Bula do Lolita

Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado) e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das doenças descritas a seguir.

O Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser imediatamente descontinuado se uma dessas condições ocorrerem durante a administração:

Presença de risco de tromboembolismo venoso (TEV)

• Tromboembolismo venoso - TEV atual (com anticoagulante) ou história de TEV (ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar).
• Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, tais como resistência à proteína C ativada (incluindo fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S.
• Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada.
• Alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco.

Presença de risco de tromboembolismo arterial (TEA)

• Tromboembolismo arterial - tromboembolismo arterial atual ou história de tromboembolismo arterial (ex. infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (ex. anginapectoris).
• Doença cerebrovascular - acidente vascular cerebral (AVC) atual, história de AVC ou condição prodrômica (ex. ataque isquêmico transitório).
• Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, tais como hiperhomocisteinemia e síndrome de anticorpos antifosfolípides (SAF) (anticorpos anticardiolipina; lúpusanticoagulante).
• História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
• Alto risco de tromboembolismo arterial devido a fatores de risco múltiplos ou à presença de um fator de risco grave tais como:
  • Diabetes mellitus com alteraçõesvasculares. 
  • Hipertensão grave. 
  • Dislipoproteinemia grave.
  • Diabetes mellitus não controlado.
  • Hipertensão arterial não controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90mmHg).
  • Hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até que os valores da função hepática retornarem ao normal.
  • Prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica.
  • Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxobiliar.
  • História pregressa ou atual de tumores hepáticos.
  • Dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal.
  • Primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a porfiria adquirida).
  • Presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero.
  • Distúrbios graves do metabolismo lipídico.
  • Pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave.
  • Primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca ou ocorrência de episódios frequentes de cefaleia incomumente.
  • Distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ouauditivos.
  • Transtornos motores (particularmente paresia).
  • Aumento das convulsões epilépticas.
  • Depressão grave.
  • Otosclerose que piorou durante gestações anteriores.
  • Amenorreia inexplicada.
  • Hiperplasia endometrial.
  • Sangramento genital inexplicado.
  • Hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes.

Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação.

Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é contraindicado no uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir. Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol também é contraindicado no uso concomitante com medicamentos contendo glecaprevir e pibrentasvir.

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método.

Posologia do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol

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Um comprimido revestido deve ser tomado diariamente no mesmo horário (preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de uma pausa de sete dias sem a ingestão de nenhum comprimido revestido; deve ocorrer sangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após a administração do último comprimido revestido. Após o intervalo de sete dias sem medicamento, o medicamento deve ser continuado com a próxima cartela de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, independentemente de o sangramento ter parado ou não.

Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada com o dia da semana correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um pouco de líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo a direção da seta.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Iniciação da administração dos comprimidos revestidos

Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclo de menstruação)

O primeiro comprimido revestido deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural das mulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se o primeiro comprimido revestido for tomado no primeiro dia da menstruação, a contracepção começa no primeiro dia da administração e também continua durante o intervalo de sete dias sem o medicamento.

O primeiro comprimido revestido também pode ser tomado no 2° - 5° dia da menstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso, medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante os primeiros sete dias de administração.

Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada a esperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol.

Troca de outro contraceptivo hormonal para Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol

Troca de outro contraceptivo hormonal combinado:

A mulher deve começar a tomar Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol no dia seguinte ao intervalo usual sem o comprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonal combinado anterior.

Troca de um comprimido somente com progestagênio ("POP")

O primeiro comprimido revestido de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser tomado no dia seguinte à suspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável

A administração de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou no dia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

Após aborto no primeiro trimestre

Após aborto no primeiro trimestre, a administração de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol pode ser iniciada imediatamente. Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivos adicionais.

A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Após parto ou após aborto no segundo trimestre

Após o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração 21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânico adicional é necessário. A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivos mecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias. Se a mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou ela deve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração.

Amamentação

O Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não deve ser tomado por mulheres lactantes.

Após a descontinuação do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol

Após a descontinuação do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca de uma semana. Em pacientes que sofrem de acne papulopustular moderada, a recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não deverá ser excluída. Neste caso, um tratamento alternativo para a acne deverá ser considerado.

Administração irregular do medicamento

Se uma usuária esquecer-se de tomar um comprimido revestido, mas tomá-lo dentro de 12 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuárias devem continuar a tomar os comprimidos revestidos conforme o usual. Lembrando que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se o intervalo de tomada usual for excedido em mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode ser reduzida.

A conduta no caso de comprimidos esquecidos pode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir:

• A tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias.
• 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir a supressão adequada do eixohipotalâmico-pituitário-ovariano.

O último comprimido revestido esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outros comprimidos revestidos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outros métodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem ser usados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos na Semana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores ao esquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo sem o medicamento), a possibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem de um intervalo regular sem o medicamento, maior é o risco de uma gravidez.

Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos, a próxima cartela do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser iniciada assim que a cartela atual for finalizada, ou seja, não deve haver intervalo entre as cartelas. Provavelmente não ocorrerá sangramento de privação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrer sangramento de escape ou "spotting" frequentemente durante a administração dos comprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela ser tomada, um teste de gravidez deve ser realizado.

Orientações em caso de vômito ou diarreia

Se ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidos ou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompleta e não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, as orientações fornecidas em "Administração irregular do medicamento" (veja anteriormente) devem ser seguidas. A administração do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser mantida.

Instruções para pacientes desejando a contracepção e concomitantemente sofrendo de acne papulopustular moderada

O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não é um tratamento de primeira linha, estando indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 ou 3 semanas após o início da administração de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado. O tempo máximo de tratamento nos estudos clínicos foi de 12 meses. As pacientes devem ser informadas sobre a potencial recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação do tratamento.

Como atrasar um sangramento de privação

Para atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com outra cartela do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol sem fazer um intervalo sem medicamento. A extensão pode ser mantida pelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulher pode apresentar sangramento de escape ou "spotting". A ingestão regular do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias sem o medicamento.

Para trocar a menstruação para outro dia da semana que a mulher está acostumada com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo sem medicamento na quantidade de dias que ela desejar. Quanto menor o intervalo, maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter um sangramento de escape e "spotting" durante a cartela subsequente (da mesma forma que quando se atrasa umamenstruação).

A decisão de prescrever Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve levar em consideração os fatores de risco atuais individuais da paciente, particularmente aqueles para tromboembolismo venoso, e como este risco com Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é comparável com outros contraceptivos orais combinados.

A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestagênio pode ter efeitos negativos sobre certas doenças/condições.

A supervisão médica especial é necessária nos casos de:

• Epilepsia;
• Esclerose múltipla;
• Tetania;
• Enxaqueca;
• Asma;
• Insuficiência cardíaca ourenal;
• Coreia menor;
• Diabetes mellitus;
• Doenças hepáticas;
• Dislipoproteinemia;
• Doenças autoimunes (incluindo lúpus eritematoso sistêmico);
• Obesidade;
• Hipertensão;
• Endometriose;
• Varicose;
• Flebite;
• Distúrbios da coagulação sanguínea;
• Mastopatia;
• Mioma uterino;
• Herpes gestacional;
• Depressão;
• Doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Exame médico

Antes de iniciar ou reiniciar o uso de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve-se obter a história médica completa da mulher (incluindo história familiar) e a gravidez deve ser excluída. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, guiado pelas contraindicações e advertências.

É importante informar a mulher sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol comparado com outros COCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer em case de suspeita de trombose.

A mulher também deve ser instruída a ler cuidadosamente a bula e seguir os conselhos dados. A frequência e natureza dos exames devem ser baseadas nas práticas clínicas estabelecidas e serem adaptadas a cada mulher individualmente.

A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos hormonais não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada

O tratamento da acne com Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Eficácia comprometida

A omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou, em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficácia contraceptiva.

Impacto sobre o controle do ciclo

Sangramento de escape e "spotting":

Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular (sangramento de escape/"spotting") particularmente nos primeiros ciclos de administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a administração do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um distúrbio orgânico.

Após a exclusão de gravidez e um distúrbio orgânico, o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol pode ser administrado ou trocado por outra preparação.

O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva comprometida.

Ausência de sangramento de privação:

Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Às vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito contraceptivo reduzido. Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não houve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a administração do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol pode ser mantida.

Se o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não foi tomado de acordo com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a gravidez antes da continuação da administração.

Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser tomados juntos com o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol.

Elevações da Alanina aminotransferase (ALT)

Durante os estudos clínicos com pacientes em tratamento de infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações da alanina aminotransferase (ALT) superiores a 5 vezes do limite superior normal (LSN) mais frequente em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos orais combinados (COCs). Elevações de ALT também foram observadas durante o uso concomitante de glecaprevir e pibrentasvir e contraceptivos contendo etinilestratiol, em ensaios clínicos.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

O Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a gravidez deve ser excluída.

Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou tóxicos para o feto quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol. Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.

O risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando reiniciar Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol.

A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar a quantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroides contraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno e podem afetar a criança. Portanto, o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não deve ser usado durante a amamentação.

Categoria de risco na gravidez - X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento contém lactose.

Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Advertências do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol

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O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade e o consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodos contraceptivos.

A administração de COC está associada a risco aumentado de várias doenças graves, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas. Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetes aumentam consideravelmente o risco de morbidade e mortalidade. Na presença de um dos fatores de risco/doenças mencionados a seguir, a vantagem da administração do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser ponderada em relação aos riscos e eles devem ser discutidos com a mulher antes de ela começar a tomar os comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.

Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares

Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a administração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros. Muito raramente foi reportada trombose em outros vasos sanguíneos em usuárias de COC, como veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou retinais.

Risco de tromboembolismo venoso (TEV)

O uso de contraceptivos orais combinados (COC) aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso.

Produtos que contêm levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona são associados com os riscos mais baixos de TEV. Não se sabe como o risco com etinilestradiol 0,03 mg e acetato de clormadinona 2 mg se compara com esses produtos de risco mais baixo. A decisão para usar qualquer produto além daqueles conhecidamente de risco mais baixo de TEV deve ser tomada somente após uma discussão com a paciente para assegurar que ela entende o risco de TEV com COCs, como seus fatores de risco atuais influenciam este risco e que o risco de TEV dela é maior no primeiro ano de uso. Há também alguma evidência que o risco é aumentado quando o COC é reiniciado após uma pausa de uso de 4 semanas ou mais.

Em mulheres que não usam um COC e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 poderão desenvolver um episódio TEV ao longo do período de um ano. Entretanto, em qualquer mulher individualmente o risco pode ser bem maior, dependendo de seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).

Estudos epidemiológicos em usuárias de contraceptivos hormonais combinados de baixa dose (< 50 mcg de etinilestradiol) observaram que 6 a 12 em cada 10.000 mulheres, poderão desenvolver TEV no período de um ano.

Cerca de 6¹ em cada 10.000 mulheres que usam um COC contendo levonorgestrel, poderão desenvolver um episódio de TEV em um ano.

Não se sabe ainda como o risco de COCs contendo clormadinona se compara com o risco com COCs contendo levonorgestrel.

O número de episódios de TEV por ano, em usuárias de COCs de baixa dose, é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.

¹Ponto do meio da faixa de 5-7 por 10.000 mulheres/ano, baseado em um risco relativo para COC contendo levonorgestrel versus não uso de aproximadamente 2,3 a 3,6.

Fatores de risco para TEV

O risco para complicações do tromboembolismo venosos em usuárias de COC pode aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, particularmente se há fatores de risco múltiplos (ver tabela).

Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é contraindicado se uma mulher tem fatores de risco múltiplos que a coloquem em risco alto de trombose venosa. Se uma mulher tiver mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEV.

Fator de risco	Comentário
Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg/m2 )	Risco aumenta substancialmente com o aumento do IMC. É particularmente importante considerar se estão presentes também outros fatores de risco
Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer cirurgia nas pernas ou pelve, neurocirurgia ou trauma importante. Nota: imobilização temporária incluindo viagens aéreas superiores a 4 horas também pode ser um fator de risco para TEV, particularmente em mulheres com outros fatores de risco.	Nestas situações é aconselhável descontinuar o uso do adesivo/pílula/anel (no caso de cirurgia eletiva com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não recomeçar até duas semanas após a completa remobilização. Outro método de contracepção deve ser usado para evitar gravidez não intencional. Tratamento antitrombótico deve ser considerado se Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol não tiver sido suspenso antecipadamente
História familiar positiva (tromboembolismo venoso em um dos irmãos ou pais, especialmente em idade relativamente jovem, como menos de 50 anos)	Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC.
Outras condições médicas associadas com TEV	Câncer, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítica urêmica, doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e doença falciforme
Idade aumentada	Particularmente acima de 35 anos

Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou durante a progressão da trombose venosa.

O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente o período de 6 semanas do puerpério, deve ser considerado.

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolismo pulmonar)

Na presença de sintomas as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas da trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

• Edema unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;
• Dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida somente quando em pé ou caminhando;
• Aumento da temperatura na perna afetada; pele vermelha ou descolorida naperna.

Os sintomas de embolismo pulmonar (EP) podem incluir:

• Início rápido de dificuldade respiratória inexplicável ou respiração acelerada;
• Tosse súbita que pode estar associada com hemoptise;
• Dor aguda no peito;
• Tontura ou vertigem grave;
• Batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Alguns desses sintomas (por exemplo: "dificuldade respiratória", "tosse") são inespecíficos e podem ser mal interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (como infecções do trato respiratório).

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve descoloração azulada de uma extremidade.

Caso ocorra obstrução vascular na região ocular, os sintomas podem variar de uma visão borrada sem dor que pode progredir à perda da visão. Algumas vezes a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudos epidemiológicos associaram o uso de COCs com um risco aumentado para tromboembolismo arterial (infarto do miocárdio) ou para acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para TEA

O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuárias de COC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol é contraindicado se uma mulher tiver um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para TEA que a coloquem em alto risco de trombose arterial. Se uma mulher apresentar mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso, o risco total dela deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEA.

Fator de risco	Comentário
Idade aumentada	Particularmente acima de 35 anos
Tabagismo	Mulheres devem ser aconselhadas a não fumarem se elas desejarem usar um COC. Mulheres acima de 35 anos que continuam a fumar devem ser fortemente aconselhadas a usarem um método de contracepção diferente
Hipertensão	-
Obesidade (índice de massa corporal-IMC- acima de 30 kg/m2 )	O risco aumenta substancialmente com o aumento do IMC. Particularmente importante em mulheres com fatores de risco adicionais
Histórico familiar positivo (tromboembolismo arterial em um irmão ou pais especialmente em idade relativamente jovem, como abaixo de 50)	Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC
Enxaqueca	Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de COC (que pode ser prodrômica de um evento vascular cerebral) pode ser uma razão para descontinuação imediata
Outras condições médicas associadas com eventos adversos vasculares	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, doença cardíaca valvar e fibrilação atrial, dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistêmico

Sintomas de TEA

No caso de sintomas, a mulher deve ser aconselhada e buscar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

• Súbita dormência ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;
• Súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda do equilíbrio oucoordenação;
• Confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender;
• Súbita dificuldade para enxergar em um ou ambos os olhos;
• Cefaleia súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;
• Perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Sintomas temporários sugerem que o evento seja um ataque isquêmico transitório.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir:

• Dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou região retroesternal;
• Desconforto no peito, com irradiação para as costas, maxilar, garganta, braço ou estômago;
• Sensação de empachamento, indigestão ou asfixia;
• Sudorese, náusea, vômito ou tontura;
• Fraqueza extrema, ansiedade ou dificuldade de respirar;
• Batimento cardíaco rápido ou irregular.

Usuárias de COC devem ser informadas que elas devem consultar seu médico no evento de possíveis sintomas de trombose. Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser descontinuado em caso de suspeita ou confirmação de trombose.

Tumores

Alguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivos hormonais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero em mulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda há controvérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitos interferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivosmecânicos).

Uma meta análise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamente aumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem uso de COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esse aumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mama ser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias atuais e recentes de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama.

Foram relatados em raros casos tumores hepáticos benignos durante a administração de contraceptivos hormonais, e em casos ainda mais raros malignos. Em casos isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser levada em consideração e o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol deve ser descontinuado.

Outras Doenças

Humor deprimido e depressão são efeitos adversos conhecidos do uso de contraceptivos hormonais. A depressão pode ser grave e é um fator de risco conhecido para comportamento suicida e o suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico em caso de alterações do humor e sintomas de depressão logo após o início do tratamento.

Muitas mulheres que usam contraceptivos hormonais podem apresentar um aumento discreto da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente significativo da pressão arterial durante a administração de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol, o contraceptivo deve ser descontinuado e a hipertensão tratada. Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol pode continuar a ser administrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a terapia anti-hipertensiva.

Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a administração do COC.

Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou história familiar dessa condição, o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC até os valores da função hepática retornarem ao normal.

A recorrência da icterícia colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais requer a descontinuação dos COCs.

Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose. Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem contraceptivos hormonais. É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com história de cloasma gravídica. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitar a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de contraceptivos hormonais.

Os estudos clínicos com o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol demonstraram que os efeitos colaterais mais frequentes (> 20%) foram sangramento de escape, "spotting", cefaleia e desconforto das mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade da ingestão doAcetato de Clormadinona + Etinilestradiol.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração do Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol em um estudo clínico com 1.629 mulheres.

As frequências são definidas conforme abaixo:

• Reação muito comum: ≥ 1/10.
• Reação comum: ≥ 1/100 e < 1/10.
• Reação incomum: ≥ 1/1.000 e < 1/100.
• Reação rara: ≥ 1/10.000 e < 1/1000.
• Reação muito rara: < 1/10.000.

Reação muito comum (≥ 1/10)

• Distúrbios gastrintestinais: náusea;
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia, amenorreia.

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)

• Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação;
• Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela);
• Distúrbios oculares: distúrbios visuais;
• Distúrbios gastrintestinais: vômitos;
• Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne;
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso;
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior;
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento de peso;
• Investigação: aumento da pressão arterial.

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100)

• Infecções ou infestações: candidíase vaginal;
• Neoplasias benignas, malignas ou inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): fibroadenoma da mama;
• Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reações cutâneas alérgicas;
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: alterações nos lipídios sanguíneos, incluindo hipertrigliceridemia;
• Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido;
• Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreia;
• Distúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação da pele, cloasma, alopecia, pele seca e hiperhidrose;
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nas costas, distúrbios musculares;
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: galactorreia.

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000)

• Infecções ou infestações: vulvovaginite;
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento do apetite;
• Distúrbios oculares: conjuntivite, intolerância a lentes de contato;
• Distúrbios do ouvido e do labirinto: perda auditiva repentina, tinido;
• Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão, colapso circulatório, veia varicosa, trombose venosa, tromboembolismo venoso ou arterial;
• Distúrbios cutâneos e subcutâneos: urticária, eczema, eritema, prurido, psoríase agravada, hipertricose;
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas, menorragia, síndrome prémenstrual.

Reação muito rara (< 1/10.000)

• Distúrbios cutâneos e subcutâneos: eritema nodoso.

Adicionalmente, os seguintes efeitos adversos associados às substâncias ativas etinilestradiol e acetato de clormadinona foram reportados no uso pós-comercialização: perda de cabelo, astenia, alergia dermatológica/ reações cutâneas/urticária e leucorreia.

Descrição de reações adversas selecionadas

Também foram relatados os seguintes efeitos adversos com a administração de contraceptivos orais combinados incluindo 0,030 mg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de clormadinona:

• Um aumento do risco de tromboembolismo venoso e arterial e eventos tromboembólicos, incluindo infarto do miocárdio, derrame, ataque isquêmico transitório, trombose venosa e embolia pulmonar foi observado em mulheres utilizando COCs. Esses riscos são discutidos detalhadamente na seção "Advertências e Precauções".
• Foi relatado risco aumentado de doenças do trato biliar em alguns estudos com a administração a longo prazo de COCs.
• Foram observados em casos raros tumores hepáticos benignos e, em casos mais raros ainda, malignos após a administração de contraceptivos hormonais e, em casos isolados, resultaram em hemorragia intraabdominal com risco de vida.
• Piora da doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Para outros eventos adversos graves, como câncer de colo de útero ou mama, vide a seção Quais cuidados devo ter ao usar o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol?.

Interações

Sangramento de escape e/ou falha de eficácia contraceptiva podem ocorrer em decorrência de interações com outros medicamentos (indutores enzimáticos).

Relato de eventos adversos

O relato de eventos adversos é importante e permite o monitoramento contínuo do equilíbrio risco/benefício do produto.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol devem ser consultadas para identificar potenciais interações.

Interações farmacodinâmicas

A utilização concomitante com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir, com ou sem ribavirina, pode aumentar o risco de elevações da ALT. O uso concomitante de medicamentos contendo glecaprevir e pibrentasvir também pode aumentar o risco de elevações da ALT. Portanto, as pacientes de Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol devem mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos apenas com progestagênio ou métodos não hormonais) antes de iniciar o tratamento com este regime de combinação de medicamentos. O tratamento com Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com este regime de combinação de medicamentos.

Interações farmacocinéticas

Efeitos de outros medicamentos no Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol:

Podem ocorrer interações com drogas que induzem enzimas microssomais. Essas interações podem resultar em um aumento da depuração de hormônios sexuais, o que pode levar a sangramentos antecipados e/ou comprometimento da eficácia contraceptiva.

Gerenciamento de interações

A indução enzimática já pode ser observada após poucos dias de tratamento. A indução enzimática máxima em geral é vista com poucas semanas de tratamento. Após a finalização da terapia, a indução enzimática pode se manter por aproximadamente 4 semanas.

Tratamentos de curto prazo:

Mulheres em tratamento com drogas que induzem enzimas devem utilizar temporariamente métodos de barreira ou outros métodos contraceptivos em complemento ao COC. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após a finalização.

Se o tratamento medicamentoso se estender até o final da cartela do COC, a próxima cartela do COC deve ser iniciada sem o intervalo usual sem comprimidos.

Tratamentos de longo prazo:

Em mulheres em tratamento de longo prazo com drogas que induzem enzimas, é recomendado o uso de outro método de contracepção confiável, não hormonal.

As interações descritas a seguir têm sido reportadas na literatura:

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando o clearence dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática):

• Rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato, fenitoína e topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinila, bosentana, alguns inibidores da protease (medicamentos para HIV, por exemplo, ritonavir, nevirapina e efavirenz) e produtos herbais contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum).

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando a motilidade gastrintestinal ou comprometendo a absorção:

• Metoclopramida, carvão ativado.

Sustâncias com efeitos variáveis na depuração de COCs:

Quando coadministrada com COCs, muitas combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, incluindo combinações com inibidores do HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações de estrogênio ou progestinas. O efeito líquido dessas mudanças pode ser clinicamente relevante em alguns casos.

Portanto, as informações de bula de medicamentos para o HIV/HCV administrados concomitantemente devem ser consultadas, para identificar potenciais interações e quaisquer recomendações relacionadas. Em caso de qualquer dúvida, um método de barreira adicional deve ser usado pelas mulheres em tratamento com inibidores da protease ou inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos.

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol:

• Substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal, por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol;
• Atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%);
• Substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias.

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de determinadas substâncias ativas.

Da mesma forma, as concentrações plasmáticas e nos tecidos podem ser aumentadas ou reduzidas:

• Inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e prednisolona.
• Induzindo a glucuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as concentrações séricas de, por exemplo, lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina e lorazepam.

As necessidades de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos efeitos sobre a tolerância à glicose.

Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente. A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveis interações com o Acetato de Clormadinona + Etinilestradiol.

Interação com exames laboratoriais

Durante a administração de COCs, os resultados de alguns exames laboratoriais podem ser afetados, incluindo provas da função hepática, adrenal, tireoideana e renal, níveis plasmáticos das proteínas carreadoras (por exemplo, SHBG, fração de lipídios/lipoproteínas), parâmetros do metabolismo de carboidrato, coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro da faixa normal do exame.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.