Bula do Lonsurf

Lonsurf^® é indicado para tratar pacientes adultos com câncer no cólon ou retal, chamado de câncer colorretal e câncer de estômago (incluindo câncer da junção entre o esôfago e o estômago).

• É utilizado quando o câncer se espalhou para outras partes do corpo.
• É utilizado quando outros tratamentos não funcionaram ou quando os tratamentos não são adequados a você.

Lonsurf^® pertence ao grupo de fármacos chamados de medicamentos citostáticos antimetabólitos.

Lonsurf^® contém duas substâncias ativas diferentes trifluridina e tipiracila. A trifluridina impede o crescimento das células cancerígenas e a tipiracila impede que a trifluridina seja degradada pelo organismo, ajudando a trifluridina a prolongar o seu efeito.

Lonsurf^® não deve ser utilizado na seguinte condição:

• Se você for alérgico (hipersensibilidade) à trifluridina e/ou à tipiracila ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Em caso de dúvida é essencial que você procure seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Uso Oral.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu Médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Tome o medicamento por via oral no espaço de 1 hora depois do café da manhã e do jantar.

Engula os comprimidos inteiros com um copo de água.

Lave as mãos depois de manusear o medicamento.

Dose

A dose recomendada de Lonsurf^® será calculada pelo seu médico e depende do seu peso, altura e se você tem problemas renais.

O seu médico o informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar de cada vez.

Você deverá tomar uma dose 2 vezes por dia.

Esquema de tratamento

Você irá tomar Lonsurf^® durante 10 dias nas primeiras 2 semanas e depois ter 2 semanas de intervalo.

Este período de 4 semanas é chamado de “ciclo”. O esquema de tratamento é o seguinte:

• 1ª semana:
  • Tome a dose 2 vezes por dia durante 5 dias;
  • Depois faça um intervalo de 2 dias sem medicamento.
• 2ª semana:
  • Tome a dose 2 vezes por dia durante 5 dias;
  • Depois faça um intervalo de 2 dias sem medicamento.
• 3ª semana:
  • Sem medicamento.
• 4ª semana:
  • Sem medicamento.

Começará então um novo ciclo de tratamento de 4 semanas seguindo o padrão acima.

Lonsurf^® é apresentado em duas concentrações. Seu médico pode prescrever ambas as concentrações para sua dosagem de tratamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

É importante tomar seu medicamento como foi prescrito pelo seu médico. No entanto, se você esquecer de tomar uma dose de Lonsurf^®, fale com seu médico. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você esqueceu de tomar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico ou do farmacêutico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Lonsurf^® se você:

• Tem problemas renais;
• Tem problemas no fígado.

Se você não tem certeza, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Lonsurf^®.

O tratamento pode levar aos seguintes efeitos adversos:

• Redução do número de certos tipos de glóbulos brancos (neutropenia) que são importantes para proteger o seu organismo das infecções bacterianas e fúngicas. Como consequência da neutropenia pode ocorrer febre (neutropenia febril) e infecção no sangue (choque séptico);
• Redução do número de glóbulos vermelhos (anemia);
• Redução do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) que são importantes por impedir a hemorragia e por promover a formação de trombo nos vasos sanguíneos lesados parando a hemorragia;
• Problemas gastrointestinais.

Exames complementares e avaliações clínicas

O seu médico irá solicitar exames de sangue antes de cada ciclo com Lonsurf^®. Você vai iniciar um novo ciclo a cada 4 semanas. Os exames são necessários porque Lonsurf^® pode afetar as suas células sanguíneas.

Gravidez e Lactação

Se estiver grávida ou amamentando, se suspeita que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou ao seu farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Lonsurf^® pode prejudicar a saúde do seu futuro bebê.

Se engravidar, deve decidir com o seu médico se os benefícios de Lonsurf^® são superiores ao risco de lesões para o bebê.

Não amamente se está tomando Lonsurf^®, pois não se sabe se Lonsurf^® passa para o leite materno.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Contracepção

Você não deve engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, pois pode prejudicar a saúde do seu futuro bebê.

Durante o tratamento com este medicamento e em colaboração com o seu parceiro devem ser usados métodos efetivos de contracepção, bem como durante os 6 meses seguintes à suspensão do tratamento. Se durante este período ocorrer uma gravidez, você deve falar imediatamente com o seu médico ou farmacêutico.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não está indicado para utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, porque pode não ser eficaz ou seguro.

Intolerância à lactose

Lonsurf^® contém lactose. Se você foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, entre em contato com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém lactose e não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose​​​​​​​.

Condução de veículos e utilização de máquinas

É desconhecido se Lonsurf^® altera a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não conduza ou utilize nenhum equipamento ou máquinas se sentir sintomas que afetem a sua capacidade de concentração e reação.

Assim como todos os medicamentos, Lonsurf^® pode causar eventos adversos, embora nem todos os pacientes irão apresentá-los.

Reações adversas graves

Entre em contato imediatamente com o seu médico, se sentir algum dos seguintes efeitos adversos graves (muitos dos efeitos adversos são observados em análises laboratoriais - por exemplo, aqueles que afetam as células do sangue):

• Neutropenia (muito comum), neutropenia febril (febre associada à neutropenia) (comum), choque séptico (incomum). Os sintomas incluem arrepios, febre, suores e outros sinais de infecção por fungos ou bactérias.
• Anemia (muito comum). Os sintomas incluem sensação de falta de ar, cansaço e palidez.
• Vômitos (muito comum) e diarreia (muito comum) que podem levar a desidratação se forem graves e persistentes.
• Problemas gastrointestinais graves: dor abdominal (comum), ascite (incomum), colite (incomum), pancreatite aguda (incomum), Íleos (obstrução física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino) (incomum), subíleos (obstrução parcial física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino) (incomum). Os sintomas incluem dores de estômago ou abdominais intensas que podem estar associadas a vômitos, oclusão ou suboclusão intestinal, febre ou inchaço do abdômen.
• Trombocitopenia (muito comum). Os sinais incluem hematoma ou hemorragia não usual. 
• Embolia pulmonar (incomum): coágulos sanguíneos nos pulmões. Os sintomas incluem falta de ar e dor no peito ou nas pernas.
• Doença pulmonar intersticial foi reportada em pacientes recebendo este medicamento. Os sinais incluem dificuldade em respirar ou falta de ar, com tosse ou febre.

Alguns destes efeitos graves podem conduzir à morte.

Outros eventos adversos

Fale com o seu médico se sentir algum dos seguintes efeitos adversos. Muitos dos efeitos adversos são encontrados nas análises laboratoriais – por exemplo aqueles que afetam as suas células sanguíneas. O seu médico procurará estes efeitos indesejáveis nos resultados das suas análises sanguíneas.

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Diminuição do apetite, sensação de muito cansaço (fadiga), sentir-se indisposto (náuseas) e redução dos glóbulos brancos chamados leucócitos, o que pode aumentar o risco de infecção.
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Febre, queda de cabelo, perda de peso, alterações do paladar, constipação, sensação geral de mal-estar, baixos níveis de albumina ou proteínas totais no sangue, aumento da bilirrubina no sangue que pode provocar pele e olhos amarelados, diminuição do número de glóbulos brancos chamados linfócitos que podem aumentar o risco de infecções, inchaço das mãos, pernas ou pés, vermelhidão, inchaço, dor nas palmas das mãos e plantas dos seus pés (síndrome pés-mãos), sensação de adormecimento ou formigamento ou comichão nas mãos ou pés, problemas ou dor na boca, inchaço das membranas mucosas que pode ser dentro do nariz, boca, garganta, olhos, vagina, pulmões ou intestino, aumento das enzimas hepáticas, proteínas na urina, erupção na pele, comichão ou pele escamada.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Pressão arterial baixa ou alta, coágulos sanguíneos, por exemplo no cérebro ou pernas, análises de sangue indicando problemas de coagulação o que faz com que sangre mais facilmente, batimentos cardíacos mais perceptíveis, dor no peito, aumento ou diminuição anormal dos batimentos cardíacos, alteração no seu traçado cardíaco (ECG – eletrocardiograma), aumento dos glóbulos brancos, aumento do número de glóbulos brancos chamados monócitos, aumento dos níveis de desidrogenase láctica no sangue, baixos níveis de fosfatos, sódio, potássio ou cálcio no sangue, diminuição dos glóbulos brancos chamados “granulócitos” ou “monócitos” que pode aumentar o risco para infecções, aumento do açúcar no sangue (hiperglicemia), aumento de sal, ureia, creatinina e potássio no seu sangue, exames de sangue indicando inflamação (aumento da proteína C reativa), dor de ouvido, sensação de “rodopiar” (vertigem), sensação de vertigem, dor de cabeça, corrimento ou hemorragia do nariz, problemas de sinusite, dor de garganta, rouquidão, problemas na sua voz, vermelhidão, coceira nos olhos, infecções nos olhos, lacrimejo, olho seco, problemas na visão como visão turva, visão dupla, diminuição da visão, cataratas, desidratação, inchaço, gases, indigestão, dor ou inflamação na parte alta ou baixa do trato digestivo, inflamação, inchaço ou hemorragia no seu intestino, inflamação e infecção no intestino, inflamação ou aumento da acidez no estômago ou esôfago, refluxo, língua dolorida, pólipos dentro da boca, feridas na boca, vômitos, mau hálito, queda de dentes, problemas dentários ou nas gengivas, sangramento das gengivas, infecções nas gengivas, pele seca, inchaço ou dor nas articulações ou nos dedos grandes do pé, dor ou desconforto nos braços ou pernas, vermelhidão na pele, dor incluindo dor provocada pelo seu tumor, dor nos ossos, dor muscular, fraqueza muscular ou espasmos, dor nos tendões, nervos ou ligamentos, sensação de estar com frio, dores e erupções vesiculares na pele ao longo dos trajetos dos nervos afetados devido à inflamação dos nervos pelo vírus herpes zoster, alterações no fígado, inflamação ou infecção dos canais biliares, aumento de diâmetro do canal biliar, insuficiência renal, infecções virais, tosse, sensação de falta de ar, infecção dos seios nasais, garganta, vias aéreas, infecções pulmonares ou peito, problemas com sono ou adormecimento, infecção ou inflamação na bexiga, alterações nas análises da urina, sangue na urina, problemas em urinar (retenção da urina), perda da capacidade de controlar a saída da urina (incontinência), pé de atleta – infecção fúngica dos pés, infecções fúngicas, acúmulo de líquido nos pulmões, alterações no ciclo menstrual, ansiedade, desmaio (síncope), sensação de queimadura, desconforto, aumento ou diminuição do sentido de toque e outras alterações neurológicas não graves, erupção cutânea com comichão, pele avermelhada, bolhas, pele esfolada, urticária, acne, transpiração mais que o normal, sensibilidade à luz, problemas nas unhas.

Atenção: este produto é um medicamento novo que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos 15 mg + 7,065 mg + 20 mg + 9,420 mg

Em embalagem com 20 ou 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Lonsurf^® 15 mg/7,065 mg contém:

Trifluridina	15 mg
Cloridrato de tipiracila (correspondente a 6,14 mg de tipiracila)	7,065 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido.

Excipientes: lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, estearato de magnésio, goma laca, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, laca de alumínio índigo carmim, cera de carnaúba e talco.

Cada comprimido de Lonsurf^® 20 mg/9,420 mg contém:

Trifluridina	20 mg
Cloridrato de tipiracila (correspondente a 8,19 mg de tipiracila)	9,420 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido.

Excipientes: lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, goma laca, óxido de Ferro amarelo, laca de alumínio índigo carmim, cera de carnaúba e talco.

Se você tomar uma quantidade maior de Lonsurf^®, fale imediatamente com o seu Médico ou procure o hospital mais próximo imediatamente. Leve a (s) sua (s) embalagem (ns) do medicamento com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está fazendo uso, se utilizou recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica ou medicamentos à base de plantas, pois Lonsurf^® pode afetar o modo como atuam outros medicamentos, assim como outros medicamentos podem afetar o modo como Lonsurf^® atua.

Em especial, fale com o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando medicamentos usados para o tratamento do HIV, tal como a zidovudina. Isto porque o efeito de zidovudina pode não ser tão eficaz se estiver tomando Lonsurf^®. Fale com seu Médico sobre a possibilidade de mudar para um medicamento diferente para o HIV.

Se a condição acima se aplica a você ou você não tem certeza, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Lonsurf^®.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia clínicas de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foram avaliadas num estudo internacional de fase III (Recourse), duplo-cego, controlado com placebo, randomizado, realizado em pacientes com câncer colorretal metastático previamente tratados. O desfecho primário foi a sobrevida global (OS-overall survival), e os desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão da doença (PFSprogression free survival), taxa de resposta global (ORR-overall response rate) e a taxa de controle da doença (DCR-disease control rate).

No total, 800 pacientes foram randomizados numa proporção de 2:1 e receberam Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (N = 534) associado aos melhores cuidados de suporte (BSC) ou placebo (N = 266) associado ao BSC. A dose de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi baseada na área de superfície corporal com uma dose inicial de 35 mg/m²/dose. Durante o estudo, o tratamento foi administrado por via oral duas vezes ao dia, após o café da manhã e o jantar durante 5 dias com intervalo de 2 dias sem terapêutica na semana, durante 2 semanas seguidas, seguido por um período de 14 dias sem terapêutica, este ciclo repetiu-se a cada 4 semanas. Os pacientes continuaram a terapêutica até a progressão da doença ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.

A idade média dos 800 pacientes randomizados era de 63 anos, sendo 61% do sexo masculino, 58% caucasianos/raça branca, 35% asiáticos/orientais, 1% negros/afro-americanos e todos os pacientes tinham, ao início do estudo, um Performance Status (PS)/ECOG de 0 ou 1. O sítio primário da doença era o cólon (62%) ou o reto (38%). No início do estudo o status KRAS era selvagem em 49% dos pacientes e mutante em 51%. O número médio de linhas de tratamento prévio para a doença metastásica foi 3. Todos os pacientes receberam tratamento prévio de quimioterapia com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Todos, com exceção de um paciente, recebeu bevacizumabe, e todos, à exceção de 2 pacientes com tumores KRAS selvagem, receberam panitumumabe ou cetuximabe. Os dois grupos de tratamento foram comparáveis em relação as características demográficas e basais da doença.

Uma análise da sobrevida global (OS) do estudo, realizada como previsto em 72% (N = 574) dos casos, demonstrou um benefício de sobrevida clínica e estatisticamente significativo de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC, em comparação com placebo associado aos BSC (risco relativo [HR]: 0,68; 95% intervalo de confiança [IC] [0.58 a 0.81]; p < 0.0001) e sobrevida global média de 7.1 meses vs 5.3 meses, respectivamente; com taxas de sobrevida a 1ano de 26.6% e 17.6%, respectivamente. A PFS melhorou significativamente nos pacientes que administraram Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC (HR: 0.48; IC 95% [0.41 to 0.57]; p <0.0001 (ver Tabela 1, Figura 1 e Figura 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia de um estudo da Fase III (Recourse)

-	Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC (N=534)	Placebo associado aos BSC (N=266)
Sobrevida global (OS)
Número de mortes, N (%)	364 (68.2)	210 (78.9)
Sobrevida global (OS) média (meses)a [IC 95%]b	7.1 [6.5, 7.8]	5.3 [4.6, 6.0]
Hazard ratio [IC 95%]	0.68 [0.58, 0.81]
Valor Pc	< 0.0001 (1-sided and 2-sided)
Sobrevida livre de progressão
Número de progressão ou morte, N (%)	472 (88.4)	251 (94.4)
PFS mediana (meses)a [IC 95%]b	2.0 [1.9, 2.1]	1.7 [1.7, 1.8]
Hazard ratio [IC 95%]	0.48 [0.41, 0.57]
Valor Pc	<0.0001 (1-sided e 2-sided)

^a Estimativa Kaplan-Meier.
^b Metodologia de Brookmeyer e Crowley.
^c Teste log-rank estratificado (estratos: estado KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, região).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão da doença

Uma análise atualizada da OS, realizada em 89% (N = 712) dos casos, confirmou o benefício clínico e estatisticamente significativo de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC em comparação com placebo associado aos BSC (hazard ratio: 0,69; 95% IC [0,59 a 0,81]; p < 0.0001) e a OS média foi de 7.2 meses vs 5.2 meses; com taxas de sobrevida a 1ano de 27.1% e 16.6%, respectivamente.

Os benefícios do OS e PFS foram consistentemente observados, em todos os subgrupos relevantes préespecificados, incluindo raça, região geográfica, idade (< 65 anos; ≥ 65 anos), gênero, ECOG PS, a mutação de KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, o número de locais metastizados e local do tumor primário. O benefício de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina na sobrevida manteve-se após o ajuste de todos os fatores de prognóstico significativos, como o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, ECOG PS e o número de locais metastizados (hazard ratio: 0,69, IC 95% [0,58 a 0,81]).

Sessenta e um por cento (61%, N = 485) de todos os pacientes randomizados receberam fluoropirimidina como parte do seu último regime de tratamento antes da randomização, dos quais 455 (94%) eram refratários à fluoropirimidina nessa altura. Nestes pacientes o benefício de OS com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi mantido (hazard ratio: 0.75, IC 95% [0.59 a 0.94]).

Dezoito por cento (18%, N = 144) de todos os pacientes randomizados receberam regorafenibe anteriormente à randomização. Entre estes pacientes, o benefício OS com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi mantido (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,45 a 1,05]). O efeito também se manteve nos pacientes que nunca receberam regarofenibe (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,57 a 0,83]).

A DCR (resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente mais elevada nos pacientes tratados com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (44% vs 16%, p < 0,0001). O tratamento com Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina associado aos BSC resultou no prolongamento estatisticamente significativo do PS < 2 em comparação com o placebo associado aos BSC. O tempo médio para o PS ≥ 2 para o grupo Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina e para o grupo placebo foi 5.7 meses e 4.0 meses, respectivamente, com uma hazard ratio de 0,66 (95% IC: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.

Idosos

Os dados existentes em pacientes entre 75 a 84 anos de idade são limitados (N=60). Não houveram pacientes com 85 anos de idade ou mais no ensaio clínico Recourse e no ensaio japonês de fase 2. O efeito no OS foi similar em pacientes < 65 anos e ≥ 65 anos de idade.

Referências Bibliográficas:

Mayer RJ, Van CE, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A, Boucher E, Peeters M, Tran B, Lenz HJ, Zaniboni A, Hochster H, Cleary JM, Prenen H, Benedetti F, Mizuguchi H, Makris L, Ito M, Ohtsu A. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015 ; 372(20) : 1909-19.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: medicamentos antineoplásicos, antimetabolitos.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é composto pela trifluridina, um antineoplásico análogo da timidina um nucleosídeo-base, e o cloridrato de tipiracila, um inibidor da timidina fosforilase (TPase), numa razão molar de 1:0,5 (relação peso, 1:0,471). Após ser captado pelas células cancerígenas, a trifluridina, é fosforilada pela timidina quinase, depois metabolizada nas células num substrato do ácido desoxirribonucleico (DNA), e incorporada diretamente no DNA, interferindo assim com a função do DNA para prevenir a proliferação da célula. Contudo, como a trifluridina é rapidamente degradada pela TPase e prontamente metabolizada pelo efeito de primeira passagem após a administração oral, por esse motivo tem-se a inclusão de um inibidor de TPase, o cloridrato de tipiracila.

Em estudos não clínicos, a trifluridina e o cloridrato de tipiracila demonstraram uma ação antitumoral contra ambas as linhas celulares de câncer colorretal resistentes e sensíveis ao 5-Fluorouracil (5-FU).

A atividade citotóxica da trifluridina/cloridrato de tipiracila versus diversos xenoenxertos de tumor humano altamente correlacionados com a quantidade de trifluridina incorporada no DNA, que sugere este como o mecanismo de ação primário.

Efeitos farmacodinâmicos

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina não teve efeito clinicamente relevante no prolongamento do QT/QTc em comparação com o placebo num estudo aberto realizado em pacientes com tumores sólidos em estado avançado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]-trifluridina, pelo menos 57% da trifluridina administrada foi absorvida e só 3% da dose foi excretada pelas fezes. Após a administração oral de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]-cloridrato de tipiracila, pelo menos 27% do cloridrato de tipiracila administrado foi absorvido e 50% da dose total radioativa foram quantificados nas fezes, o que sugere a absorção gastrointestinal moderada do cloridrato de tipiracila.

Após a administração de uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracila foi de cerca de 2 e 3 horas, respectivamente.

Nas análises farmacocinéticas (PK) da administração de doses múltiplas de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²/dose, duas vezes por dia, durante 5 dias por semana, com 2 dias sem terapêutica, durante 2 semanas seguidas de intervalo terapêutico de 14 dias, ciclo repetido todas as 4 semanas), a área sob a curva de concentração da trifluridina de 0 à última concentração medida (AUC0-last) foi aproximadamente 3 vezes superior e a concentração máxima (Cmax) foi aproximadamente 2 vezes superior após a administração da dose múltipla de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (Dia 12 do Ciclo 1) quando comparado a dose única (Dia 1 do Ciclo 1).

No entanto, não houve acúmulo de cloridrato de tipiracila, e nem acúmulo adicional de trifluridina com os sucessivos ciclos (Dia 12 dos Ciclos 2 e 3) de administração de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina. Após a administração de doses múltiplas de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²/dose duas vezes por dia) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracila foi de cerca 2 e 3 horas, respectivamente.

Contribuição do cloridrato de tipiracila

A administração de uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²/dose) aumentou a média AUC0-last de trifluridina 37 vezes e o Cmax 22 vezes com uma variabilidade reduzida em comparação com a trifluridina administrada isoladamente (35 mg/m²/dose).

O efeito dos alimentos

Quando Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi administrado na dose única de 35 mg/m² em 14 pacientes com tumores sólidos após uma refeição padronizada com elevado teor de gorduras e calorias, a área sob a curva de concentração (AUC) da trifluridina não se alterou, mas o Cmax de trifluridina e o Cmax e a AUC do cloridrato de tipiracila diminuíram aproximadamente 40% em comparação com os pacientes que estavam em jejum. Nos estudos clínicos Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi administrado cerca de 1 hora após o café da manhã e o jantar.

Distribuição

A ligação da trifluridina às proteínas plasmáticas humanas foi superior a 96% e a trifluridina liga-se principalmente à albumina do soro humano. A ligação às proteínas do plasma do cloridrato de tipiracila foi inferior a 8%. Após uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o volume aparente de distribuição (Vd/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracila foi de 21 L e 333 L, respectivamente.

Biotransformação

A trifluridina foi eliminada principalmente pelo metabolismo via TPase para formar um metabólito inativo, o FTY. A trifluridina absorvida foi metabolizada e excretada na urina como FTY e isômeros glucoronídeos de trifluridina. Outros metabolitos menores, 5-carboxyuracil e 5-carboxy-2’-deoxyuridina, foram detectados, mas seus níveis no plasma e na urina foram baixos ou residuais. O cloridrato de tipiracila não foi metabolizado na fração S9 do fígado humano ou nos hepatócitos humanos criopreservados. O cloridrato de tipiracila foi o principal componente e o 6-hidroximetiluracilo foi o mais consistente metabólito no plasma humano, urina e fezes.

Eliminação

Após a administração de dose múltipla de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina na dose e regime recomendados, a meia-vida de eliminação média (t1/2) da trifluridina no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo1 foram 1,4 horas e 2,1 horas, respectivamente. Os valores médios de t1/2 para o cloridrato de tipiracila no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo 1 foram 2,1 horas e 2,4 horas, respectivamente.

Após uma dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina (35 mg/m²) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o ‘clearance’ oral (CL/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracila foi 10.5 L/hr e 109 L/h, respectivamente. Após a administração oral da dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]-trifluridina, a excreção cumulativa total de radioatividade foi 60% da dose administrada. A maior parte da radioatividade recuperada foi eliminada na urina (55% da dose) em 24 horas, e a excreção nas fezes e o ar expirado foi inferior a 3% para ambos. Após a administração oral da dose única de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina com [¹⁴C]- cloridrato de tipiracila, a radioatividade recuperada foi 77% da dose, o que correspondeu a 27% de excreção urinária e 50% de excreção fecal.

Linearidade / não-linearidade

Num estudo de determinação da dose (15 a 35 mg/m² duas vezes ao dia), o AUC de 0 a 10 horas (AUC0-10) da trifluridina tendeu a aumentar mais do que se esperava tendo por base o aumento da dose; no entanto, o ‘clearance’ oral (CL/F) e o volume aparente de distribuição (Vd/F) da trifluridina foram em geral constantes no intervalo de dose de 20 a 35mg/m². Quanto aos outros parâmetros de exposição da trifluridina e do cloridrato de tipiracila, estes pareceram ser proporcionais à dose.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, gênero e raça

Com base na análise farmacocinética (PK) da população, a idade, o gênero ou a raça não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila.

Comprometimento renal

Dos 533 pacientes no estudo Recourse que administraram Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina, 306 (57%) pacientes tinham função renal normal (CrCl≥90 mL/min), 178 (33%) comprommetimento renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) e 47 (9%) comprometimento renal moderado (CrCl 30 a 59 mL/min), estando em falta os dados relativos a 2 pacientes. Os pacientes com comprometimento renal grave não foram incluídos no estudo. Tendo por base a análise farmacocinética da população, a exposição de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina nos pacientes com comprometimento renal leve (CrCl=60 a 89 mL/min) foi semelhante à dos pacientes com função renal normal (CrCl≥ 90mL/min). Uma exposição maior de Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi observada em pacientes com comprometimento renal moderado (CrCl=30 a 59 mL/min). A estimada (CrCl) foi uma co-variável significativa para a CL/F em ambos os modelos de trifluridina e cloridrato do tipiracila. A proporção relativa média da AUC em pacientes com comprometimento renal leve (n=38) e moderado (n=16) em comparação com os pacientes com função renal normal (n=84) foi 1,31 e 1,43 para a trifluridina, respectivamente, e 1,34 e 1,65 para o cloridrato de tipiracila, respectivamente. Em um estudo dedicado, a farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila foi avaliada em pacientes com câncer com função renal normal (CrCl ≥90 mL/min, N=12), insuficiência renal leve (CrCl =60 a 89 mL/min, N=12) , insuficiência renal moderada (CrCl=30 a 59 mL/min, N=11) ou insuficiência renal grave (CrCl =15 a 29 mL/min, N= 8). Os pacientes com insuficiência renal grave receberam uma dose inicial ajustada de 20 mg/m² duas vezes ao dia (reduzida para 15 mg/m² duas vezes ao dia com base na segurança e tolerabilidade individuais). O efeito da insuficiência renal após administração repetida foi um aumento de 1,6 e 1,4 vezes na exposição total à trifluridina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal; Cmax permaneceu semelhante. A exposição total do cloridrato de tipiracila em pacientes com insuficiência renal moderada e grave após administração repetida foi 2,3 e 4,1 vezes maior, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal; isso está associado a uma depuração mais reduzida com aumento da insuficiência renal. A farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila não foi estudada em pacientes com doença renal em fase terminal (ClCr <15 mL/min ou necessitando de diálise).

Comprometimento hepático

Com base na análise PK da população, os parâmetros da função hepática, incluindo a fosfatase alcalina (ALP, 36-2322 U/L), o aspartato aminotransferase (AST, 11-197 U/L), a alanina aminotransferase (ALT, 5-182 U/L), e a bilirrubina total (0,17-3,20 mg/dL) não foram co-variáveis significativas para os parâmetros farmacocinéticos da trifluridina ou do cloridrato de tipiracila. A depuração da trifluridina foi significativamente afetada pela albumina sérica com uma correlação negativa. Para valores baixos de albumina de 2,2 a 3,5g/dL os valores da depuração correspondente situaram-se entre 4,2 a 3,1 L/h. Em um estudo de farmacocinética de trifluridina e cloridrato de tipiracila foram avaliados pacientes com comprometimento hepático leve e moderado (National Cancer Institute [NCI] grupos de critério B e C, respectivamente) e pacientes com função hepática normal. Com base em dados limitados, com uma variabilidade considerável, nenhuma diferença estatiscamente significante foi observada na farmacocinética dos pacientes com função hepática normal versus pacientes com comprometimento leve ou moderado. Nenhuma correlação foi observada para trifluridina ou cloridrato de tipiracila, entre os parâmetros de PK e AST e/ou total de bilirrubna sanguínea. A meia vida (t1/2) e a taxa de acúmulo de trifluridina e cloridrato de tipiracila foram muito similares entre pacientes com comprometimento hepático moderado, leve e função hepática normal. Não há necessidade para uma dose inicial de ajuste para os pacientes com compromentimento hepático leve (ver seção 8 Posologia).

Gastrectomia

A influência da gastrectomia sobre os parâmetros farmacocinéticos não foi possível ser avaliada na análise farmacocinética da população devido ao número reduzido de pacientes submetidos a gastrectomia (1% do total).

Estudos de interação in vitro

A trifluridina é um substrato da TPase, mas não é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP). O cloridrato de tipiracila não é metabolizado nem na fração S9 no fígado humano nem nos hepatócitos criopreservados.

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e o FTY (metabólito inativo da trifluridina) não inibem a atividade das isoformas do CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5. Assim, não se espera que o trifluridina e o cloridrato de tipiracila causem ou sejam sujeitos a uma interação significativa do medicamento mediada pelo CYP.

A avaliação in vitro da trifluridina e do cloridrato de tipiracila foi realizada utilizando transportadores de absorção humana e efluentes (trifluridina com MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP; cloridrato de tipiracila com OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 e BCRP). Nem a trifluridina nem o cloridrato de tipiracila foram inibidores ou substratos para transportadores de absorção humana e efluentes com base em estudos in vitro, com exceção de OCT2 e MATE1. O cloridrato de tipiracila foi um inibidor in vitro de OCT2 e MATE1, mas a concentrações substancialmente maiores do que a Cmax de plasma humano no estado de equilíbrio. Assim, é pouco provável que cause uma interação com outros medicamentos, em doses recomendadas, devido à inibição de OCT2 e MATE1. O transporte de cloridrato de tipiracila por OCT2 e MATE1 pode ser afetado quando o Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina é administrado concomitantemente com inibidores de OCT2 e MATE1.

Relacionamento farmacocinético/farmacodinâmico

A eficácia e segurança do Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina foi comparada entre um grupo de alta exposição (> mediana) e um grupo de baixa exposição (≤mediana) com base no valor médio de AUC da trifluridina. O OS pareceu mais favorável no grupo de AUC elevado em comparação com o grupo de AUC baixo (OS médio de 9,3 versus 8,1 meses, respectivamente). Todos os grupos de AUC apresentaram melhor desempenho do que o placebo ao longo do período de seguimento. As incidências de neutropenia Grau ≥ 3 foram maiores no grupo AUC de alta trifluridina (47,8%) em comparação com o grupo AUC de baixa trifluridina (30,4%).

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade por dose repetida

A avaliação toxicológica da trifluridina/cloridrato do tipiracila foi realizada em ratos, cães e macacos. Os órgãos alvo identificados foram os sistemas linfático e hematopoiético e o trato gastrointestinal. Todas as alterações, isto é, leucopenia, anemia, hipoplasia da medula óssea, alterações atróficas nos tecidos linfáticos e hematopoiéticos e o trato gastrointestinal, foram reversíveis no período de 9 semanas após a suspensão da terapêutica. Foi observado branqueamento, quebra e mal oclusão nos dentes dos ratos tratados com trifluridina e o cloridrato de tipiracila, os quais são considerados roedores específicos e por isso não relevantes para o ser humano.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos a longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico da trifluridina/ cloridrato de tipiracila em animais. A trifluridina demonstrou ser genotóxica num ensaio de mutação reversa em bactérias, num ensaio de aberrações cromossômicas em células de mamíferos em cultura e num teste de micronúcleos em camundongos. Assim, Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina deve ser considerado como potencialmente carcinogênico.

Toxicidade reprodutiva

Os resultados dos estudos em animais não demonstraram um efeito da trifluridina e do cloridrato de tipiracila sobre a fertilidade dos ratos machos e fêmeas. O aumento do corpo lúteo e dos embriões implantados observados em ratos fêmea em doses elevadas não foi considerado adverso.

Cloridrato de Tipiracila + Trifluridina mostrou causar letalidade e toxicidade fetal-embrionária em fêmeas de ratos grávidas quando administrado em doses inferiores às clinicamente utilizadas. Não foram efetuados estudos de toxicidade perinatais e pós-natais.

Lonsurf^® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

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Características físicas e organolépticas

• Lonsurf^® 15mg/7,065 mg apresenta-se sob forma de comprimidos revestidos redondos brancos, biconvexo, gravados em tinta acinzentada “15” em uma face e “102” e “15mg” na outra face.
• Lonsurf^® 20mg/9,420 mg apresenta-se sob forma de compridos revestidos redondos de cor vermelho claro, biconvexo, gravados em tinta acinzentada “20” em uma face e “102” e “20 mg” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

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