Bula do Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim é indicado para a redução da duração da neutropenia e incidência de neutropenia febril em pacientes adultos tratados com quimioterapia citotóxica para doenças malignas (com exceção da leucemia mieloide crônica e de síndromes mielodisplásicas).

Lipegfilgrastim é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao lipegfilgrastim ou a qualquer componente da formulação.

O tratamento com este medicamento (lipegfilgrastim) deve ser iniciado e supervisado por médicos com experiência em oncologia ou hematologia.

Posologia

Uma dose de 6 mg Lipegfilgrastim (uma seringa preenchida Lipegfilgrastim) é recomendada para cada ciclo quimioterápico, administrada aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

A potência Lipegfilgrastim não deve ser comparada à potência de outras proteínas peguiladas ou não-peguiladas da mesma classe terapêutica.

Populações Especiais

Pacientes Idosos

Em estudos clínicos com número limitado de pacientes idosos, não foram identificadas diferenças relevantes em relação aos perfis de segurança e eficácia do lipegfilgrastim. Portanto, ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Pacientes com Insuficiência Renal

Dados atualmente disponíveis desta população estão descritos na Seção 3. Características Farmacológicas. Porém nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita para esta população.

Pacientes com Insuficiência Hepática

Dados atualmente disponíveis desta população estão descritos na Seção 3. Características Farmacológicas. Porém nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita para esta população.

População Pediátrica

A segurança e a eficácia Lipegfilgrastim em crianças e adolescentes com idade até 17 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis sobre o uso nesta população.

Método de Administração

Este medicamento deve ser administrado por via subcutânea (SC). As injeções devem ser administradas na região do abdômen, porção superior dos braços ou coxas.

A autoadministração Lipegfilgrastim deve ser realizada apenas por pacientes devidamente treinados e que tenham acesso ao aconselhamento de especialista.

A primeira administração Lipegfilgrastim deve ser realizada sob supervisão médica.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Lipegfilgrastim não deve ser misturado com outros medicamentos.

A solução deve ser inspecionada visualmente antes da administração. Apenas soluções límpidas, incolores e livres de partículas devem ser utilizadas.

Este medicamento deve ser retirado do refrigerador cerca de 30 minutos antes da administração, para permitir que alcance temperatura confortável (15°C - 25°C) para injeção.

Agitação vigorosa deve ser evitada, pois pode causar a agregação do lipegfilgrastim, tornando-o biologicamente inativo.

Devido à potencial sensibilidade das células mieloides em processo de rápida divisão à quimioterapia citotóxica, Lipegfilgrastim (lipegfilgrastim) deve ser administrado aproximadamente 24 horas após a administração da quimioterapia citotóxica.

O uso concomitante Lipegfilgrastim com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Em modelos animais, a administração concomitante de G-CSF e 5-fluorouracil (5-FU) ou outros metabólitos mostrou potencialização da mielossupressão.

A segurança e eficácia Lipegfilgrastim não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com mielossupressão tardia (nitrosuréias).

O potencial de interação com lítio, que também promove a liberação de neutrófilos, não foi especificamente investigada. Não existem evidências de que tal interação seja nociva.

Resultado da Eficácia

A eficácia e a segurança da dose de lipegfilgrastim por ciclo quimioterápico foram investigadas em dois estudos clínicos pivotais randomizados, duplo-cegos, conduzidos com pacientes submetidos à quimioterapia mielossupressiva.

O primeiro estudo clínico pivotal (fase III), XM22-03, consistiu de um estudo controlado por ativo, conduzido com 202 pacientes com câncer de mama de estágio II-IV que receberam até 4 ciclos de quimioterapia consistindo de doxorrubicina e docetaxel. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber 6 mg de lipegfilgrastim ou 6 mg de pegfilgrastim. O estudo demonstrou a não inferioridade da dose de 6 mg de lipegfilgrastim em relação à dose de 6 mg de pegfilgrastim no desfecho primário, duração da neutropenia grave (DSN) no primeiro ciclo de quimioterapia (vide Tabela 1 abaixo).

Tabela 1. DSN, SN e FN no ciclo 1 do estudo XM22-03 (ITT)

	Pegfilgrastim 6 mg (n = 101)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101)
DSN
Média ± DP (d)	0,9 ± 0,9	0,7 ± 1,0
Δ LS médio	-0,186
95% CI	-0,461 à 0,089
SN
Incidência (%)	51,5	43,6
FN
Incidência (%)	3,0	1,0
Δ LS médio (diferença do método dos quadrados mínimos lipegfilgrastim - pegfilgrastim) e CI de análise de regressão de Poisson multivariada

DSN: Duração da neutropenia grave.
SN: Neutropenia grave.
FN: Neutropenia febril.
ITT: População com intenção de tratar.

O segundo estudo clínico pivotal (fase III), XM22-04, consistiu de um estudo controlado por placebo, conduzido com 375 pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas que receberam até 4 ciclos de quimioterapia consistindo de cisplatina e etoposídeo. Os pacientes foram randomizados 2:1 para receber 6 mg de lipegfilgrastim ou placebo.

Os resultados deste estudo são apresentados na Tabela 2. Quando o estudo principal foi finalizado, a incidência de morte era de 7,2% (placebo) e de 12,5% (6 mg de lipegfilgrastim), apesar de que após o período de acompanhamento de 360 dias a incidência geral de morte era similar entre placebo e lipegfilgrastim (44,8% e 44,0%; população de segurança).

	Placebo (n = 125)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 250)
FN
Incidência (5)	5,6	2,4
95% CI	0,121 à 1,260
p valor	0,1151
DSN
Média ± DP (d)	2,3 ± 2,5	0,6 ± 1,1
Δ LS médio	-1,661
95% CI	-2,089 à -1,232
p valor	< 0,0001
SN
Incidência (%)	59,2	32,1
Odds ratio	0,325
95% CI	0,206 à 0,512
p valor	< 0,0001
Δ LS médio (diferença do método dos quadrados mínimos lipegfilgrastim - placebo), CI e p valor de análise de regressão de Poisson multivariada Odds ratio (lipegfilgrastim/placebo), CI e p valor de análise de regressão logística multivariada

DSN: Duração da neutropenia grave.
SN: Neutropenia grave.
FN: Neutropenia febril.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA14.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Lipegfilgrastim, a substância ativa Lipegfilgrastim, é um conjugado covalente do filgrastim com uma molécula de metoxipolietilenoglicol (PEG) através de um carboidrato ligante, que consiste de glicina, ácido N-acetilneuramínico e N- acetilgalactosamina.

O peso molecular médio do lipegfilgrastim é aproximadamente 39 kDa, do qual a porção proteica representa cerca de 48%. O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea.

O filgrastim é uma forma recombinante não-glicosilada do metionil G-CSF humano. O lipegfilgrastim é uma forma de duração prolongada do filgrastim, devido à redução da depuração renal. O lipegfilgrastim se liga ao receptor do G-CSF humano, assim como o filgrastim e o pegfilgrastim.

Efeitos Farmacodinâmicos

O lipegfilgrastim e o filgrastim induziram um aumento marcante do número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas da administração, com aumento menor do número de monócitos e/ou linfócitos. Estes resultados sugerem que a porção G-CSF do lipegfilgrastim confere a atividade esperada deste fator de crescimento: estimulação da proliferação de células progenitoras hematopoiéticas, diferenciação em células maduras e liberação no sangue periférico.

Este efeito inclui não apenas a linhagem neutrofílica, mas se estende a outros progenitores de linhagem única ou múltipla linhagens e progenitores multilinhagens e células hematopoiéticas pluripotentes. G-CSF também estimula as atividades antibacterianas dos neutrófilos, incluindo a fagocitose.

Propriedades Farmacocinéticas

Gerais

Voluntários Sadios

Em 3 estudos clínicos (XM22-01, XM22-05 e XM22-06) conduzidos com voluntários sadios, a concentração sanguínea máxima do lipegfilgrastim foi atingida após uma mediana de 30 à 36 horas, e a meia-vida terminal média variou entre 32 à 62 horas, após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim.

Após injeção subcutânea de 6 mg de lipegfilgrastim em três locais diferentes (porção superior do braço, abdômen e coxa) em voluntários sadios, a biodisponibilidade (concentração máxima e área sob a curva [AUC]) foi menor após administração na coxa, quando comparada com a injeção subcutânea no abdômen e na porção superior do braço. Neste estudo limitado (XM22-06), a biodisponibilidade do lipegfilgrastim e as diferenças observadas entre os locais de administração foram maiores em indivíduos do sexo masculino quando comparado com indivíduos do sexo feminino. No entanto, os efeitos farmacodinâmicos foram semelhantes e independeram do sexo e do local de aplicação.

Metabolismo

O lipegfilgrastim é metabolizado através de degradação intra ou extracelular por enzimas proteolíticas. O lipegfilgrastim é internalizado pelos neutrófilos (processo não linear), e então degradado no interior da célula por enzimas proteolíticas endógenas. A via linear está provavelmente relacionada à degradação proteica extracelular por elastase neutrofílica e outras proteases plasmáticas.

Interações Farmacológicas

Dados in vitro indicam que o lipegfilgrastim apresenta pouco ou nenhum efeito direto ou mediado pelo sistema imune, na atividade de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Portanto, o lipegfilgrastim provavelmente não afeta o metabolismo através de enzimas humanas do complexo citocromo P450.

Populações Especiais

Pacientes com Câncer

Em 2 estudos clínicos (XM22-02 e XM22-03) conduzidos com pacientes com câncer sendo tratados com quimioterapia que consistia de doxorrubicina e docetaxel, as médias das concentrações sanguíneas máximas de 227 e 262 ng/mL foram atingidas após tempos medianos para concentração máxima (tmáx) de 44 e 48 horas.

As meias-vidas terminais médias foram, aproximadamente, 29 e 31 horas após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o primeiro ciclo de quimioterapia. Após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o quarto ciclo, as concentrações sanguíneas máximas foram inferiores do que as observadas no primeiro ciclo (valores médios de 77 e 111 ng/mL) e foram atingidas após tmáx mediano de 8 horas. As meias-vidas terminais no quarto ciclo foram de, aproximadamente, 39 e 42 horas.

Em um estudo clínico (XM22-04) conduzido com pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas tratados com quimioterapia que consistia de cisplatina e etoposídeo, a concentração sanguínea máxima média de 317 ng/mL foi atingida após tmáx mediano de 24 horas e a meia-vida terminal média foi de, aproximadamente, 28 horas após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o primeiro ciclo quimioterápico.

Após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o quarto ciclo, a concentração sanguínea máxima média de 149 ng/mL foi atingida após tmáx mediano de 8 horas e a meia-vida terminal média foi de, aproximadamente, 34 horas.

O lipegfilgrastim parece ser eliminado principalmente por depuração mediada por neutrófilos, que se torna saturada em altas doses. Consistente com o mecanismo de depuração autocontrolado, a concentração sérica de lipegfilgrastim reduz lentamente durante o nadir neutrofílico transiente induzido pela quimioterapia, e reduz rapidamente após o início da recuperação neutrofílica (vide Figura 1 abaixo).

Figura 1: Perfil da concentração sérica mediana de lipegfilgrastim e ANC mediana em pacientes tratados com quimioterapia após injeção de dose única de lipegfilgrastim 6 mg

ANC: Contagem absoluta de neutrófilos.

Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática

Devido ao mecanismo de depuração mediado por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética do lipegfilgrastim seja afetada por insuficiência renal ou hepática.

Pacientes Idosos

Dados limitados nesta população indicam que a farmacocinética do lipegfilgrastim em pacientes idosos (65-74 anos) é semelhante à observada em pacientes jovens. Não existem dados de farmacocinética disponíveis em pacientes com idade superior a 75 anos.

Pacientes com Sobrepeso

Tendência no sentido de redução da exposição ao lipegfilgrastim foi observada com o aumento do peso corpóreo. Tal fato pode resultar em resposta farmacodinâmica reduzida em pacientes com sobrepeso (> 95 kg). Consequente decréscimo na eficácia nessa população não pode ser excluído com base nos dados disponíveis.

Imunogenicidade

Foi realizada análise de anticorpos antifármaco de 579 pacientes e voluntários saudáveis tratados com lipegfilgrastim, 188 pacientes e voluntários saudáveis tratados com pegfilgrastim e 121 pacientes tratados com placebo.

Anticorpos específicos para o fármaco, emergentes após o início do tratamento, foram detectados em 0,86% dos indivíduos que receberam lipegfilgrastim, em 1,06% dos indivíduos que receberam pegfilgrastim e em 1,65% dos indivíduos que receberam placebo. Não foram observados anticorpos neutralizadores para lipegfilgrastim.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança, toxicidade de dose única e doses múltiplas e tolerância local.

Em um estudo de toxicidade sobre a reprodução e desenvolvimento em coelhos, aumento na incidência de perda pós-implantação e aborto foi observado em altas doses de lipegfilgrastim, provavelmente devido ao efeito farmacodinâmico exagerado específico para coelhos. Não existem evidências de que o lipegfilgrastim seja teratogênico. Tais achados são consistentes com os do G-CSF e derivados.

Informação indexada sobre o G-CSF e derivados não revelam evidências de efeitos sobre a fertilidade e desenvolvimento fetal em ratos ou efeitos pré/pós-natal diferentes daqueles relacionados à toxicidade materna.

Existem evidências de que o filgrastim e o pegfilgrastim possam ser transportados em baixos níveis através da placenta em ratos, apesar de não existirem informações disponíveis sobre o lipegfilgrastim. A relevância desses achados para humanos é desconhecida.