Bula do Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina

Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina é indicado para contracepção oral.

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das seguintes condições:

• Presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos (arteriais ou venosos) como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de um acidente vascular cerebral;
• Presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);
• História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
• Diabete melito com alterações vasculares;
• A presença de um fator de risco grave ou múltiplos fatores de risco para a trombose arterial ou venosa, também pode representar uma contraindicação;
• Presença ou história de pancreatite associada à hipertrigliceridemia grave;
• Presença ou história de doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
• Presença ou história de tumores hepáticos benignos ou malignos;
• Diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Suspeita ou diagnóstico de gravidez;
• Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Este medicamento é contraindicado para uso em pediatria.

Categoria de risco X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Os comprimidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 28 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Os 7 últimos comprimidos de cor salmão contém apenas vitamina B6 e deverão ser ingeridos para que a paciente mantenha o hábito diário. A menstruação deverá ocorrer durante a ingestão dos comprimidos de cor salmão que não contém os princípios ativos hormonais. A próxima cartela deverá ser iniciada logo após o término da cartela anterior, mesmo que ainda haja algum sangramento vaginal. Se ocorrer um sangramento muito intenso dentro do período de 21 dias, a paciente deverá ser avaliada pelo médico.

Início do uso

Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual). A usuária continuará tomando os comprimidos ininterruptamente, inclusive durante a menstruação. O comprimido salmão contém apenas vitamina B6 que serve apenas para que a paciente não perca o hábito de tomar um comprimido diariamente e no mesmo horário.

Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina

A usuária deve começar o uso de Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo (último comprimido contendo substância ativa) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos. Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intra-Uterino (SIU) com liberação de progestógeno para Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina

A usuária poderá iniciar o uso de Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina em qualquer dia no caso da minipílula ou no dia da retirada do implante ou do SIU ou no dia previsto para a próxima injeção. Nesses três casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intra-Uterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão de Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina .

Após abortamento de primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre

Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”. Após parto ou abortamento no segundo trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar o COC no período entre o 21º e 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Comprimidos esquecidos

Caso os comprimidos esquecidos sejam da cor salmão, a usuária poderá tomá-los conjuntamente assim que se lembrar e continuar a sequencia normal. Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual. Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Nesse caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação

Esquecimento na 1ª semana

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Adicionalmente, deve-se adotar um método de barreira (por exemplo, preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

Esquecimento na 2ª semana

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais (por exemplo, uso de preservativo) por 7 dias.

Esquecimento na 3ª semana

Ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido esquecido a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais (por exemplo, uso de preservativo) durante os 7 dias seguintes.

1. Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de ingestão dos comprimidos.
2. Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de pausa de até 7 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que se esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela. Se não ocorrer sangramento por privação durante a tomada dos comprimidos de cor salmão, deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser tomadas. Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos Esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos podem produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral. As seguintes interações encontram-se relatadas na literatura.

Metabolismo hepático

Podem ocorrer interações com fármacos que induzem as enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais (exemplo: com fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João).

Interferência com a circulação êntero-hepática

Alguns relatos clínicos sugerem que a circulação êntero-hepática de estrogênios pode diminuir quando certos antibióticos, como as penicilinas e tetraciclinas, são administrados concomitantemente, podendo reduzir as concentrações do etinilestradiol. Usuárias sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher outro método contraceptivo.

Durante o período em que estiver fazendo uso de algum medicamento indutor das enzimas microssomais, o método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. As usuárias tratadas com antibióticos devem utilizar o método de barreira durante o tratamento com os mesmos e ainda por 7 dias após a descontinuação da antibioticoterapia, exceto com rifampicina e griseofulvina, que são indutores de enzimas microssomais, para os quais deve-se manter o uso de método de barreira por 28 dias após a descontinuação dos mesmos. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela do COC, a paciente deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso.

Contraceptivos orais podem interferir no metabolismo de outros fármacos como, por exemplo, da ciclosporina. Consequentemente, as concentrações plasmática e teciduais podem ser afetadas. Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

Resultado de Eficácia

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Em dois estudos foi avaliada a eficácia do contraceptivo oral trifásico combinado, contendo levonorgestrel e etinilestradiol (levonorgestrel 50 microgramas + etinilestradiol 30 microgramas por 6 dias, levonorgestrel 75 microgramas + etinilestradiol 40 microgramas por 5 dias e levonorgestrel 125 microgramas + etinilestradiol 30 microgramas por 10 dias). Os resultados indicam que esta combinação trifásica apresenta uma forma previsível, eficaz e bem tolerada de contracepção oral. ^{1, 2}

Em outro estudo, mulheres jovens saudáveis foram tratadas com o contraceptivo oral trifásico. Este estudo concluiu que a formulação trifásica fornece uma contracepção eficaz com excelente controle do ciclo e mínimos efeitos colaterais, o que favorece a aceitabilidade de uma dose baixa em contraceptivos orais combinados. ³

Segundo a literatura ^{4, 5}, mulheres em uso de anticoncepcionais orais excretam altos níveis anormais de metabólitos do triptofano, dessa forma, podem apresentar necessidades aumentadas de vitamina B6. Não existe nenhuma doença, de sintomatologia específica, que determine a deficiência de piridoxina, porém, a suplementação de vitamina B6 pode ser recomendada para pacientes em uso de contraceptivo oral.

Referências bibliográficas

1. Butler, A.J.; Green, A.; Cohen, M. Multi-centre open study of a triphasic levonorgestrel-ethinyloestradiol combined oral contraceptive ('Trinordiol'). Curr Med Res Opin. 1987; 10(8):503-13.
2. Woutersz, T.B.; Korba, V.D. Five-year, multicenter study of a triphasic, low-dose, combination oral contraceptive. Int J Fertil. 1988 Nov-Dec; 33(6):406-10.
3. Gaspard, U.J.; Deville J.L.; Dubois M. Clinical experience with a triphasic oral contraceptive ('Trinordiol') in young women. Curr Med Res Opin. 1983; 8(6):395-404.
4. Nutrients. Pyridoxine and oral contraceptives. Sep 2013; 5(9):3634–3645.
5. Simons, D.G.; Travell, J.G.; Simons, L.S. Travell and Simons’ Myofascial Pain and Dysfunction: The Trigger Point Manual. Volume 1 Upper Half of Body. 2nd ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1999, p. 195. 3.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da proteção contra a gravidez, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a ocorrência de deficiência de ferro. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) também diminuem a incidência de tumores fibrocísticos de mama, cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.

Levonorgestrel

Absorção

O levonorgestrel é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. As concentrações séricas máximas de levonorgestrel, de 2,3 ng/ml são atingidas aproximadamente uma hora após o início do uso de Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina . Após ingestão de dose única de 0,125 mg de levonorgestrel associada a 0,03 mg de etinilestradiol (que representa a combinação com o maior teor de levonorgestrel da formulação trifásica), foram alcançadas concentrações séricas máximas de 4,3 ng/ml em aproximadamente uma hora após a ingestão de dose única. O levonorgestrel é quase que completamente biodisponível após administração oral.

Distribuição

O levonorgestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas 1,4% da concentração sérica total do fármaco estão presentes como esteroides livres, 55% estão ligadas especificamente à SHBG e aproximadamente 44% estão ligadas de forma inespecífica à albumina. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a proporção de levonorgestrel ligado às proteínas séricas, promovendo um aumento da fração ligada à SHBG e uma diminuição da fração ligada à albumina. O volume aparente de distribuição de levonorgestrel é de aproximadamente 128 L após administração única por via oral da dose mais elevada de levonorgestrel do Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina .

Metabolismo

O levonorgestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo de esteroides. A taxa de depuração sérica é de aproximadamente 1,0 ml/min/kg após administração única por via oral da dose mais elevada de levonorgestrel do Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina .

Eliminação

Os níveis séricos de levonorgestrel diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 22 horas. O levonorgestrel não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar em uma proporção de aproximadamente 1:1. A meia-vida de excreção de metabólitos é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do levonorgestrel é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais são aumentados em cerca de duas vezes durante os 21 dias do período de uso de Levonorgestrel + Etinilestradiol + Cloridrato de Piridoxina . Após ingestão diária, os níveis séricos do fármaco aumentam aproximadamente 4 vezes, alcançando as condições de estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização. No estado de equilíbrio, o volume de distribuição e a taxa de depuração são reduzidas para 52 L e 0,5 ml/min/kg, respectivamente.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os níveis séricos máximos, de aproximadamente 116 pg/ml, são alcançados em 1,3 horas. Durante absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em uma biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com uma ampla variação interindividual de cerca de 20 - 65%.

Distribuição

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz um aumento nas concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de aproximadamente 2,8 - 8,6 L/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado quanto no fígado. É metabolizado primariamente por hidroxilação aromática, mas é formada uma extensa variedade de metabólitos hidroxilados e metilados e estes estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de aproximadamente 2,3 - 7 ml/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos do etinilestradiol diminuem em 2 fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de aproximadamente 1 hora e 10-20 horas, respectivamente. Não se observa excreção da droga na forma inalterada, sendo que os metabólitos são excretados em uma proporção de 4:6 na urina e na bile. A meia-vida de excreção de metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio

Considerando a variação da meia-vida da fase de disposição terminal do soro e a ingestão diária, os níveis séricos de etinilestradiol no estado de equilíbrio são alcançados após cerca de uma semana. No final do ciclo de ingestão, a concentração máxima de etinilestradiol, de aproximadamente 132 pg/ml, é alcançada após cerca de 1,3 horas.

Cloridrato de piridoxin

Farmacocinética

Ocloridrato de piridoxina é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, principalmente pelo jejuno, exceto nas síndromes de má absorção. Não se liga às proteínas plasmáticas. O fosfato de piridoxal liga-se totalmente às proteínas plasmáticas.

Armazena-se principalmente no fígado com quantidades menores no músculo e no cérebro. Sofre biotransformação hepática, degradandose em ácido 4-piridóxido. Sua meia-vida é de 15 a 20 dias. É eliminada pela urina, quase que inteiramente como metabólitos; o excesso, que não é aproveitado, é excretado pela urina, grandemente na forma íntegra. É removível pela hemodiálise.