Bula do Lonipril

É indicado no tratamento de hipertensão essencial e renovascular.A melhora dos sintomas é esperada com o decorrer do tratamento.

Lonipril é contra-indicado em todos os casos de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes.

Como a absorção de Lonipril não é afetada por alimentos, os comprimidos podem ser administrados antes, durante ou após as refeições.

Posologia do Lonipril

Como a absorção de Lonipril não é afetada por alimentos, os comprimidos podem ser administrados durante ou após as refeições. Lonipril deve ser administrado em doses únicas diárias.

Hipertensão essencial

Em pacientes com hipertensão essencial, a dose inicial recomendada é de 10mg uma vez ao dia. A dose usual de manutenção é de 20 mg administrados uma vez ao dia. A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.Adose máxima recomendada é de 40 mg/dia.Adose máxima usada por longo prazo em estudos clínicos controlados foi de 82 mg por dia. Doses iniciais menores são necessárias na presença de comprometimento da função renal, em pacientes nos quais a terapêutica diurética não possa ser descontinuada, em pacientes depletados de volume e/ou sal e em pacientes com hipertensão renovascular.

Pacientes tratados com diuréticos

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapia com Lonipril.

Isto é mais provável em pacientes que estejam sendo tratados concomitantemente com diuréticos. Recomenda-se precaução, pois estes pacientes podem estar depletados de volume e/ou sal. Em pacientes hipertensos nos quais os diuréticos não possam ser descontinuados, a terapia com Lonipril deve ser iniciada com a dose de 5mg. A posologia subseqüente de Lonipril deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário, a terapêutica pode recomeçar.

Posologia em pacientes com insuficiência renal

A posologia em pacientes com insuficiência renal deve ser baseada na depuração de creatinina, de acordo com o quadro abaixo:

*Aposologia e/ou freqüência de administração devem ser ajustadas de acordo com a resposta da pressão arterial.

Adose pode ser titulada gradativamente até que seja obtido controle da pressão arterial, com o máximo de 40 mg/dia.

Hipertensão renovascular

Alguns pacientes com hipertensão renovascular, especialmente aqueles com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal em rim único, podem desenvolver resposta exagerada à primeira dose de Lonipril. Portanto, recomenda-se uma dose inicial de 2,5 mg a 5,0 mg. A partir daí, a posologia pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Insuficiência cardíaca congestiva

Como tratamento adjuvante com diuréticos e, onde apropriado, com digitálicos, Lonipril pode ser iniciado de 2,5 mg uma vez ao dia.Adose usual de manutenção varia de 5 a 20 mg ao dia administrados em dose única diária. Pacientes com alto risco de apresentar hipotensão sintomática, como por exemplo, pacientes com depleção de sal, com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou que tenham recebido rigirosa terapêutica diurética, deverão ter estas condições corrigidas se possível antes de iniciar a terapia com Lonipril. O efeito da dose inicial de Lonipril sobre a pressão arterial deverá ser monitorado cuidadosamente.

Infarto agudo do miocárdio

O tratamento com Lonipril pode ser iniciado dentro de 24 horas após início dos sintomas. A primeira dose de Lonipril é de 5 mg administrados oralmente, seguido de 5 mg após 24 horas, 10 mg após 48 horas e então 10 mg uma vez ao dia.

Pacientes com baixa pressão sistólica (120 mmHg) devem receber uma dose menor- 2,5 mg oralmente quando o tratamento for iniciado ou durante os 3 primeiros dias após o infarto. Se ocorrer hipotensão (pressão sistólica menor ou igual 100 mmHg), uma dose diária de manutenção de 5 mg pode ser administrada com reduções temporárias a 2,5 mg, se necessário. Se ocorrer hipotensão prolongada (pressão sistólica menor ou igual a 90 mmHg por mais de uma hora), Lonipril deve ser descontinuado.

A administração deve continuar por 6 semanas. Pacientes que desenvolveram sintomas de insuficiência cardíaca devem continuar com Lonipril. Lonipril é compatível com trinitrato de gliceril transdérmico ou intravenoso.

Complicações renais do diabetes mellitus

Em pacientes diabéticos normotensos insulino-dependentes, a dose diária de Lonipril é de 10 mg uma vez ao dia. Tal dose pode ser aumentada para 20 mg uma vez ao dia, se necessário, para que se atinja a pressão diastólica de 90 mmHg.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Use Lonipril de acordo com as instruções do seu médico.

Gravidez e lactação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término ou se está amamentando. O uso de Lonipril durante a gestação não é recomendado.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Não há precauções específicas.

Pacientes idosos

Os estudos clínicos não demonstraram alterações na eficácia e perfil de segurança relacionados à idade. Entretanto, quando a idade avançada está associada à diminuição da função renal, devem ser utilizados as orientações enunciadas no quadro (vide posologia) para se determinar a dose inicial de Lonipril. A partir daí, a posolgia deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

Enquanto estiver em tratamento com Lonipril não tome nenhum outro medicamento sem o consentimento do seu médico.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso parasuasaúde.

Lonipril é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais freqüentes são tonturas, dor de cabeça, diarréia, tosse, náusea e fadiga. Alergias ocorrem raramente. Se forem notadas estas ou quaisquer outras reações desagradáveis, o médico deve ser informado.

Cada comprimido de Lonipril contém:

Lisinopril (DCB 04165.01-2) 05, 10 e 20 mg.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e óxido de ferro vermelho.

Apresentação do Lonipril

Comprimidos 05, 10 e 20 mg: caixa com 10, 30 e 450*comprimidos cada.

*Embalagem Hospitalar

Uso adulto.

Não existem dados sobre superdosagem em humanos. A manifestação mais provável seria hipotensão, para a qual o tratamento seria infusão intravenosa de solução salina normal. O lisinopril pode ser removido da circulação pela hemodiálise.

Os sintomas de superdosagem incluem hipotensão severa, distúrbios de eletrólitos e insuficiência renal. Depois da ingestão de uma superdosagem, o paciente deve ser cuidadosamente supervisionado. As medidas terapêuticas dependem da natureza e da severidade dos sintomas. Medidas para prevenir a absorção e métodos para acelerar a eliminação devem ser adotados. Se ocorrer hipotensão severa, o paciente deve ser colocado em posição de choque e uma solução intravenosa salina normal deve ser administrada rapidamente.

O tratamento com angiotensina II (se disponível) pode ser considerado.

Os inibidores da ECApodem ser removidos da circulação por hemodiálise. O uso de membranas de diálise de poliacrilonitrila de alto fluxo deve ser evitado. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorados freqüentemente.

Anti-hipertensivos

Quando combinado com outros medicamentos anti-hipertensivos, pode ocorrer queda aditiva da pressão arterial.

Estudos clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina II ou alisquireno é associado à maior frequência de reações adversas como hipotensão, hepercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso individual de agente do SRAA.

Medicamentos que podem aumentar o risco de angioedema

O tratamento concomitante de inibidores da ECA com inibidores do receptor-alvo da rapamicina nos mamíferos (por exemplo, temsirolimo, sirolimo, everolimo), inibidores da endopeptidase neutra (por exemplo racecadotril) ou ativadores de plasminogênio tecidual pode aumentar o risco de angioedema.

Diuréticos

Quando um diurético é acrescentado à terapia com Lisinopril o efeito anti-hipertensivo é geralmente potencializado. Pacientes que já utilizam diuréticos e especialmente aqueles nos quais a terapia diurética tenha sido recentemente instituída podem ocasionalmente apresentar excessiva redução da pressão arterial quando Lisinopril é acrescentado. A possibilidade de hipotensão sintomática com Lisinopril pode ser minimizada com a interrupção do diurético antes da introdução do tratamento com Lisinopril.

Antidiabéticos

Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulina, hipoglicemiantes orais) pode causar um aumento do efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. Este fenômeno aparece com mais frequência durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com insuficiência renal.

Suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou substitutos do sal de cozinha contendo potássio e outros medicamentos que podem elevar o nível sérico de potássio

Embora estudos clínicos demonstrem que o potássio sérico geralmente se mantém dentro dos limites normais, hipercalemia ocorreu em alguns pacientes. Os fatores de risco para o desenvolvimento da hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por ex.: espironolactona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal de cozinha contendo potássio e outros medicamentos que podem elevar o nível sérico de potássio (ex.: heparina e cotrimoxazol).

O uso destes agentes, especialmente em pacientes com comprometimento da função renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico.

Se o uso concomitante de Lisinopril com qualquer um dos agentes acima mencionados é julgado apropriado, eles devem ser feitos com cautela, e com monitoração frequente do potássio sérico. Se Lisinopril é administrado com um diurético depletor de potássio a hipocalemia induzida pelo diurético pode ser amenizada.

Lítio

Assim como ocorre com outros fármacos que eliminam sódio, a eliminação de lítio pode ser diminuída.

Portanto, os níveis séricos de lítio devem ser cuidadosamente monitorados se sais de lítio são administrados.

Ouro (por ex.: aurotiomalato de sódio)

Reações nitritoides (sintomas de vasodilatação incluindo rubor, náuseas, tontura e hipotensão que podem ser muito graves) foram relatadas com maior frequência em pacientes tratados com inibidores da ECA após aplicações de injeções de ouro (por exemplo, aurotiomalato de sódio).

Terapia concomitante

A indometacina pode diminuir a eficácia anti-hipertensiva de Lisinopril quando administrados concomitantemente. Em alguns pacientes com comprometimento da função renal, que estão sendo tratados com anti-inflamatórios não-esteroidais, a coadministração de lisinopril pode resultar em uma deterioração adicional da função renal.

Lisinopril foi usado concomitantemente com nitratos sem evidências de interações adversas clinicamente significativas.

Resultados de Eficácia

Hipertensão

Em dois estudos de dose-resposta, 438 pacientes portadores de hipertensão leve a moderada receberam Lisinopril uma vez ao dia. A pressão foi verificada após 24 horas. Apesar de já haver resposta com 5 mg/dia em alguns pacientes, a eficácia foi maior nas doses de 10, 20 e 80 mg/dia. Em estudos controlados, 20 a 80 mg de Lisinopril foram comparados com 12,5 a 50 mg/dia de hidroclorotiazida e 50 a 200 mg/dia de atenolol em pacientes com hipertensão leve a moderada e com metoprolol 100 a 200 mg/dia em pacientes portadores de hipertensão, moderada a grave. Lisinopril foi superior à hidroclorotiazida e semelhante ao atenolol e metoprolol na redução da pressão diastólica e foi superior às três medicações na redução da pressão sistólica (Herpin D, Conte D. J Hum Hypertens. 1989; 3: 11; Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Publication 03-5233. May 2003).

Insuficiência Cardíaca Congestiva

O efeito de Lisinopril na mortalidade e morbidade em insuficiência cardíaca congestiva foi estudado, comparando-se uma dose alta (32,5 mg ou 35 mg uma vez ao dia) com uma dose baixa (2,5 mg ou 5 mguma vez ao dia). Em um estudo realizado com 3164 pacientes, durante período médio de 46 meses de acompanhamento, a dose alta de Lisinopril produziu, no tempo final combinado, uma redução de 12% do risco de mortalidade e hospitalização de todas as possíveis causas (p = 0,002), e uma redução de 8% do risco de mortalidade de todas as possíveis causas e de hospitalização cardiovascular (p = 0,036) em comparação com a dose baixa. Foram observadas reduções no risco de mortalidade de todas as causas (8%; p = 0,128) e de mortalidade cardiovascular (10%; p = 0,073). Em uma análise post-hoc, o número de hospitalizações por insuficiência cardíaca foi reduzido em 24% (p = 0,002) em pacientes tratados com a dose alta de Lisinopril em comparação com a dose baixa. Os benefícios sintomáticos foram similares em pacientes tratados com doses altas e baixas de Lisinopril.

Os resultados do estudo mostraram que os perfis globais de eventos adversos para pacientes tratados com dose alta ou baixa de Lisinopril foram similares quanto à natureza e ao número. Eventos previsíveis resultantes da inibição da ECA, tais como, hipotensão ou função renal alterada, foram controláveis e raramente levaram a descontinuação do tratamento. Tosse foi menos frequente em pacientes tratados com dose elevada de Lisinopril em comparação com dose baixa. (Packer M et al. Eur Heart J 1998; 19; 142 Abstract 905; Packer M et al. Circulation 1999; 100; 2312).

Infarto Agudo do Miocárdio

No estudo GISSI-3, o qual foi usado um desenho fatorial 2 x 2 para comparar os efeitos de Lisinopril e gliceril trinitrato usados sozinhos ou em combinação por 6 semanas comparados com controle em 19.394 pacientes nos quais foi administrado tratamento dentro de 24 horas após um infarto agudo do miocárdio, Lisinopril produziu uma redução estatisticamente significativa do risco da mortalidade de 11% versus controle (2p = 0,03). A redução do risco com uso de gliceril trinitrato não foi significativa, mas a combinação de Lisinopril e gliceril trinitrato produziu uma significativa redução do risco de mortalidade de 17% versus controle  2p = 0,02). Em um subgrupo de idosos (idade > 70 anos) e mulheres, pré-definidos como pacientes de alto risco de mortalidade, um benefício significativo foiobservado para combinação dos desfechos de mortalidade e função cardíaca. A combinação dos desfechos para todos os pacientes, como também os subgrupos de alto risco, também demonstrou benefício significativo para os tratamentos com Lisinopril aos 6 meses ou Lisinopril mais gliceril trinitrato por 6 semanas, indicando os efeitos preventivos para Lisinopril. Como esperado para qualquer tratamento com vasodilatadores, o aumento das incidências de hipotensão e disfunção renal estão associados ao tratamento com Lisinopril, mas não estão associados a um aumento proporcional da mortalidade (Gissi-3 study Investigators. Lancet 1994; 343: 115; Gissi-3 study Investigators. Am J Coll Cardiol 1996; 27: 337).

Complicações Renais de Diabetes Mellitus

Pode-se prevenir praticamente todas as complicações do diabetes com os inibidores da ECA. Em pacientes portadores de diabetes do tipo I e microalbuminúria, que receberam lisinopril apresentaram um risco menor de progressão para macroalbuminúria e esse efeito se manteve quando ajustado para as variações na pressão arterial. Houve também a diminuição do risco para progressão em pacientes já com macroalbuminúria.

Em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, multicêntrico o qual comparou Lisinopril com um bloqueador dos canais de cálcio em 335 pacientes hipertensos e com diabetes tipo 2 com nefropatia incipiente caracterizada pela microalbuminúria, Lisinopril 10 a 20 mg administrado uma vez ao dia por 12 semanas, reduziu a pressão sistólica/diastólica em 13/10 mmHg e o valor de excreção urinária de albumina em 40%. Quando comparado com bloqueadores dos canais de cálcio, os quais produzem uma redução similar da pressão sanguínea, todos os pacientes tratados com Lisinopril mostraram uma redução significativamente maior nos níveis de excreção urinária de albumina, demonstrando que a ação inibitória da ECA de Lisinopril reduziu a microalbuminúria por um mecanismo direto nos tecidos renais além do seu efeito hipotensor (Agardh CD et al. J Hum Hypertens 1996; 10: 185).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O lisinopril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Ele inibe a enzima conversora da angiotensina (ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I ao peptídeo vasoconstritor, angiotensina II. A angiotensina II estimula também a secreção de aldosterona pelo córtex da adrenal. A inibição da ECA resulta em concentrações diminuídas de angiotensina II, as quais resultam em diminuição da atividade vasopressora e redução da secreção de aldosterona. A diminuição tardia da aldosterona pode resultar em um aumento da concentração sérica de potássio.

Acredita-se que o mecanismo pelo qual o lisinopril diminui a pressão arterial é principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, o lisinopril é eficaz na redução da pressão arterial mesmo em pacientes hipertensos com baixa renina. A ECA é idêntica à cininase II, enzima que degrada a bradicinina. Ainda não está elucidado se níveis aumentados de bradicinina, um potente peptídeo vasodilatador, exercem papel importante sobre os efeitos terapêuticos do lisinopril.

É sabido que a ECA está presente no endotélio e que a atividade aumentada da ECA em pacientes diabéticos, que resulta na formação de angiotensina II e destruição de bradicinina, potencializa os danos ao endotélio causados por hiperglicemia. Os inibidores da ECA, incluindo lisinopril, inibem a formação de angiotensina II e a degradação da bradicinina, melhorando consequentemente a disfunção endotelial. Os efeitos de lisinopril na taxa de excreção urinária de albumina em pacientes diabéticos são mediados pela redução na pressão sanguínea, bem como pelo mecanismo direto no tecido renal.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de lisinopril, o pico de concentração sérica ocorre em cerca de 7 horas, apesar de haver uma tendência a um pequeno retardo no tempo para alcançar o pico de concentração sérica em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Baseado na recuperação urinária, a extensão média de absorção de lisinopril é de aproximadamente 25%, com variações entre os pacientes (6-60%) em todas as doses testadas (5-80 mg). A biodisponibilidade absoluta é reduzida em aproximadamente 16% em pacientes com insuficiência cardíaca. A absorção de lisinopril não é afetada pela presença de alimentos.

Distribuição

O lisinopril parece não ligar-se às outras proteínas séricas, diferentemente da enzima conversora de angiotensina circulante (ECA). Estudos em ratos indicam que o lisinopril pouco atravessa a barreira hematoencefálica.

Eliminação

O lisinopril não é metabolizado e o fármaco absorvido é inteiramente excretado inalterado na urina. Em doses múltiplas, o lisinopril possui uma meia-vida efetiva de acúmulo de 12,6 horas. A depuração plasmática de lisinopril em pacientes sadios é de aproximadamente 50 mL/min. O declínio das concentrações séricas exibe uma fase terminal prolongada que não contribui para o acúmulo do fármaco.

Essa fase terminal provavelmente representa ligações saturadas à ECA e não é proporcional à dose.

Insuficiência hepática

O comprometimento da função hepática em pacientes com cirrose resultou na diminuição da absorção de lisinopril (cerca de 30% determinado pela recuperação urinária) e um aumento na exposição (aproximadamente 50%) comparada a voluntários sadios devido à diminuição da depuração plasmática.

Insuficiência renal

O comprometimento da função renal diminui a eliminação de lisinopril, que é excretado via renal, mas essa diminuição torna-se clinicamente importante somente quando a velocidade de filtração glomerular é menor que 30 mL/min.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos de lisinopril para diferentes grupos de pacientes renais após administração de múltiplas doses de 5 mg

Com um clearance de creatinina de 30-80 mL/min, o valor da ASC média aumentou apenas 13%, enquanto que o valor médio da ASC aumentou 4-5 vezes com o clearance de creatinina de 5-30 mL/min.

O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante 4 horas de hemodiálise, a concentração plasmática média de lisinopril diminuiu em 60%, com uma depuração da diálise entre 40 e 55 mL/min.

Insuficiência cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca têm uma maior exposição de lisinopril comparado com voluntários sadios (um aumento da média ASC de 125%), mas baseado na recuperação urinária de lisinopril, há uma redução da absorção de aproximadamente 16% comparada com voluntários sadios.

Idosos

Pacientes idosos apresentam níveis sanguíneos mais elevados e valores da ASC mais elevados (aumento de aproximadamente 60%) em comparação com pacientes mais jovens.

Conservar a temperatura ambiente (15°C a 30° C) ao abrigo da luz e umidade.

Prazo de validade: O produto é valido por 24 meses a partir da data de fabricação.Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto.

Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. Pode ser perigoso à suasaúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

N.º do lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: vide cartucho.

Reg MS 1.5423.0029

Farm. Resp.:
Rafaella C. A. Chimiti
CRF- GO Nº4262

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