Lisinopril + Hidroclorotiazida

Indicado para o tratamento de hipertensão essencial, quando terapia combinada for apropriada.

• Anúria;
• Pacientes hipersensíveis a qualquer um dos componentes do produto, com histórico de edema angioneurótico relacionado a tratamento anterior com um inibidor da ECA e com angioedema idiopático ou hereditário;
• Hipersensibilidade a outros derivados das sulfonamidas;

Não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes

Este medicamento comprimidos para uso oral é apresentado em 2 concentrações diferentes:

• Este medicamento 10/12,5 mg, contendo 10 mg de Iisinopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida;
• Este medicamento 20/12,5 mg, contendo 20 mg de lisinopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Hipertensão Essencial

A posologia usual é de 1 comprimido uma vez ao dia. Se necessário, pode ser aumentada para 2 comprimidos, administrados uma vez ao dia.

Insuficiência Renal:

As tiazidas podem não ser diuréticos adequados para pacientes com comprometimento renal e são ineficazes quando os valores da depuração da creatinina são de 30 mL/min ou menos (isto é, insuficiência renal moderada ou grave). Este medicamento não deve ser usado como tratamento inicial em pacientes com insuficiência renal. Este medicamento pode ser administrado a pacientes com depuração de creatinina > 30 e < 80 mL/min, mas apenas após a titulação de seus componentes individualmente. Na insuficiência renal leve, a dose inicial recomendada de lisinopril, quando usado isoladamente, é de 5 mg a 10 mg.

Terapia Diurética Anterior

Pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial de Este medicamento como resultado de tratamento anterior com diuréticos, particularmente em pacientes com depleção de volume e/ou sal. O tratamento com diurético deve ser suspenso por dois a três dias antes do início do tratamento com Este medicamento . Se isso não for possível, o tratamento deve ser iniciado com 5 mg de lisinopril isoladamente.

Potássio Sérico – Veja Também ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipercalemia

O efeito espoliador de potássio dos diuréticos tiazídicos é geralmente atenuado pelo efeito poupador de potássio do lisinopril. O uso de suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio pode levar a aumento significativo de potássio sérico, especialmente em pacientes com comprometimento da função renal.

Quando o uso concomitante deste medicamento com qualquer um desses agentes for considerado apropriado, eles devem ser usados com cautela e o potássio sérico deve ser monitorado frequentemente.

Lítio

Os diuréticos e os inibidores da ECA reduzem a depuração renal do lítio, aumentando muito o risco de toxicidade do lítio. O uso concomitante não é recomendado. Consulte as informações para prescrição das preparações contendo lítio antes de usá-las.

Anti-inflamatórios Não-Esteroidais Incluindo Inibidores Seletivos da Ciclooxigenase-2

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (inibidores da COX-2) podem reduzir o efeito de diuréticos e outros anti-hipertensivos. Portanto, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores da angiotensina II ou de inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2. Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por exemplo, pacientes idosos ou pacientes que estejam com depleção volumétrica incluindo aqueles recebendo terapia diurética) que estão sendo tratados com anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, a coadministração de antagonistas de receptores de angiotensina II ou de inibidores da ECA pode resultar em deterioração adicional da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda.

Esses efeitos, no entanto, geralmente são reversíveis. Portanto, a combinação deve ser administrada com cautela em pacientes com função renal comprometida.

Bloqueio duplo do sistema Renina-angiotensina-aldosterona

Em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou diabetes com dano final em órgãos alvo, o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona com antagonista de receptor da angiotensina, inibidor da ECA ou diretamente com inibidores da renina (como o alisquireno) está associado com um maior risco de hipotensão, sincope, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado a monoterapia.

Deve se monitorar atentamente a pressão sanguínea, a função renal e os eletrólitos em pacientes tratados com este medicamento e outros agentes que afetem o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Não co-administrar alisquireno com este medicamento em pacientes com diabetes. Evitar o uso de alisquireno com este medicamento em pacientes com comprometimento renal (FGR < 60mL/min).

Outros Agentes

As tiazidas podem aumentar a resposta à tubocurarina.

Ouro:

Reações nitritóides (sintomas incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) foram relatadas raramente em pacientes recebendo terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e terapia concomitante com inibidor da ECA, incluindo lisinopril.

Resultados de Eficácia

Nos estudos clínicos, o grau de redução da pressão arterial observado com a combinação de lisinopril e hidroclorotiazida foi aproximadamente aditiva. A combinação Lisinopril + Hidroclorotiazida 10-12,5 mg agiu igualmente bem em pacientes negros e caucasianos. As combinações Lisinopril + Hidroclorotiazida 20-12,5 mg e 20-25 mg pareceram de certa forma menos eficazes em pacientes negros, porém um número relativamente pequeno de pacientes negros foi estudado. Na maioria dos pacientes, o efeito anti-hipertensivo Lisinopril + Hidroclorotiazida foi mantido por pelo menos 24 horas.

Em uma comparação randomizada e controlada, os efeitos anti-hipertensivos médios Lisinopril + Hidroclorotiazida 20-12,5 mg e este medicamento 20-25 mg foram semelhantes, o que, sugere que muitos pacientes que respondem adequadamente ao último podem ser controlados com Lisinopril + Hidroclorotiazida 20-12.5 mg.

Características Farmacológicas

Farmacologia Clínica:

Lisinopril + Hidroclorotiazida propicia atividade anti-hipertensiva e diurética. Os dois componentes da combinação – lisinopril e hidroclorotiazida – foram usados isolada e concomitantemente para o tratamento da hipertensão e seus efeitos anti-hipertensivos são aproximadamente aditivos. Além disso, o componente lisinopril Lisinopril + Hidroclorotiazida mostrou atenuar a perda de potássio associada à hidroclorotiazida.

O lisinopril e a hidroclorotiazida têm esquemas posológicos semelhantes, portanto a formulação Lisinopril + Hidroclorotiazida para a administração concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida é cômoda.

Mecanismo de Ação

Lisinopril:

A enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I à substância pressora angiotensina II. Após a absorção, o lisinopril inibe a ECA, o que resulta na redução da angiotensina II no plasma, levando ao aumento da atividade da renina plasmática (consequente à remoção da retroalimentação negativa da liberação de renina) e à diminuição da secreção de aldosterona. A ECA é idêntica à cininase II. Assim, o lisinopril também pode bloquear a degradação da bradicinina, um peptídeo vasodepressor potente, entretanto o papel desse bloqueio nos efeitos terapêuticos do lisinopril ainda precisa ser elucidado.

Embora se acredite que o mecanismo pelo qual o lisinopril reduz a pressão arterial deve-se principalmente à supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o qual desempenha um importante papel na regulação da pressão arterial, o lisinopril exerce efeito anti-hipertensivo mesmo em pacientes hipertensos com renina baixa. Esse fato é compatível com o que geralmente se considera uma correlação precária entre a atividade da renina plasmática e a resposta anti-hipertensiva.

Lisinopril-Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida é um agente diurético e anti-hipertensivo que aumenta a atividade da renina plasmática. Embora o lisinopril isoladamente seja anti-hipertensivo mesmo em pacientes hipertensos com renina baixa, a administração concomitante de hidroclorotiazida a esses pacientes causa maior redução da pressão arterial.

Farmacocinética

Lisinopril:

Em estudos clínicos, concentrações séricas máximas ocorreram aproximadamente 6-8 horas após administração oral. As concentrações séricas declinantes apresentaram uma fase terminal prolongada que não contribuiu para o acúmulo do fármaco. Essa fase terminal não foi proporcional à dose e provavelmente representa ligação saturável à ECA. O lisinopril não pareceu estar ligado a outras proteínas plasmáticas.

O lisinopril não sofre metabolismo significativo e é excretado inalterado predominantemente na urina. Com base na recuperação urinária em estudos clínicos, a extensão da absorção do lisinopril foi de aproximadamente 25% e não foi influenciada pela presença de alimento no trato gastrintestinal.

Em estudos de doses múltiplas, o lisinopril exibiu meia-vida de acúmulo efetiva de 12 horas.
As concentrações plasmáticas máximas observadas em idosos sadios (65 anos de idade ou mais) após a administração de uma dose única de 20 mg de lisinopril foram mais altas do que as observadas em adultos jovens sadios que receberam dose semelhante. Em outro estudo, foram administradas doses únicas de 5 mg ao dia de lisinopril durante 7 dias consecutivos a voluntários sadios jovens e idosos e a pacientes idosos com insuficiência cardíaca congestiva. As concentrações plasmáticas máximas de lisinopril no 7o dia foram mais altas nos voluntários idosos do que nos jovens e ainda mais altas nos pacientes idosos com insuficiência cardíaca congestiva.

Esses achados são coerentes com o conceito de que o volume de distribuição de fármacos pouco lipossolúveis (como o lisinopril) em idosos é reduzido em razão da menor proporção massa corpórea/gordura nessa faixa etária; além disso, a depuração renal do lisinopril foi diminuída no idoso, particularmente na presença de insuficiência cardíaca congestiva.

A disposição do lisinopril em pacientes com insuficiência renal foi semelhante àquela observada em pacientes com função renal normal até a taxa de filtração glomerular alcançar 30 mL/min ou menos.

A partir daí, os níveis de lisinopril no vale e no pico aumentaram, o tempo para as concentrações máximas aumentou e o tempo para o estado de equilíbrio às vezes foi prolongado.
Estudos em ratos indicam que o lisinopril cruza muito pouco a barreira hematoencefálica. Doses múltiplas de lisinopril em ratos não resultam em acúmulo em nenhum tecido. Após administração de 14C-lisinopril, o leite de ratas lactantes continha radioatividade, que também foi demonstrada na placenta de ratas grávidas, mas não nos fetos.

Farmacocinética de Interações Medicamentosas:

Não ocorreram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando lisinopril foi usado concomitantemente com propranolol, digoxina ou hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida:

Quando os níveis plasmáticos foram acompanhados durante 24 horas, no mínimo, observou- se que a meia-vida plasmática foi de 5,60-14,8 horas. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim; pelo menos 61% da dose oral é eliminada inalterada em 24 horas. A hidroclorotiazida cruza a placenta, mas não a barreira hematoencefálica.

Lisinopril-Hidroclorotiazida:

Doses múltiplas de lisinopril e hidroclorotiazida administradas concomitantemente exercem pouco ou nenhum efeito na biodisponibilidade desses fármacos. O comprimido contendo a combinação é bioequivalente à administração concomitante dos componentes isoladamente.

Farmacodinâmica

Lisinopril:

A administração do lisinopril a pacientes hipertensos resulta em redução da pressão arterial nas posições deitada e ereta, sem taquicardia compensatória. Hipotensão postural sintomática geralmente não foi observada, embora possa ser prevista em pacientes com depleção de sal e/ou volume.

Na maioria dos pacientes estudados, o início da atividade anti-hipertensiva foi observado 1–2 horas após a administração oral de uma dose individual de lisinopril e a redução máxima da pressão arterial foi alcançada em 6 horas; em alguns pacientes, a redução ideal da pressão arterial pode requerer de duas a quatro semanas de terapia. Nas doses únicas diárias recomendadas, os efeitos anti-hipertensivos mantiveram-se por até 24 horas.

Os efeitos anti-hipertensivos do lisinopril mantiveram-se durante a terapia de longo prazo e sua descontinuação abrupta não foi associada a aumento rápido da pressão arterial nem superação significativa dos níveis pressóricos observados antes do tratamento.

Em estudos hemodinâmicos que envolveram pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada de redução da resistência arterial periférica com pequena ou nenhuma alteração no débito cardíaco ou na frequência cardíaca. Em um estudo que envolveu pacientes hipertensos, o fluxo sanguíneo renal aumentou e a taxa de filtração glomerular não se alterou após a administração do lisinopril.

O lisinopril, na faixa posológica de 20 mg a 80 mg, foi igualmente eficaz em pacientes hipertensos idosos (65 anos de idade ou mais) e mais jovens. Em estudos clínicos, a idade não afetou o perfil de segurança do lisinopril. Em pacientes com hipertensão renovascular, o lisinopril mostrou ser bem tolerado e eficaz no controle da pressão arterial.

Hidroclorotiazida:

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é desconhecido. Os diuréticos tiazídicos geralmente não afetam a pressão arterial normal.

A hidroclorotiazida é um agente diurético e anti-hipertensivo, que afeta o mecanismo tubular distal renal de reabsorção eletrolítica e aumenta a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de potássio, magnésio e bicarbonato.

Depois do uso oral, a diurese começa em 2 horas, alcançando o pico em aproximadamente 4 horas, e dura cerca de 6 a 12 horas.

Lisinopril-Hidroclorotiazida:

Quando administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial do lisinopril foram aditivos.