Bula do Levofloxacino Nova Química

O levofloxacino é indicado no tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes sensíveis ao levofloxacino, tais como:

• Infecções do trato respiratório superior e inferior, incluindo sinusite, exacerbações agudas de bronquite crônica e pneumonia.
• Infecções da pele e tecido subcutâneo, complicadas e não complicadas, tais como impetigo, abscessos, furunculose, celulite e erisipela.
• Infecções do trato urinário, incluindo pielonefrite aguda.
• Osteomielite.

Como as fluoroquinolonas, incluindo levofloxacino, têm sido associadas a reações adversas graves, e pelo fato de que, para alguns pacientes, infecções do trato urinário não complicadas, exacerbações bacterianas agudas de bronquite crônica e sinusite aguda bacteriana podem ser autolimitadas, levofloxacino só deve ser indicado para tratamento destas infecções em pacientes para os quais não existam opções de tratamento alternativas.

O levofloxacino é um medicamento pertencente ao grupo dos fármacos conhecidos como antibióticos.

O levofloxacino é indicado para o tratamento de infecções causadas por bactérias sensíveis ao levofloxacino como:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus (Streptococcus) faecalis;
• Streptococcus agalactiae;
• Staphylococcus aureus (MSSA);
• Streptococcus pneumonia (incluíndo cepas de S. pneumoniae resistentes a múltiplas drogas [MDRSP*]);
• Staphylococcus epidermidis (MSSE);
• Streptococcus pyogenes;
• Staphylococcus saprophyticus.

* Isolados de MDRSP (S. pneumoniae resistente a múltiplas drogas) são cepas resistentes a dois ou mais dos antibióticos penicilina (MIC ≥ 2 mcg/mL), segunda geração de cefalosporinas, ex.: cefuroxima, macrolídeos, tetraciclinas e trimetoprima / sulfametoxazol.

Aeróbios Gram-negativos

• Citrobacter freundii;
• Klebsiella pneumoniae;
• Enterobacter cloacae;
• Legionella pneumophila;
• Escherichia coli;
• Moraxella catarrhalis;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Klebsiella oxytoca;
• Serratia marcescens.

Outros microorganismos

• Chlamydia pneumoniae;
• Mycoplasma pneumoniae.

A ação do medicamento inicia-se logo após a sua administração, continuando progressivamente com o decorrer do tratamento, até a eliminação da infecção.

Este medicamento é contraindicado se você apresentar hipersensibilidade (alergia) ao levofloxacino, a outros agentes antimicrobianos derivados das quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto.

A dose usual para pacientes adultos, com função renal normal, é de 500 mg, por via oral, a cada 24 horas.

Os comprimidos podem ser ingeridos independentemente das refeições.

Caso necessário, a administração de antiácidos contendo cálcio, magnésio ou alumínio, bem como de sucralfato, cátions divalentes ou trivalentes como ferro, ou preparações polivitamínicas contendo zinco deve ser feita duas horas antes ou duas horas após a administração de levofloxacino.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins.

Uso em crianças

O levofloxacino não deve ser usado em crianças e adolescentes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar seu medicamento, tome a próxima dose normalmente e continue seu tratamento como recomendado pelo médico. Não dobre a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico se alguma das situações abaixo se aplicar a você:

Reações anafiláticas e/ou de hipersensibilidade (alergia)

Reações anafiláticas e/ou de hipersensibilidade (alergia) graves e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes que receberam tratamento com quinolonas, incluindo o levofloxacino. Essas reações frequentemente ocorrem após a primeira dose. Algumas reações foram acompanhadas por colapso cardiovascular, hipotensão/choque (queda de pressão), convulsões, perda da consciência, formigamento, angioedema (inchaço), obstrução das vias aéreas, dispneia (falta de ar), urticária, coceira e outras reações cutâneas sérias. O tratamento com o levofloxacino deve ser interrompido imediatamente diante do aparecimento da primeira erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade (alergia).

Eventos decorrentes de mecanismos imunológicos desconhecidos

Eventos graves e algumas vezes fatais devidos a um mecanismo imunológico desconhecido foram relatados em pacientes tratados com quinolonas, incluindo, raramente, o levofloxacino. Esses eventos podem ser severos e geralmente ocorrem após a administração de doses múltiplas.

As manifestações clínicas, isoladas ou associadas, podem incluir:

• Febre, erupção cutânea ou reações dermatológicas severas; vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos); artralgia (dor nas articulações); mialgia (dores musculares); doença do soro (uma reação alérgica que causa febre, mal estar, dor no corpo, dor articular, queda de pressão etc); pneumonite alérgica; nefrite intersticial; falência ou insuficiência renal aguda; hepatite; icterícia; falência ou necrose hepática aguda; anemia, inclusive hemolítica e aplástica; trombocitopenia, leucopenia; agranulocitose; pancitopenia e/ou outras anormalidades hematológicas.

O medicamento deve ser descontinuado imediatamente diante do aparecimento da primeira erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade (alergia) e medidas de suporte devem ser adotadas.

Hepatotoxicidade (dano ao fígado)

Foram recebidos relatos pós-comercialização muito raros de hepatotoxicidade severa (incluindo hepatite aguda e eventos fatais) de pacientes tratados com o levofloxacino. Caso se desenvolva, sinais e sintomas de hepatite, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Miastenia grave (doença neuromuscular que causa fraqueza muscular)

O levofloxacino pode aumentar a fraqueza muscular em pessoas com miastenia grave. Eventos adversos graves de pós-comercialização, incluindo morte e necessidade de suporte ventilatório, têm sido associados com o uso de fluorquinolonas em pessoas com miastenia grave. Evite o uso de levofloxacino se você tem histórico conhecido de miastenia grave.

Efeitos no sistema nervoso central

Foram relatados convulsões, psicoses tóxicas (alteração neurológica) e aumento da pressão intracraniana (incluindo pseudotumor cerebral) em pacientes em tratamento com derivados quinolônicos, incluindo o levofloxacino. As quinolonas também podem provocar uma estimulação do sistema nervoso central, podendo desencadear tremores, inquietação, nervosismo, ansiedade, tontura, confusão, delírio, desorientação, alucinações, paranoia, depressão, pesadelos, insônia e, raramente, pensamentos ou atos suicidas, incluindo suicídio consumado, especialmente em pacientes com histórico clínico de depressão ou um fator de risco para a depressão subjacente.

Essas reações podem ocorrer após a primeira dose. Se essas reações ocorrerem em pacientes em tratamento com o levofloxacino, o medicamento deve ser descontinuado e medidas adequadas devem ser adotadas. Como todas as quinolonas, o levofloxacino deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios do Sistema Nervoso Central, suspeitos ou confirmados, que possam predispor a convulsões ou diminuir o limiar de convulsão (por exemplo, arteriosclerose cerebral severa, epilepsia) ou na presença de outros fatores de risco que possam predispor a convulsões ou diminuição do limiar de convulsão (por exemplo, tratamento com outros fármacos, distúrbio renal).

Neuropatia

Foram relatados em pacientes recebendo quinolonas, inclusive levofloxacino, casos muito raros de polineuropatia axonal de nervos sensoriais ou sensomotores acometendo axônios curtos e/ou longos (doenças neurológicas) resultando em parestesias (sensação de formigamento), hipoestesias (diminuição da sensibilidade), disestesias (alteração da sensibilidade) e fraqueza. Os sintomas podem ocorrer logo após o início do tratamento e podem ser irreversíveis. Caso ocorra qualquer um dos sintomas acima o levofloxacino deve ser descontinuado imediatamente.

Colite pseudomembranosa (inflamação do cólon)

Colite pseudomembranosa foi relatada com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo o levofloxacino e pode variar, em intensidade, desde leve até potencial risco de vida. Por isso, informe seu médico caso você tenha diarreia após a administração de levofloxacino. Assim, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentarem diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon e pode permitir o crescimento excessivo de Clostridium. Estudos indicam que a toxina produzida pelo Clostridium difficile é uma das causas primárias de colite associada a antibióticos.

Prolongamento do intervalo QT

Algumas quinolonas, incluindo o levofloxacino, têm sido associadas ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma e a casos infrequentes de arritmia. Durante o período pós-comercialização, casos muito raros de “Torsades de Pointes” foram relatados em pacientes tomando levofloxacino. Em geral, estes relatos envolveram pacientes que já apresentavam condições médicas associadas ou faziam uso concomitante de outros medicamentos que poderiam ter contribuído para o evento. O levofloxacino deve ser evitado caso você tenha histórico de prolongamento do intervalo QT, hipocalemia (diminuição do potássio) não tratada ou estiver recebendo agentes antiarrítmicos classe IA (quinidina, procainamida) ou classe III (amiodarona, sotalol).

Rupturas dos tendões

Rupturas dos tendões do ombro, da mão, do tendão de Aquiles ou outros tendões, exigindo reparação cirúrgica ou resultando em incapacidade prolongada foram relatadas em pacientes que receberam quinolonas, incluindo o levofloxacino. Relatos ocorridos no período pós-comercialização indicam que o risco pode ser maior em pacientes que estejam concomitantemente recebendo corticosteroides, especialmente os idosos. O tratamento com levofloxacino deve ser descontinuado se você apresentar dor, inflamação ou ruptura de tendão. Você deve repousar e evitar exercícios até que o diagnóstico de tendinite ou ruptura de tendão tenha sido seguramente descartado. A ruptura de tendão pode ocorrer durante ou após a terapia com quinolonas, incluindo o levofloxacino.

Insuficiência renal

Deve-se ter cuidado ao administrar o levofloxacino em pacientes com insuficiência renal (dos rins), pois o medicamento é excretado principalmente pelo rim. Se você tem insuficiência renal é necessário o ajuste das doses para evitar o acúmulo de levofloxacino devido à diminuição da depuração.

Fototoxicidade

Reações de fototoxicidade moderadas a severas foram observadas em pacientes expostos à luz solar direta ou à luz ultravioleta (UV), enquanto recebiam tratamento com quinolonas. A excessiva exposição à luz solar ou à luz ultravioleta deve ser evitada. Se ocorrer fototoxicidade, o tratamento deve ser descontinuado.

Monitoramento da glicose sanguínea

Como no caso das outras quinolonas, foram relatados distúrbios na glicose sanguínea em pacientes tratados com levofloxacino, geralmente em pacientes diabéticos em tratamento concomitante com um agente hipoglicemiante oral ou com insulina. Casos graves de hipoglicemia que resultaram em coma ou morte foram observados em pacientes diabéticos. Recomenda-se cuidadoso monitoramento da glicose sanguínea, especialmente em pacientes diabéticos. Se ocorrer uma reação hipoglicemiante, o tratamento com levofloxacino deve ser interrompido.

Cristalúria (presença de cristais na urina)

Embora não tenha sido relatada cristalúria nos estudos clínicos realizados com o levofloxacino, é importante que você se mantenha hidratado para prevenir a formação de urina altamente concentrada.

Distúrbios Oftalmológicos (danos nos olhos)

Existem dados disponíveis sobre a ocorrência de descolamento de retina e uveíte associadas ao uso sistêmico de fluoroquinolonas, incluindo o levofloxacino. Portanto, caso você apresente alterações na visão ou algum outro sintoma ocular, procure imediatamente um oftalmologista.

Aneurisma e dissecção da aorta

Estudos epidemiológicos relatam um aumento do risco de aneurisma e dissecção da aorta após a ingestão de fluoroquinolonas, particularmente na população idosa. Portanto, as fluoroquinolonas devem ser usadas apenas após avaliação cuidadosa do benefício-risco e após consideração de outras opções terapêuticas em pacientes com história familiar positiva de aneurisma, ou em pacientes diagnosticados com aneurisma aórtico preexistente e /ou dissecção aórtica, ou na presença de outros fatores de risco ou condições predisponentes para aneurisma e dissecção da aorta (por exemplo, síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos vascular, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, doença de Behcet, hipertensão, aterosclerose conhecida). Em caso de dor súbita abdominal, no peito ou nas costas, os pacientes devem ser aconselhados a consultar imediatamente um médico.

Gravidez e amamentação

Gravidez

O levofloxacino deverá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas graves nos lactentes de mães em tratamento com o levofloxacino, deve-se decidir entre interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com o medicamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da utilização do levofloxacino em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. No entanto, já foi demonstrado que as quinolonas produzem erosão nas articulações que suportam peso, bem como outros sinais de artropatia, em animais jovens de várias espécies. Portanto, a utilização do levofloxacino nessas faixas etárias não é recomendada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O levofloxacino pode provocar efeitos neurológicos adversos como vertigem e tontura, portanto, você não deve dirigir veículos, operar máquinas ou dedicar-se a outras atividades que exijam coordenação e alerta mental até que se saiba qual a reação individual frente ao medicamento.

Dados de estudos clínicos

Você pode ter efeitos indesejáveis ao usar o levofloxacino. A seguir estão listadas algumas reações adversas relatadas em estudos clínicos relacionadas ao tratamento com o levofloxacino.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções: monilíase.
• Distúrbios psiquiátricos: insônia.
• Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia, tontura.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia.
• Distúrbios gastrintestinais: náusea, diarreia, constipação, dor abdominal, vômitos, dispepsia.
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção cutânea, prurido.
• Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: vaginite.
• Distúrbios gerais: dor torácica.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções: monilíase genital.
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, trombocitopenia, granulocitopenia.
• Distúrbios do sistema imunológico: reação alérgica.
• Distúrbios metabólicos e nutricionais: hiperglicemia, hipoglicemia, hipercalemia.
• Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, agitação, confusão, depressão, alucinações, pesadelos, distúrbios do sono, anorexia, sonhos anormais.
• Distúrbios do sistema nervoso: tremores, convulsões, parestesias, vertigem, hipertonia, hipercinesias, marcha anormal, sonolência, síncope.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: epistaxe.
• Distúrbios cardíacos: parada cardíaca, palpitação, taquicardia ventricular, arritmia ventricular.
• Distúrbios vasculares: flebite.
• Distúrbios gastrintestinais: gastrite, estomatite, pancreatite, esofagite, gastroenterite, glossite, colite pseudomembranosa por C. difficile.
• Distúrbios hepatobiliares: função hepática anormal, enzimas hepáticas aumentadas, fosfatase alcalina aumentada.
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: tendinite, artralgia, mialgia, dor esquelética.
• Distúrbios renais e urinários: função renal anormal, insuficiência renal, aguda.

Dados de pós-comercialização

Reações adversas a medicamentos provenientes de relatos espontâneos durante a experiência pós-comercialização mundial com o levofloxacino estão listas a seguir. As frequências abaixo refletem as taxas relatadas de reações adversas ao medicamento a partir de relatos espontâneos e não representam estimativas mais precisas da incidência que pode ser obtida em estudos clínicos e epidemiológicos

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento, incluindo relatos isolados)

• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: erupções bolhosas incluindo síndrome de Stevens- Johnson, necrólise epidérmica tóxica; erupções provocadas por medicamentos; pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) [alteração rara na pele que se caracteriza pelo desenvolvimento repentino de pústulas (pequenas saliências na pele que se enchem de líquido ou pus) sobre áreas avermelhadas, acompanhada por febre alta e baixa de leucócitos (um tipo de célula branca) do sangue]; eritema multiforme; vasculite leucocitoclástica e reação de fotossensibilidade.
• Distúrbios do tecido musculoesquelético e conectivo: rabdomiólise, ruptura do tendão, dano muscular incluindo ruptura.
• Distúrbios vasculares: vasodilatação.
• Distúrbios do sistema nervoso: anosmia, ageusia, parosmia, disgesia, neuropatia periférica (pode ser irreversível), casos isolados de encefalopatia, eletroencefalograma anormal, exacerbação de miastenia grave, disfonia, pseudotumor cerebral.
• Distúrbios ópticos: uveíte, distúrbios visuais incluindo diplopia, redução da acuidade visual, visão turva e escotoma.
• Distúrbio da audição e labirinto: hipoacusia, tinido.
• Distúrbios psiquiátricos: psicose, paranoia, relatos isolados de ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio consumado.
• Distúrbios hepáticos e biliares: insuficiência hepática (incluindo casos fatais), hepatite e icterícia.
• Distúrbios cardíacos: taquicardia, relatos isolados de “Torsades de Pointes” e prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: relatos isolados de pneumonite alérgica.
• Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: pancitopenia, anemia aplásica, leucopenia, anemia hemolítica e eosinofilia.
• Distúrbios renais e urinários nefrite intersticial.
• Distúrbios do sistema imune: reação de hipersensibilidade às vezes fatal, incluindo reação anafilactóide e anafilática; choque anafilático; edema angioneurótico e doença do soro.
• Distúrbios gerais: falência múltipla de órgãos, febre.
• Laboratoriais: aumento do tempo de protrombina, prolongamento da taxa internacional normalizada e aumento das enzimas musculares.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico, Lei nº 9.787 de 1999.

Comprimido revestido 500 mg

Embalagem contendo 3, 7, 10, 20, 30 ou 60 unidades.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 500 mg contém:

Levofloxacino hemi-hidratado*	512,450 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido

*Equivalente a 500 mg de levofloxacino.

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, macrogol, dióxido de titânio e polissorbato 80.

Se você ingeriu uma grande quantidade de levofloxacino comprimidos revestidos e se a ingestão for ainda recente, você deve procurar atendimento médico imediatamente. Pode ser administrado carvão ativado para auxiliar na remoção do fármaco ainda não absorvido. Você deverá ficar em observação e deverão ser tomadas as medidas de hidratação adequadas. O levofloxacino não é removido de maneira eficiente através de hemodiálise ou diálise peritoneal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• A administração concomitante de comprimidos de levofloxacino e antiácidos contendo cálcio, magnésio ou alumínio, bem como sucralfato, cátions metálicos como ferro, preparações multivitamínicas contendo zinco ou produtos que contenham qualquer uma dessas substâncias, podem interferir na absorção gastritestinal do levofloxacino, resultando em níveis na urina e no soro consideravelmente inferiores ao desejável. Esses agentes devem ser tomados pelo menos duas horas antes ou duas horas depois da administração do levofloxacino.
• A administração concomitante de levofloxacino e teofilina pode prolongar a meia-vida desta última, elevar os níveis de teofilina no soro e aumentar o risco de reações adversas relacionadas à teofilina. Portanto, os níveis de teofilina devem ser cuidadosamente monitorados e os necessários ajustes em suas doses devem ser realizados, se necessário, quando o levofloxacin o for administrado em conjunto. Reações adversas, incluindo convulsões, podem ocorrer com ou sem a elevação do nível de teofilina no soro.
• A administração concomitante do levofloxacino com a digoxina não exige modificação das doses de levofloxacino ou de digoxina.
• A administração concomitante do levofloxacino com ciclosporina não exige modificações de doses.
• Certos derivados quinolônicos, incluindo o levofloxacino, podem aumentar os efeitos do anticoagulante varfarina ou de seus derivados. Quando estas substâncias forem administradas ao mesmo tempo, o tempo de protrombina ou outros testes de coagulação aceitáveis devem ser monitorados cuidadosamente, principalmente em pacientes idosos.
• Não se observou efeito significativo da probenecida ou da cimetidina na C_max do levofloxacino em estudo clínico com indivíduos saudáveis. A AUC e a t1/2 do levofloxacino foram maiores, enquanto o CLr foi menor durante tratamento concomitante de levofloxacino com probenecida ou cimetidina comparadas a levofloxacino apenas. Entretanto estas alterações não requerem ajuste de dose de levofloxacino quando coadministrado com probenecida ou cimetidina.
• A administração concomitante de fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais e de derivados quinolônicos, incluindo o levofloxacino, pode aumentar o risco de estimulação do Sistema Nervoso Central e de convulsões.
• Alterações dos níveis de glicose sanguínea, incluindo hiperglicemia (aumento) e hipoglicemia (dimuição), foram relatadas em pacientes tratados concomitantemente com quinolonas e agentes antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitoramento cuidadoso da glicose sanguínea quando esses agentes forem administrados em conjunto.
• A absorção e a biodisponibilidade do levofloxacino em indivíduos infectados com o HIV, com ou sem tratamento concomitante com zidovudina, foram semelhantes. Portanto, não parece necessário realizar ajustes de dose do levofloxacino, quando estiver sendo administrado concomitantemente com a zidovudina. Os efeitos do levofloxacino sobre a farmacocinética da zidovudina não foram avaliados.
• Algumas quinolonas, incluindo levofloxacino, podem produzir resultado falso positivo para opióides em exames de urina realizados em kits de imunoensaio comercialmente disponíveis. Dependendo da situação, pode ser necessário confirmar a presença de opióides com métodos mais específicos.

É desaconselhável a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento com levofloxacino.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecções ou de reinfecções.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não existe interação clinicamente significativa de levofloxacino comprimidos com alimentos. Levofloxacino comprimidos pode, portanto, ser administrado concomitante a alimentos.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda:

Os valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/Kg. A administração de 500 mg/Kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito.

Toxicidade em doses repetidas:

Foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses. As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos.

Os sinais de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

A toxicidade após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarreia e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade no estudo de 6 meses. Os NOELS foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

No estudo de seis meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente.

Carcinogenicidade:

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia).

Genotoxicidade:

Na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 μg/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico.

Teratogenicidade:

O levofloxacino não foi teratogênico em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia. Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de 50 mg /kg/dia.

Toxicidade reprodutiva:

O levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto foi a maturação retardada como resultado de toxicidade materna.

Fototoxicidade:

Estudos em ratos após administração oral mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor nos ensaios de fotocarcinogenicidade.

Toxicidade nas articulações:

Em comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem (vesículas e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.

Estudos Clínicos

A eficácia de levofloxacino oral/venoso 750 mg 1x/dia por 5 dias em adultos com PAC, SAB, ITU complicada e PA foi avaliada em alguns estudos publicados, originados a partir de protocolos de não inferioridade randomizados, duplocegos, multicêntricos, comparativos conduzidos nos EUA. Os desfechos primários destes estudos foram a taxa de sucesso clínico (proporção de pacientes que apresentaram melhora ou cura) 7-14 dias após o fim do tratamento ⁽⁷⁾ ou entre os dias 17-24 do estudo ⁽⁸⁾, ou a taxa de erradicação microbiológica entre os dias 15-22 do estudo ^(9,10). Os detalhes das populações analisadas nos diferentes estudos estão mostradas nas tabelas 1 e 2. As definições de resposta clínica e microbiológica variaram entre os estudos. Cura clínica foi definida como a resolução de sintomas e sinais clínicos, sem a necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. Melhora clínica foi caracterizada uma redução significativa de sinais e sintomas, mas sem resolução completa, ainda que não houvesse necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. Falha clínica ocorreu na ausência de resposta a terapia (ou resposta incompleta), e a necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. As respostas microbiológicas foram determinadas em culturas de espécimes respiratórios ou sanguíneos e incluíram a erradicação (todos os patógenos identificados em amostras na entrada do estudo foram erradicados), persistência (pelo menos um patógeno identificado na entrada do estudo persistiu) ou desconhecida (incluindo os que perderam seguimento) ^(7,8-10). Em pacientes portadores de ITU complicada ou PA, a erradicação foi baseada na redução de patógenos para ≤ 104 unidades/mL formadoras de colônias ^(9,10). A classificação de erradicação presumida ^(7,8) ou persistente presumida ^(7-9) foi utilizada quando os pacientes consideraram sucesso clínico ou falha clínica, mas a cultura não estava disponível para teste.

As análises estatísticas destes estudos foram conduzidas com as variáveis clínicas ou microbiológicas ^(7,9-12) ou com a intenção de tratar as diferentes populações ^(9,10,13,14).

Tabela 1: Eficácia de levofloxacino (LEV) venoso/oral 750 mg uma vez diaa (1x) por 5 dias versus LEV 500 mg (1x) por 10 dias em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou sinusite aguda bacteriana (SAB). Dados de estudos prospectivos de não inferioridade, randomizados, duplo-cegos e multicêntricos ^{(7, 8)} e de subanálises retrospectivas de PAC ^(11-13). Adaptado da referência 1

Estudos	Tratamento - dose (1x)/mg (duração/dia)	Resposta Clinica % (n) b,c	Intervalo Confiança 95%	Resposta Microbiológica % (n) b,c,d	Intervalo Confiança 95%
Prospectivos
Pacientes PAC e	LEV 750 (5)	92,4 (198)	-7,0/4,4f	93,2 (103)	-8,6/7,0
	LEV 500 (10)	91,1 (192)	-	92,4 (92)	-
Pacientes SABg	LEV 750 (5)	91,4 (152)	-10,0/4,2f	91,5 (153)	NR
	LEV 500 (10)	88,6 (149)	-	89,4 (151)	-
Retrospectivos
Pacientes PAC (bact.. atípicas)e	LEV 750 (5)	95,5 (66)	-6,8/8,8	NR	NR
	LEV 500 (10)	96,5 (57)	-	-	-
Pacientes PAC grave	LEV 750 (5)	90,8 (76)	-15,9/5,4	88,9 (36)	-18,3/15,6
	LEV 500 (10)	85,5 (83)	-	87,5 (32)	-
Pacientes PAC ≥ 65 anosh	LEV 750 (5)	89 (73)	-7,1/12,7	90,3 (31)	NR
	LEV 500 (10)	91,9(86)	-	87,5 (16)	-

^(a) Pacientes em uso de 750 mg/dia 5 dias e placebo por mais 5 dias.
^(b) Resposta clínica (sucesso) definida como cura e/ou melhora sintomas; resposta microbiológica definida como erradicação ou erradicação presumida de todos os patógenos identificados no início do estudo.
^(c) Desfecho primário foi a resposta clínica (taxa) após 7-14 dias tratamento ou entre os dias 17 e 24 do estudo.
^(d) Pacientes avaliados com resposta clínica e com patógenos identificados no início do estudo, excluindo-se a culturas bacteriológicas inapropriadas.
^(e) População para analise clínica primária: intenção de tratar pacientes excluindo-se os diagnósticos não confirmados, desvio ou violação de protocolo, perda de dados ou de seguimento, ou ainda uso de terapia efetiva concomitante.
^(f) A não inferioridade da levofloxacino 750 mg 1x/dia por 5 dias foi estabelecida como o limite superior do intervalo de confiança 95% para a diferença da taxa de resposta entre os grupos <15%.
^(g) População para analise microbiológica primária: pacientes que seguiram o protocolo e tiveram diagnóstico microbiológico confirmado.
^(h) População para análise primária: intenção de tratar pacientes que receberam uma ou mais doses da medicação de estudo.
NR: Não relatado

Tabela 2: Eficácia de levofloxacino venoso/oral (LEV) 750 mg uma vez dia (1x) por 5 dias versus ciprofloxacino (CIP) 400 mg venoso/500 mg oral duas vezes/dia (2x) por 10 dias em pacientes (pctes) com infecção do trato urinária complicada (ITUc) ou pielonefrite aguda (PA). Dados de estudo prospectivo de não inferioridade, randomizado, duplo-cego e multicêntrico ⁽⁹⁾ e de análise separada de pacientes com PA ⁽¹⁰⁾. Adaptado da referência 1

Estudo (população analise primária)	Tratamento dose/mg (duração/dias)	Resposta Clínica % (n) a	Intervalo Confiança 95%	Resposta Microbiológica %	Intervalo Confiança 95%
Estudo principal
Pctes ITUc ou PA população ITT modificadoC	LEV 750 1x (5)	81,1 (317)	-7,2/5,3	79,8 (317)	-6,3/6,3d
	CIP 400/500 2x (10)	80,1 (302)	-	79,8 (302)	-
Pcts avaliação microbiológica	LEV 750 1x (5)	86,4 (265)	-3,9/7,8	86,0 (265)	-2,5/8,9d
	CIP 400/500 2x (10)	88,6 (241)	-	89,2 (241)	-
Análise separada
Pctes PA população ITT modificadoC	LEV 750 1x (5)	86,2 (94)	-16,0/4,9	83,0 (94)	-14,4/7,6d
	CIP 400/500 2x (10)	80,6 (98)	-	79,6 (98)	-
Pcts avaliação microbiológica	LEV 750 1x (5)	92,5 (80)	-12,0/6,0	92,5 (80)	-7,1/8,9d
	CIP 400/500 2x (10)	89,5 (76)	-	93,4 (76)	-

^(a) Resposta clínica (sucesso) definida como cura e/ou melhora sintomas; resposta microbiológica definida como erradicação ou erradicação presumida de todos os patógenos identificados no início do estudo.
^(b) Desfecho primário foi a erradicação microbiológica (taxa) entre os dias 15 e 22 do estudo (visita após tratamento).
^(c) População ITT modificado (desfecho co-primário): intenção de tratar pacientes com diagnóstico microbiológico, urocultura positiva com ≥ 105 UFC/mL e um ou mais patógenos urinários no início do estudo.
^(d) A não inferioridade de levofloxacino 750 mg 1x dia por 5 dias foi estabelecida como o limite superior do intervalo de confiança 95% para a diferença da taxa de resposta entre os grupos <15%.
^(e) Pacientes com avaliação microbiológica (desfecho co-primário): intenção de tratar modificado de pacientes que não perderam o seguimento, tinham dados de avaliação após o tratamento e seguiram o protocolo de estudo.

As conclusões destes estudos são:

• O levofloxacino 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi tão efetiva quanto 500 mg uma vez ao dia por 10 dias no tratamento da PAC na totalidade da população estudada, assim como em pacientes com PAC causada por organismos atípicos, em pacientes com PAC grave e nos acima de 65 anos (Tabela 1).
• No tratamento da SAB em adultos, levofloxacino 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi igualmente tão efetiva quanto 500 mg uma vez ao dia por 10 dias (Tabela 2);
• O levofloxacino 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi tão efetiva quanto o ciprofloxacino 400 ou 500 mg duas vezes ao dia por 10 dias no tratamento de adultos com ITU complicada ou PA (Tabela 2).

A utilização de tratamento antimicrobiano para exacerbações de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) está indicada em várias diretrizes nacionais e internacionais ⁽¹⁵⁾, em particular nos pacientes que se apresentam clinicamente como portadores de bronquite crônica. Estudo randomizado, cego, de grupos paralelos realizado em portadores de exacerbação de bronquite crônica, comparou dois esquemas distintos em portadores de bronquite crônica não complicada (VEF1 ≥ 50% previsto e < 4 exacerbações/ano) e bronquite crônica complicada (VEF1≤ 50% previsto ou entre 50 e 65% + presença co-morbidades ≥ 4 exacerbações/ano). O primeiro grupo de pacientes recebeu levofloxacino 750 mg via oral, uma vez ao dia por 3 dias ou azitromicina 500mg/dia no primeiro dia seguido de 250mg/dia entre o dia 2 e 5 do tratamento. No segundo grupo de pacientes (exacerbação por bronquite crônica complicada) os pacientes receberam levofloxacino 750 mg via oral, uma vez ao dia, por 5 dias ou amoxacilina 875 mg + clavulanato 125 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias. Sucesso na avaliação de parâmetros clínicos (melhora de sintomas e retorno a condição basal) foi similar na comparação levofloxacino/azitromicina (93,0 versus 90,1%, respectivamente) e levofloxacino/amoxa-clavulanato (79,2 versus 81,7%, respectivamente). Para pacientes que realizaram avaliação microbiológica, a resposta clínica com levofloxacino por 3 dias foi superior que azitromicina por 5 dias (96,3 versus 87,4%, respectivamente), e similar na comparação entre levofloxacino por 5 dias em relação a amoxacilinaclavulanato por 10 dias nos portadores de bronquite crônica complicada (81,4 versus 80,9%, respectivamente). A erradicação microbiológica foi superior com levofloxacino por 3 dias comparada a azitromicina por 5 dias (93,8 versus 82,8%, respectivamente), e similar na comparação levofloxacino 5 dias com amoxacilina-clavulanato 10 dias (81,4 versus 79,8%, respectivamente). ⁽¹⁶⁾

Em análise post-hoc deste mesmo estudo ⁽¹⁷⁾, 341 patógenos foram isolados, 41,9% deles flora tradicional de exacerbações de bronquite crônica, 53,1% outros microrganismos Gram-negativos e 5% Gram-positivos. A susceptibilidade geral dos patógenos à levofloxacino foi de 97,1% e 90,6% à amoxacilina/clavulanato (p<0,001). Os eventos adversos foram semelhantes entre os grupos. Os autores concluem pela similaridade dos tratamentos para as diferentes gravidades de exacerbação de bronquite crônica.

Estudo clínico publicado em 2002 verificou a eficácia do levofloxacino na dose de 750 mg para o tratamento de infecções de pele e subcutâneo complicadas. 339 pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber levofloxacino 750mg 1X/dia endovenoso, oral ou endovenoso/oral, ou tircacilina-clavulanato 3,1g endovenoso a cada 4 a 6 horas, que pode ser seguido por amoxicilina-clavulanato 875mg a cada 12 horas. Na população clinicamente avaliável, os dois regimes mostraram equivalência terapêutica (taxas de sucesso de 84,1% e 80,3%, respectivamente).

Na população microbiologicamente avaliável, a taxa de erradicação foi de 83,7% nos tratados com levofloxacino, e de 71,4% nos tratados com tircacilina-clavulanato (intervalo de confiança de 95%: -24,3 a - 0,2). Ambos os tratamentos foram bem tolerados. Este estudo demonstra que levofloxacino (750mg 1X/dia) é seguro e pelo menos tão efetivo que tircacilina-clavulanato para o tratamento de infecção de pele e subcutâneo complicada. ⁽¹⁹⁾

Referências bibliográficas

Referências dos resultados de eficácia

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9. Peterson J, Kaul S, Khashab M, et al. A double-blind, randomized comparison of levofloxacin 750mg once-daily for 5 days with ciprofloxacin 400/500mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Urology 2008; 71: 17-22.
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18. Frei CR, Jaso TC, Mortensen EM, Restrepo MI, Raut MK, Oramasionwu CU, Ruiz AD, Makos BR, Ruiz JL, Attridge RT, Mody SH, Fisher A, Schein JR. Medical resource utilization among communityacquired pneumonia patients initially treated with levofloxacin 750 mg daily versus ceftriaxone 1000 mg plus azithromycin 500 mg daily: a US-based study. Curr Med Res Opin. 2009;25:859-68.

Injetável

Segundo Croom & Goa (2003) diversos estudos comparativos randomizados confirmam a eficácia do levofloxacino (oral ou intravenoso) no tratamento de adultos com infecções respiratórias, geniturinárias, da pele e dos tecidos moles, com doses diárias de 250, 500 ou 750 mg.

De acordo com Anderson & Perry (2008) a eficácia do levofloxacino via oral ou intravenosa após a administração de doses de 750 mg uma vez ao dia por 5 dias já foi bem estabelecida em diversos estudos randomizados em adultos, para tratamento da PAC, SBA, PA e infecções complicadas durante a internação na UTI.

Conforme Inoshita e colaboradores (2010) a levofloxacino foi eficaz na profilaxia de infecções bacterianas após cirurgias dos seios paranasais.

A eficácia do levafloxacino no tratamento da pneumonia nasocomial e PAC foi demonstrada por diversos autores. ⁽¹⁾ Este fármaco também pode ser utilizado para tratamento da exacerbação da bronquite ⁽²⁾ e da SBA. (3)

Em infecções do trato gastro geniturinário, o levofloxacino também demonstrou eficácia, com taxa de cura clínica e microbiológica maior que 80%. ⁽⁴⁾

O levofloxacino foi eficaz em tratar infecções da pele e dos tecidos moles não complicados. ⁽⁵⁾

Segundo Croom & Goa (2003) a administração de levofloxacino parece ser bem tolerada, sendo que a maior parte dos eventos adversos registrados são de severidade leve a moderada. Os principais eventos relatados foram náusea, diarreia, vaginites, dor abdominal e insônia. A dose não parece exercer efeito significante no aparecimento de eventos adversos.

Ainda segundo Croom & Goa (2003) o levofloxacino possui baixo potencial para causar reações de fototoxicidade (incidência de 0,03%). Desordens dos tendões, toxidade severa do fígado, hipoglicemia e hiperglicemia são sintomas raros, assim como alterações cárdicas (prolongação do intervalo QT registrada em menos que 1 em 1 milhão de pacientes nos Estados Unidos).

Portanto, baseando-se nos estudos realizados, foram demonstradas a eficácia e segurança do levofloxacino no tratamento de diversas infecções incluindo as do trato respiratório superior e inferior, da pele e tecidos moles, do trato urinário e dos ossos.

Referências bibliográficas

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2. Croom & Goa, 2003; Langtry & Lamb, 1998; Hurst et al, 2002.
3. Langtry & Lamb, 1998; Hurst et al,2002.
4. Croom & Goa, 2003; Klinberg et al, 1998; Richard et al, 1998; Anderson & Pierry, 2008.
5. Croom & Goa, 2003; TARSHIS et al, 2001.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O Levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração oral.

Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacina, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana da ofloxacina deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antimicrobianos quinolônicos envolve a inibição da DNA-girase (topoisomerase bacteriana II), uma enzima necessária à replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômeroL produz mais ligações de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis com a DNA-girase do que o isômero-D.

Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.

Microbiologia:

O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas grampositivas e gram-negativas.

A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).

O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microrganismos citados a seguir:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus faecalis;
• Staphylococcus aureus methi-S;
• Staphylococcus epidermidis methi-S;
• Staphylococcus saprophyticus;
• Streptococcus pneumonia;
• Streptococcus pyogenes.

Aeróbios Gram-negativos

• Enterobacter cloacae;
• Escherichia coli;
• Haemophilus influenzae;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Klebsiella pneumoniae;
• Legionella pneumophila;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus mirabilis*;
• Pseudomonas aeruginosa*;
• Serratia marcescens*.

Outros microrganismos

• Chlamydophila pneumoniae;
• Mycoplasma pneumoniae.

Para os micro-organismos abaixo dados in vitro estão disponíveis. Entretanto, a segurança e eficácia do tratamento de infecções clínicas causadas por estes micro organismos ainda não está bem estabelecida.

Aeróbios Gram-positivos

• Staphylococcus haemolyticus;
• Streptococcus β-haemolyticus (grupo C/F);
• Streptococcus β-haemolyticus (grupo G);
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus milleri;
• Viridans group streptococci;
• Bacillus anthracis.

Aeróbios Gram-negativos

• Acinetobacter baumannii;
• Acinetobacter lwoffii;
• Bordetella pertussis;
• Citrobacter koseri;
• Citrobacter freundii;
• Enterobacter aerogenes;
• Enterobacter sakasakii;
• Klebsiella oxytoca;
• Morganella morganii;
• Pantoea agglomerans;
• Proteus vulgaris;
• Providencia rettgeri;
• Providencia stuartii;
• Pseudomonas fluorescens;
• Yersinia pestis.

Aeróbios Gram-positivos

• Clostridium perfringens.

O levofloxacino é ativo contra as cepas produtoras de beta-lactamase dos microrganismos listados anteriormente. O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.

Resistência ao levofloxacino devido à mutação espontânea in vitro é um fenômeno muito raro. Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino. Na falta de um teste de sensibilidade ao levofloxacino, a sensibilidade do microrganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a sensibilidade ao levofloxacino. Contudo, embora microrganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.

Propriedades farmacocinéticas

O levofloxacino é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral. O pico de concentração plasmática é obtido uma a duas horas após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 500 mg de levofloxacino é de aproximadamente 99%. A ingestão de alimentos não altera de maneira clinicamente significativa a absorção do levofloxacino.

A atividade do levofloxacino depende de sua concentração, e o preditor mais utilizado para medir sua eficácia clínica e microbiológica é a relação entre a área sob a curva de tempo da concentração plasmática (AUC) dividida pela concentração inibitória mínima (MIC). Uma razão AUC/MIC maior que 30 é utilizada em alguns estudos para prever a atividade in vivo, particularmente contra o pneumococo, mas uma razão mais elevada (>100) parece indicar um efeito bactericida, reduzindo o potencial de ocorrer mutação bacteriana. Em análises farmacodinâmicas simuladas com levofloxacino 750 mg, a probabilidade de uma relação AUC/MIC ≥ 30 ser obtida no plasma foi ≥ 97%. Após a administração oral, o levofloxacino é rapidamente absorvido e concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas.

As concentrações plasmáticas do levofloxacino após a administração intravenosa são semelhantes e comparáveis, em extensão (AUC), às obtidas após a administração oral, quando se utilizam doses equivalentes (mg/mg). Portanto, a via oral e a via intravenosa podem ser consideradas intercambiáveis. A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas de 50 a 600 mg. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente com o aumento das doses orais, numa faixa de 250 a 1.000mg. O estado de equilíbrio é atingido em período de 3 dias.

O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 89 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos.

As concentrações máximas do levofloxacino na mucosa brônquica e fluído epitelial após a administração de 500 mg foram de 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/mL, respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração. A concentração nos tecidos pulmonares após a administração de 500 mg por via oral foi de aproximadamente 11,3 mcg/g e foi alcançada 4 a 6 horas após a administração. As concentrações nos pulmões constantemente excederam às do plasma. Nos fluídos vesicais as concentrações máximas de levofloxacino foram de 4,0 e 6,7 mcg/mL, 2 - 4 horas após a administração, após 3 dias com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente.

A penetração do levofloxacino na bile é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente no tecido ósseo, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. Os picos de concentração tissular variam de 2,4 a 15 mcg/g e são obtidos cerca de 2 a 3 horas após a administração oral. A ligação do levofloxacino às proteínas séricas é de aproximadamente 30 a 40%.

O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, a D-ofloxacina. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que a droga é basicamente excretada inalterada na urina. Após a administração oral, aproximadamente 87% da dose administrada é recuperada inalterada, na urina, num período de 48 horas, enquanto que menos de 4% da dose é recuperada nas fezes, num período de 72 horas. As concentrações urinárias médias, 8 - 12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de levofloxacino foram 44 mg/L, 91 mg/L e 200 mg/L, respectivamente. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como desmetil e N-óxido metabólitos, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.

A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas.

A farmacocinética do levofloxacino fica alterada em pacientes com insuficiência renal, portanto é necessário o ajuste da dose.

Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino entre jovens e idosos, a não ser as diferenças associadas ao clearance de creatinina.

A análise separada de indivíduos do sexo feminino e masculino demonstrou diferenças variando de pequenas à não significativas da farmacocinética do levofloxacino com relação ao sexo. O significado clínico destas diferenças ainda não está claro.

Injetável

Mecanismo de ação

O levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração intravenosa.

Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacino, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana do ofloxacino deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antimicrobianos fluoroquinolônicos envolve a inibição da Topoisomerase IV bacteriana e da DNA-girase (ambas são Topoisomerase bacteriana tipo II), enzimas necessárias para a replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômero-L produz mais ligações de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis com a DNA-girase do que o isômero-D. Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.

Microbiologia:

O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas. A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).

O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microrganismos citados a seguir:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus avium, Staphylococcus hominis, Streptococcus milleri, Enterococcus faecium, Streptococcus constellatus, Streptococcus sanguis, Staphylococcus aureus, Streptococcus, Streptococcus (Grupo Viridans); (Grupo C/F, D, G), Sthaphylococcus epidermidis.

Anaeróbios Gram-positivos

• Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Propionibacterium acnes, Clostridium spp., Peptostreptococcus Magnus.

Aeróbios Gram-negativos

• Acinetobacter anitratus, Legionella spp., Salmonella enteritidis, Acinetobacter baumannii, Morganella morganii, Salmonella spp, Acinetobacter lwoffii, Neisseria gonorrhoeae, Serratia liquefaciens, Aeromonas hydrophila, N. gonorrhoeae (produtora Serratia marcescens de penicilinase), Bordetella pertussis, Serratia spp, Campylobacter jejuni, Proteus vulgaris, Shigella spp, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Stenotrophomonas maltophilia, Pantoea (Enterobacter) aerogenes, Providencia spp., Vibrio cholerae, Enterobacter agglomerans, Providencia stuartii, Vibrio parahaemolyticus, Enterobacter sakazakii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia enterocolitica, Flavobacterium meningosepticum, Pseudomonas putida.

Anaeróbios Gram-negativos

• Bacteroides distasonis, Bacteroides intermedius, Veillonella parvula, Bacteroides fragilis.

Outros microrganismos:

• Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycobacterium kansasii, Mycoplasma fermentans, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium marinum.

O levofloxacino é ativo contra as cepas produtoras de beta-lactamase dos microrganismos listados anteriormente. O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.

O levofloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas susceptíveis dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções clínicas:

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermidis.

Aeróbios Gram-negativos

• Citrobacter freundii, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila.

Outros microrganismos

• Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

A resistência ao levofloxacino devida à mutação espontânea in vitro é um fenômeno muito raro. Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino.

Na falta de um teste de sensibilidade ao levofloxacino, a sensibilidade do microrganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a sensibilidade ao levofloxacino. Contudo, embora microrganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas. O estado de equilíbrio é atingido 48 horas após a administração de 500 mg em esquemas de uma dose e de duas doses diárias. O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 74 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg ou 750 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos. A penetração do levofloxacino na pele é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente no tecido ósseo, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. A ligação do levofloxacino às proteínas séricas, in vitro, é de aproximadamente 24 a 38%, numa faixa de 1 a 10 mcg/mL; a ligação se faz principalmente com a albumina sérica.

O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, o Dofloxacino. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que o fármaco é basicamente excretado inalterado na urina. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como desmetil e N-óxido metabólitos, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.

A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas. A depuração total aparente média e a depuração renal variam de 144 a 226 mL/min e 96 a 142 mL/min, respectivamente. A depuração renal além da taxa de filtração glomerular sugere que ocorre secreção tubular do levofloxacino adicionalmente à filtração glomerular. A administração concomitante de cimetidina ou probenecida resulta em aproximadamente 24% e 36% de redução na depuração renal do levofloxacino, indicando que a secreção de levofloxacino ocorre no túbulo renal proximal. Não foram encontrados cristais de levofloxacino em nenhuma das amostras de urina recém-coletadas de indivíduos recebendo levofloxacino.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30° C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Comprimido revestido rosa claro, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2675.0268

Farm. Resp.:
Dr. Carlos Alberto Fonseca de Moraes
CRF-SP nº 14.546

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