Levomalato de Cabozantinibe (3)

Levomalato de Cabozantinibe é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais (CCR) avançado

• Em adultos não tratados previamente com risco intermediário ou alto;
• Em adultos após tratamento prévio com inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer componente da formulação.

Levomalato de Cabozantinibe é um medicamento para uso oral exclusivo.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Os pacientes devem ser instruídos a não comer nada durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora após a administração.

O tratamento com Levomalato de Cabozantinibe deve ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.

A dose recomendada de Levomalato de Cabozantinibe é de 60 mg uma vez por dia. O tratamento deve continuar até que o paciente não esteja mais se beneficiando clinicamente da terapia ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.

Os comprimidos de Levomalato de Cabozantinibe (Cabozantinibe) não são bioequivalentes à formulação em cápsulas do produto Cometriq^® comercializado nos Estados Unidos e não devem ser utilizados de forma intercambiável. Se um paciente precisar mudar o tratamento de cápsulas para comprimidos, o paciente deve continuar com uma dose de Cabozantinibe que não exceda 60 mg ou a dose atual da cápsula (o que for menor).

O manejo de suspeitas de reações adversas a medicamentos pode exigir interrupção temporária e/ou redução de dose da terapia com Cabozantinibe (ver Tabela 3). Quando a redução da dose é necessária, recomenda-se reduzir para 40 mg por dia e, em seguida, para 20 mg por dia. As interrupções da dose são recomendadas para o tratamento de toxicidades de grau 3 ou maiores de CTCAE ou toxicidades intoleráveis de grau 2. As reduções de dose são recomendadas para eventos que, se persistentes, possam tornar-se sérios ou intoleráveis.

Se um paciente não tomar uma dose, a dose perdida não deve ser tomada caso esteja a menos de 12 horas antes da próxima dose.

Tabela 3: Modificações recomendadas da dose de Levomalato de Cabozantinibe para reações adversas

Nota: As notas de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Efeito de outros medicamentos no Cabozantinibe

Inibidores do CYP3A4

A administração concomitante de Levomalato de Cabozantinibe com um inibidor forte do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazol, nelfinazir, saquinavir, nefazodona, suco de toranja) aumenta da exposição de Cabozantinibe, com consequente aumento da toxicidade. È recomendável a redução da dose de Levomalato de Cabozantinibe.

Indutores do CYP3A4

A administração concomitante de Levomalato de Cabozantinibe com um indutor forte do CYP3A4 (p. ex., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou preparações fitoterápicas contendo Hypericum perforatum) reduz da exposição de Cabozantinibe, o que pode levar à redução da eficácia. A coadministração crônica deve ser evitada. Se necessária, é recomendável um aumento da dose de Levomalato de Cabozantinibe.

Inibidores de MRP2

Dados in vitro demonstram que o Levomalato de Cabozantinibe é um substrato da MRP2. Portanto, a administração de inibidores de MRP2 (p. ex., ciclosporina, efavirenz, entricitabina) pode aumentar as concentrações plasmáticas de Cabozantinibe.

Agentes sequestradores de sal biliar

Os agentes sequestradores de sais biliares como colestiramina e colestagel podem interagir com o Levomalato de Cabozantinibe e afetar a absorção (ou reabsorção), resultando em uma concentração plasmática potencialmente diminuída. O significado clínico dessas interações é desconhecido.

Efeito do Levomalato de Cabozantinibe em outros medicamentos

Anticoncepcional

O efeito do Levomalato de Cabozantinibe na farmacocinética dos esteroides contraceptivos não foi investigado. Dessa forma, recomenda-se um método contraceptivo adicional, como um método de barreira.

Anticoagulantes orais

Devido à elevada ligação de Cabozantinibe às proteínas plasmáticas, pode ser possível uma interação de deslocamento das proteínas plasmáticas com a varfarina. No caso de tal combinação, os valores de INR devem ser monitorados.

Substratos de glicoproteína P

Levomalato de Cabozantinibe pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos coadministrados de Pgp (p. ex., fexofenadina, alisquireno, ambrisentana, etexilato de dabigatrana, digoxina, colchicina, maraviroque, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptana). Os pacientes em uso dessas substâncias devem ser alertados e acompanhados cuidadosamente.

Resultados de Eficácia

No carcinoma de células renais após terapia prévia direcionada com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

Os resultados do estudo Metor1,2, de fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico indicaram uma melhora significante na sobrevida global (SG) dos pacientes com CCR (N=330) tratados com Levomalato de Cabozantinibe em comparação com os tratados com everolimo (N=328) após terapia prévia direcionada com fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) (Tabela 1 e Figura 1). A sobrevida livre de progressão (SLP) foi avaliada por um comitê de revisão de radiologia independente em caráter cego. Os desfechos secundários de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). As avaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanas durante os primeiros 12 meses, depois disso a cada 12 semanas. As características basais demográficas e da doença foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo 0,3 - 20,5) para pacientes tratados com Levomalato de Cabozantinibe e de 4,4 meses (intervalo 0,21 - 18,9) para pacientes tratados com everolimo. As durações medianas do acompanhamento para sobrevida global e segurança foram 18,7 meses (16,1 – 21,1) e 18,8 meses (16,0 – 21,1), respectivamente.

As taxas de resposta objetiva foram de 17% com Cabozantinibe versus 3% com everolimo (P <0,0001). A sobrevida global mediana foi de 21,4 meses no grupo Cabozantinibe vs 16,5 meses no grupo everolimo (Taxa de Risco (HR) = 0,66, P = 0,00026). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,4 meses com Cabozantinibe vs 3,9 meses com everolimo (HR = 0,51, P <0,0001). Tratamento sistêmico contra o câncer foi utilizado em 50% do grupo Cabozantinibe e em 55% do grupo everolimo após a descontinuação do tratamento em estudo. Uma análise interina planejada mostrou que a sobrevida global foi mais longa com Cabozantinibe do que com everolimo (taxa de risco para morte, 0,67; IC 95%, 0,51 a 0,89; P = 0,005), mas não ultrapassou o limite de significância para a análise interina.

Os resultados da taxa de resposta objetiva estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 1: Resumo dos resultados da Sobrevida Livre de Progressão de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente

¹ teste estratificado log-rank.
SLP = Sobrevida livre de progressão.
TR = Taxa de Risco.
IC = Intervalo de Confiança.

Figura 1: Curva de Kaplan Meier para a sobrevida sem progressão da doença de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente (primeiros 375 pacientes randomizados)

Tabela 2: Resumo dos achados de Taxa de Resposta Objetiva (TRO) de acordo com o comitê de revisão de radiologia independente (CRI) e a revisão do investigador

Figura 2: curva Kaplan-Meier de sobrevida global em pacientes com CCR

Bibliografia:

1.Choueiri TK, et al; Meteor Investigators. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23.
2.Choueiri TK, et al; Meteor Investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (Meteor): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:917-27, 2016.

No carcinoma de células renais não tratado previamente

A segurança e a eficácia do Levomalato de Cabozantinibe para o tratamento do carcinoma de células renais não tratado previamente também foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, comparativo com sunitinibe - estudo Cabosun3 . Os pacientes (N=157) com CCR metastático ou localmente avançado não tratado previamente com um componente celular evidente foram randomizados (1:1) para receber Levomalato de Cabozantinibe (N=79; 60 mg uma vez ao dia) ou sunitinibe (N=78; 50 mg uma vez ao dia; 4 semanas com tratamento, 2 semanas sem). Os pacientes tinham que apresentar uma doença de risco intermediário ou baixo de acordo com os critérios do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Os pacientes foram estratificados por grupo de risco do IMDC e presença de metástases ósseas (sim/não). Aproximadamente 75% dos pacientes foram submetidos a nefrectomia antes do início do tratamento. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). As avaliações do tumor foram realizadas a cada 12 semanas. As características basais demográficas e da doença foram semelhantes entre os grupos de Levomalato de Cabozantinibe e sunitinibe. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (78%) com idade mediana de 62 anos

Uma melhora estatisticamente significante na SLP, avaliada retrospectivamente por um Comitê de Radiologia Independente (CRI) em caráter cego, foi demonstrada para o Levomalato de Cabozantinibe em comparação com o sunitinibe (Figura 3 e Tabela 3). Os resultados da análise da SLP determinada pelo investigador e da análise determinada pelo CRI foram consistentes (Tabela 3). A SLP mediana (sobrevida livre de progressão) aumentou significantemente com Cabozantinibe em comparação com sunitinibe (8,2 vs 5,6 meses) e foi associada com uma redução de 34% na taxa de progressão ou morte (taxa de risco ajustada, 0,66; IC 95%, 0,46 a 0,95; P unilateral = 0,012). A taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 46% (IC 95%, 34 a 57) para Levomalato de Cabozantinibe e de 18% (IC 95%, 10 a 28) para sunitinibe.

Tabela 3: Resultados de eficácia no RCC não tratado previamente (população ITT, CABOSUN)

^a de acordo com recomendações da UE.
^b Fatores de estratificação de acordo com o IxRS compreendem categorias de risco do IMDC [risco intermediário, risco ruim e metástase óssea (sim, não)].
^c Estimado usando o modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de estratificação de acordo com IxRS. Proporção de risco < 1 indica sobrevida livre de progressão em favor do Cabozantinibe.

Figura 3: Curva de Kaplan Meier para a sobrevida livre de progressão pelo CRI em sujeitos com CCR não tratado previamente

Bibliografia:

3. Choueiri TK, et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 Cabosun Trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591-7.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Cabozantinibe é uma molécula pequena que inibe múltiplos receptores de tirosina-quinases (RTKs) que atuam no crescimento tumoral e na angiogênese, remodelação óssea patológica, resistência a medicamentos e progressão metastática do câncer. O Cabozantinibe foi avaliado pela sua atividade inibidora contra uma variedade de quinases e foi identificado como um inibidor dos receptores MET (proteína receptora do fator de crescimento de hepatócitos) e VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Além disso, o Cabozantinibe inibe outras tirosina-quinases, incluindo o receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, o receptor do fator de células-tronco (KIT), TRKB, tirosinaquinase 3 semelhante a Fms (FLT3) e TIE-2.

Efeitos farmacodinâmicos

Levomalato de Cabozantinibe demonstrou inibição do crescimento tumoral relacionada à dose, regressão tumoral e/ou metástase inibida em uma vasta gama de modelos pré-clínicos de tumores.

Eletrofisiologia cardíaca

Observou-se um aumento em relação à avaliação inicial no intervalo QT corrigido pela Friderícia (QTcF) de 10-15 ms no Dia 29 (mas não no Dia 1) após o início do tratamento com Levomalato de Cabozantinibe (em uma dose de 140 mg 1x/dia) em um estudo clínico controlado em pacientes com câncer de tireoide medular. Este efeito não foi associado a uma mudança na morfologia da forma da onda cardíaca ou novos ritmos. Nenhum sujeito tratado com Levomalato de Cabozantinibe neste estudo e nem sujeitos tratados com Levomalato de Cabozantinibe nos estudos de CCR (na dose de 60 mg) apresentaram um QTcF confirmado > 500 ms.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de Levomalato de Cabozantinibe, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas de 3 a 4 horas pós-dose. Os perfis de tempo de concentração plasmática mostram um segundo pico de absorção aproximadamente 24 horas após a administração, o que sugere que Levomalato de Cabozantinibe pode sofrer recirculação êntero-hepática.

A repetição diária de Levomalato de Cabozantinibe na dose de 140 mg durante 19 dias resultou em um acúmulo médio de Cabozantinibe de aproximadamente 4 a 5 vezes (com base na ASC) em comparação com uma administração de dose única; o estado estacionário (steady state) é alcançado aproximadamente no décimo quinto dia.

Uma refeição rica em gorduras aumentou moderadamente os valores de Cmax e ASC (41% e 57%, respectivamente) em relação às condições de jejum em voluntários sadios aos quais foi administrada uma dose única de 140 mg de Levomalato de Cabozantinibe por via oral. Não há informação sobre o efeito preciso do alimento quando tomado 1 hora após a administração de Levomalato de Cabozantinibe.

Distribuição

Cabozantinibe é altamente ligado a proteínas plasmáticas in vitro (≥99,7%). Com base no modelo farmacocinético populacional (PK), o volume de distribuição (Vz) é de aproximadamente 319 L (EP: ± 2,7%). A ligação às proteínas não foi alterada em indivíduos com função renal ou hepática levemente ou moderadamente comprometidas.

Biotransformação

O Cabozantinibe foi metabolizado in vivo. Quatro metabólitos estavam presentes no plasma em exposições (ASC) superiores a 10% do original: óxido N XL184, produto de clivagem de amida XL184, sulfato de mono-hidróxi-XL184 e sulfato do produto de clivagem 6-desmetilamida. Dois metabólitos não conjugados (óxido N XL184 e produto de clivagem da amina XL184), que possuem menos de 1% da potência de inibição da quinase alvo do Cabozantinibe original, representam cada um menos de10% da exposição plasmática total relacionada ao medicamento.

O Cabozantinibe é um substrato para o metabolismo do CYP3A4 in vitro, uma vez que o anticorpo neutralizante do CYP3A4 inibiu a formação do metabolito óxido N XL184 em >80% em uma incubação microssômica do fígado humano (HLM) catalisada por NADPH; em contraste, os anticorpos neutralizantes para CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 não tiveram efeito sobre a formação de metabólito do Cabozantinibe. Um anticorpo neutralizante para CYP2C9 mostrou um efeito mínimo sobre a formação do metabólito do Cabozantinibe (ou seja, uma redução menor que 20%).

Eliminação

Em uma análise farmacocinética populacional d0 Levomalato de Cabozantinibe utilizando dados coletados de 318 pacientes com CCR e 63 voluntários sadios normais após administração oral de doses de 60 mg, 40 mg e 20 mg, a meia-vida plasmática terminal de Cabozantinibe foi de aproximadamente 99 horas. A depuração média (CL/F) no estado estacionário (steady state) foi estimada em 2,2 L/h. Dentro de um período de coleta de 48 dias após uma dose única de 14C-Cabozantinibe em voluntários sadios, aproximadamente 81% da radioatividade total administrada foi recuperada, com 54% nas fezes e 27% na urina.

Farmacocinética em populações de pacientes especiais

Insuficiência renal

Os resultados de um estudo em pacientes com insuficiência renal indicam que as razões da média geométrica dos LS para Cabozantinibe plasmático, Cmax e ASC0-inf foram 19% e 30% superiores para sujeitos com insuficiência renal leve (IC 90% para Cmax 91,60% a 155,51%; ASC0-inf 98,79% a 171,26%) e 2% e 6-7% superiores (IC 90% para Cmax 78,64% a 133,52%; ASC0-inf 79,61% a 140,11%) para sujeitos com insuficiência renal moderada em comparação com sujeitos com função renal normal. Os pacientes com insuficiência renal grave não foram estudados.

Insuficiência hepática

Os resultados de um estudo em pacientes com insuficiência hepática indicam que a exposição (ASC0-inf) aumentou 81% e 63% em sujeitos com insuficiência hepática leve e moderada respectivamente (IC 90% para ASC0-inf: 121,44% a 270,34% para leve e 107,37% a 246,67% para moderada). Os pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados.

Raça

Uma análise farmacocinética populacional não identificou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Cabozantinibe com base na raça.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cabometyx.