do CYP2C9 e que ativa o receptor pregnano X (PXR) humano, com o efeito líquido in vivo sendo indução fraca do CYP2C9. Estudos in vitro também indicaram que o lorlatinibe é um inibidor dependente do tempo, bem como um indutor de CYP3A, com o efeito líquido in vivo sendo induzido. Estudos in vitro também indicaram que o lorlatinibe é um indutor de CYP2B6 e ativa o receptor androstano constitutivo (CAR) humano e in vivo o lorlatinibe é um indutor fraco do CYP2B6. In vitro, o lorlatinibe tem baixo potencial para causar interações medicamentosas por indução de CYP1A2.

In vitro, o principal metabólito circulante do lorlatinibe mostrou um baixo potencial para causar interações medicamentosas inibindo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, ou induzindo CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A.

Estudos in vitro da inibição de UDP-glucuronisiltransferase (UGT)

Estudos in vitro indicaram que não é provável que ocorram interações medicamentosas clínicas resultantes da inibição do metabolismo de substratos para UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15 mediadas pelo lorlatinibe. Estudos in vitro indicaram que o lorlatinibe é um inibidor da UGT1A1 e que ativa a PXR, com o efeito líquido in vivo sendo fraca indução da UGT.

Estudos in vitro indicaram que não é provável que ocorram interações medicamentosas clínicas resultantes de inibição de substratos para UGT1A1, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B15 pelo principal metabólito circulante de lorlatinibe.

Estudos in vitro com transportadores de medicamentos

Estudos in vitro indicaram que interações medicamentosas clínicas como resultado da inibição, mediada por lorlatinibe, da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP, sistemicamente), da proteína de extrusão de vários medicamentos e toxinas (MATE)2K, do transportador de ânions orgânicos (OAT)1 e do transportador de cátions orgânicos (OCT)2 são improváveis. Estudos in vitro indicaram que o lorlatinibe é um inibidor da glicoproteína P (P-gp) e que ativa a PXR, com o efeito líquido in vivo sendo indução moderada. O lorlatinibe pode ter o potencial de inibir BCRP (trato GI), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 e OAT3 em concentrações clinicamente relevantes.

Estudos in vitro indicaram que não é provável que ocorram interações medicamentosas clínicas resultantes de inibição de substratos para Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K pelo principal metabólito circulante de lorlatinibe.

Estudos in vivo com transportadores de medicamentos

Um estudo de interação medicamentosa realizado em pacientes com CPNPC indicou que o lorlatinibe é um indutor moderado de P-gp. Os substratos da P-gp com índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina) deve ser usado com cautela em combinação com o lorlatinibe devido à probabilidade de concentrações plasmáticas reduzidas desses substratos.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

O uso de Lorlatinibe no tratamento de CPNPC avançado com ALK positivo, previamente tratado com 1 ou mais ALK TKIs, foi investigado no Estudo B7461001, um estudo multicêntrico de fase 1/2 de braço único. Um total de 197 pacientes com CPNPC avançado com ALK, previamente tratados com 1 ou mais ALK TKIs, foram incluídos na fase 2 do estudo. Os pacientes receberam Lorlatinibe por via oral na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia, continuamente.

O parâmetro de avaliação de eficácia primário na parte da Fase 2 do estudo foi a taxa de resposta objetiva (TRO), incluindo TRO intracraniana, conforme a Revisão Central Independente (ICR) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1 modificada). Os parâmetros de avaliação secundários incluíram duração da resposta (DDR), DDR intracraniana, tempo para resposta (TTR) e sobrevida livre de progressão (PFS).

Os dados demográficos dos 197 pacientes com CPNPC avançado de ALK positivo previamente tratados com 1 ou mais ALK TKIs foram 59% mulheres, 49% caucasianos, 36% asiáticos e a média de idade era de 53 anos (faixa de variação: 29 a 85 anos) com 19% ≥65 anos. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Grupo Oncológico Cooperativo Oriental] no início do estudo era de 0 ou 1 em 97% dos pacientes e 2 em 4% dos pacientes. Metástases cerebrais estavam presentes no início do estudo em 62% dos pacientes. Todos os 197 pacientes receberam terapia sistêmica prévia, 20% receberam 1, 28% receberam 2, 19% receberam 3 e 34% receberam 4 ou mais terapias sistêmicas prévias. Dos 197 pacientes, 44% receberam previamente 1 tratamento com ALK TKI, 33% receberam 2 tratamentos com ALK TKIs e 23% receberam 3 ou mais ALK TKIs.

Os principais resultados de eficácia do Estudo B7461001 estão resumidos nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1. Resultados de eficácia no Estudo B7461001 pelo tratamento prévio de ALK TKI

Abreviações: ALK = quinase do linfoma anaplásico; IC = intervalo de confiança; ICR = revisão central independente; N/n = número de pacientes; NA = não atingido; TKI = inibidor da tirosina quinase.
a alectinibe, brigatinibe ou ceritinibe.
b Conforme ICR.
c Usando o método exato com base na distribuição binomial.
d Usando o método Brookmeyer-Crowley.

Tabela 2. Resultados de eficácia intracraniana no Estudo B7461001 por tratamento prévio*

* Em pacientes com pelo menos 1 metástase cerebral de valor basal mensurável.
Abreviações: ALK = quinase do linfoma anaplásico; IC = intervalo de confiança; ICR = revisão central independente; N/n = número de pacientes; CPNPC = câncer de pulmão de células não pequenas; NA = não atingido; TRO = taxa de resposta objetiva; PFS = sobrevida livre de progressão; TKI = inibidor da tirosina quinase.
a alectinibe, brigatinibe ou ceritinibe.
b Conforme ICR.
c Usando o método exato com base na distribuição binomial.
d Usando o método Brookmeyer-Crowley.

Entre os 93 pacientes com uma resposta objetiva confirmada pelo ICR, o TTR médio foi de 1,4 meses (faixa de variação: 1,1 a 11,0 meses). Entre os 70 pacientes com uma resposta objetiva do tumor confirmada pelo ICR, a TTR intracraniana média foi de 1,4 meses (faixa de variação: 1,1 a 6,2 meses).

Referências

1. Benjamin JS, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 1654–67

Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

O lorlatinibe é um inibidor de pequenas moléculas inibidoras da tirosina quinase ALK e ROS1, com penetração em sistema nervoso central, adenosina trifosfato (ATP) competitiva, seletivo, que atua em mecanismos de resistência desenvolvidos após tratamento prévio com inibidores de ALK.

Em estudos não clínicos, o lorlatinibe inibiu potencialmente as atividades catalíticas de ALK não mutantes e uma ampla gama de quinases mutantes de ALK clinicamente relevantes em enzimas recombinantes e ensaios com base em células. As mutações de ALK analisadas incluíram aquelas que conferiram resistência a outros inibidores de ALK, incluindo alectinibe, brigatinibe, ceritinibe e crizotinibe.

O lorlatinibe demonstrou atividade antitumoral marcada em baixas concentrações plasmáticas livres nanomolares em camundongos portadores de xenoenxertos tumorais que expressam fusões equinodermes de proteínas semelhantes a microtúbulos 4 (EML4) com ALK variante 1 (v1), incluindo mutações ALK L1196M, G1269A, G1202R, e I1171T. Sabe-se que dois desses mutantes ALK, G1202R e I1171T, conferem resistência aos inibidores de ALK de primeira e segunda geração. O lorlatinibe também é capaz de penetrar na barreira hematoencefálica e alcançar exposição cerebral eficaz em camundongos e ratos. Em camundongos com implantes de tumor cerebral EML4ALK ou EML4ALK^L1196M ortotópicos, o lorlatinibe causou redução tumoral e proporcionou sobrevida prolongada. A eficácia antitumoral global do lorlatinibe foi dependente da dose e fortemente correlacionada com a inibição da fosforilação de ALK.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

As concentrações máximas de lorlatinibe no plasma são rapidamente atingidas com a T_max média de 1,2 horas após uma dose única de 100 mg e de 2,0 horas após uma dose múltipla de 100 mg uma vez por dia.

Após a administração oral de comprimidos de lorlatinibe, a biodisponibilidade absoluta média é de 80,8% (IC de 90%: 75,7%, 86,2%) em comparação com a administração intravenosa.

A administração de lorlatinibe com alimentação com alto teor de gordura e alto teor calórico resultou em exposição 5% maior em comparação ao jejum noturno (razão AUC_inf de 104,7%; IC de 90% para a razão: 101,3%, 108,3%). O lorlatinibe pode ser administrado com ou sem alimento. O rabeprazol, inibidor da bomba de prótons, teve um efeito mínimo sobre a exposição plasmática do lorlatinibe (razão AUC_inf de 100,9%; IC de 90% para a razão: 97,6%, 104,3%). Nenhum ajuste de dose é necessário quando lorlatinibe é tomado com inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos H2-receptores ou antiácidos de ação local.

Após múltiplas administrações de dose uma vez ao dia, o Cmax de lorlatinibe aumentou proporcionalmente à dose e o AUC_tau aumentou ligeiramente menos do que proporcionalmente em uma dose de lorlatinibe de 10 a 200 mg uma vez ao dia. Na dose de 100 mg uma vez ao dia de lorlatinibe, a média geométrica de concentração plasmática máxima foi 577 ng/mL e a AUC24 5.650 ng h/mL em pacientes com câncer. A depuração oral média geométrica foi 17,7 L/h. A depuração oral de lorlatinibe aumentou no estado de equilíbrio em comparação com a dose única, indicando autoindução.

Distribuição

A ligação in vitro do lorlatinibe às proteínas plasmáticas humanas é de 66% com ligação moderada à albumina à glicoproteína ácida α₁.

Metabolismo

Em humanos, o lorlatinibe sofre oxidação e glucuronidação como as principais vias metabólicas. Os dados in vitro indicam que o lorlatinibe é principalmente metabolizado pelo CYP3A4 e UGT1A4 com contribuições menores do CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3.

No plasma, um ácido benzoico metabólito de lorlatinibe resultante da clivagem oxidativa das ligações amida e éter aromático do lorlatinibe foi observado como metabólito principal, responsável por 21% da radioatividade circulante. O metabólito de clivagem oxidativa é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A meia-vida plasmática do lorlatinibe após uma dose única de 100 mg foi 23,6 horas. Após a administração oral de uma dose de 100 mg radiomarcada de lorlatinibe, uma média de 47,7% da radioatividade foi recuperada na urina e 40,9% da radioatividade foi recuperada nas fezes, com recuperação total média global de 88,6%.

O lorlatinibe inalterado era o principal componente do plasma e das fezes humanas, representando 44% e 9,1% da radioatividade total no plasma e nas fezes, respectivamente. Menos de 1% de lorlatinibe inalterado foi detectado na urina.

Eletrofisiologia cardíaca

Intervalo QT

No Estudo B7461001, 2 pacientes (0,7%) apresentaram valores de QTc (QTcF) de correção de Fridericia absolutos >500 ms e 5 pacientes (1,8%) tiveram uma mudança no QTcF do valor basal >60 ms.

Além disso, o efeito de uma dose oral única de lorlatinibe (50 mg, 75 mg e 100 mg) com e sem 200 mg de itraconazol uma vez ao dia foi avaliado em um estudo cruzado de 2 vias em 16 voluntários saudáveis. Não foram observados aumentos no intervalo QTc médio para as concentrações médias observadas de lorlatinibe neste estudo.

Em 295 pacientes que receberam lorlatinibe na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia no Estudo B7461001, não foram detectados aumentos médios significativos do valor basal no intervalo QTcF (ou seja, >20 ms).

Intervalo PR

Em 295 pacientes que receberam lorlatinibe na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia e tinham uma medição de ECG no Estudo B7461001, a alteração média máxima do valor basal para o intervalo PR foi de 16,4 ms (IC de 90% superior de 2 lados: 19,4 ms). Entre os 284 pacientes com intervalo PR <200 ms, 14% tiveram prolongamento do intervalo PR ≥200 ms após o início de lorlatinibe. O prolongamento do intervalo PR ocorreu de forma dependente da concentração. O bloqueio atrioventricular ocorreu em 1,0% dos pacientes.

Para aqueles pacientes que desenvolvem prolongamento PR, pode ser necessário.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Uma vez que o lorlatinibe é metabolizado no fígado, é provável que o comprometimento hepático aumente as concentrações plasmáticas do lorlatinibe. Os estudos clínicos que foram conduzidos excluíram pacientes com AST ou ALT >2,5 x LSN, ou devido a malignidade subjacente, >5,0 x LSN ou com bilirrubina total >1,5 x LSN. Análises populacionais farmacocinéticas mostraram que a exposição ao lorlatinibe não era clinicamente significativa em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 50). Não são recomendados ajustes da dose para pacientes com insuficiência hepática leve. O lorlatinibe não foi estudado em pacientes portadores de insuficiência hepática grave.

Disfunção renal

Menos de 1% da dose administrada é detectada como lorlatinibe inalterado na urina. Estudos clínicos excluíram pacientes com creatinina sérica >1,5 x LSN ou CLcr estimado <60 mL/min. Análises farmacocinéticas populacionais mostraram que a exposição ao lorlatinibe não foi clinicamente significativa em pacientes com insuficiência renal leve (n = 103) ou moderada (n = 41) (CL_cr ≥ 30 mL/min). Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item 8. Posologia e Modo de usar). As informações para uso de lorlatinibe em pacientes com insuficiência renal grave (CL_cr <30 mL/min) é limitada (n = 1).

Idosos (≥65 anos)

Dos 295 pacientes na população de segurança do Estudo B7461001, 18,3% dos pacientes tinham 65 anos ou mais. Dos 215 pacientes na população de eficácia do Estudo B7461001, 17,7% dos pacientes tinham 65 anos ou mais. Embora os dados sejam limitados, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança ou eficácia entre pacientes com idade maior ou igual a 65 anos e pacientes mais jovens; não são recomendados ajustes de dose em pacientes idosos.

Sexo, raça, peso corporal e fenótipo

Análises farmacocinéticas populacionais em pacientes com CPNPC avançado e voluntários saudáveis indicam que não há efeitos clinicamente relevantes de idade, sexo, raça, peso corporal ou fenótipos para CYP3A5 e CYP2C19.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade por dose repetida

As principais toxicidades observadas foram inflamação em vários tecidos (com aumento de glóbulos brancos) e alterações no pâncreas (com aumento de amilase e lipase), sistema hepatobiliar (com aumento de enzimas hepáticas), sistema reprodutor masculino, sistema cardiovascular, rins e trato gastrointestinal e, nervos periféricos e sistema nervoso central (potencial para comprometimento funcional cognitivo) (aproximadamente 4,6 a 21 vezes a exposição clínica humana a 100 mg com base na AUC para todas as toxicidades). Foram também observadas alterações na pressão arterial e frequência cardíaca, e prolongamento do intervalo QRS e PR em animais após administração aguda (aproximadamente 2,6 vezes a exposição clínica humana a 100 mg após uma dose única com base na C_max). Todas as descobertas dos órgãos-alvo, com exceção da hiperplasia do duto biliar hepático (aproximadamente 7,1 a 21 vezes a exposição clínica humana a 100 mg, com base na AUC), foram parcialmente para totalmente reversíveis.

Genotoxicidade

O lorlatinibe não foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames). O lorlatinibe induziu micronúcleos via mecanismo aneugênico em células TK6 linfoblastoides humanas in vitro e na medula óssea de ratos. A exposição de animais ao nível de efeito não observado para aneugenicidade foi de aproximadamente 16,5 vezes a exposição clínica humana a 100 mg com base na AUC.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com lorlatinibe.

Toxicidade reprodutiva

Foram observados efeitos nos órgãos reprodutores masculinos (testículos, epidídimos e próstata) em animais (aproximadamente 3,9 a 1,6 vezes a exposição clínica humana a 100 mg com base na AUC). Os efeitos nos órgãos reprodutores masculinos foram total ou parcialmente reversíveis.

Em estudos de toxicidade embrionária e fetal, aumento da mortalidade embrionária e pesos corporais fetais baixos foram observados. Anormalidades morfológicas fetais incluíram membros rotacionados, dígitos supranumerários, gastrosquise, rins mal formados, cabeça em cúpula, palato aumentado arqueado e dilatação dos ventrículos do cérebro. As doses mais baixas com efeitos embrionários e fetais em animais correlacionaram-se com 0,6 a 1,1 vezes a exposição clínica humana a 100 mg, com base na AUC.

• Bula do Profissional do Medicamento Lorbrena^®.