Levodopa + Cloridrato de Benserazida

Levodopa + Cloridrato de Benserazida é indicado para o tratamento de pacientes com doença de Parkinson.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimidos dispersíveis é adequado para pacientes com disfagia (dificuldades de deglutição) ou pacientes que necessitem de um início de efeito terapêutico mais rápido, por exemplo, pacientes com acinesia matinal ou vespertina, ou efeito de final de dose.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula é indicado para pacientes com todos os tipos de flutuação (por exemplo, discinesias de pico de dose e deterioração de final de dose - como acinesia noturna).

Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla é indicado para todos os estágios da Doença de Parkinson, independentemente da duração ou gravidade da doença. Esta fórmula foi concebida para todos os tipos de oscilação de efeito que resultam da flutuação do nível plasmático (ou seja, discinesia de pico de dose e o fenômeno de final da dose, wearing off).

Levodopa + Cloridrato de Benserazida é contraindicado em:

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a levodopa, a benserazida ou a qualquer outro componente da formulação;
• Pacientes recebendo inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (IMAOs), devido ao risco de crise hipertensiva. Entretanto, inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina e rasagilina, ou inibidores seletivos da MAO-A, como a moclobemida, não são contraindicados. A combinação de inibidores da MAO-A e MAO-B é equivalente a IMAOs nãoseletivos e, portanto, não deve ser administrada concomitantemente com Levodopa + Cloridrato de Benserazida;
• Pacientes com função endócrina, renal ou hepática descompensadas, distúrbios cardíacos, doenças psiquiátricas com componente psicótico ou pacientes com glaucoma de ângulo fechado;
• Mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método contraceptivo adequado. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida, o uso do medicamento deve ser descontinuado, conforme orientação de seu médico.

Mães em tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida não devem amamentar.

Este medicamento é contraindicado para menores de 25 anos de idade (o desenvolvimento ósseo deve estar completo).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve ser administrado por via oral. Quando possível Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve ser tomado no mínimo 30 minutos antes ou 1 hora após as refeições, pois dessa forma o efeito competitivo da dieta proteica na absorção de levodopa pode ser evitado e para facilitar um início de ação mais rápido. Efeitos adversos gastrointestinais, que podem ocorrer principalmente nos estágios iniciais do tratamento, podem ser controlados, em grande parte, com a ingestão de Levodopa + Cloridrato de Benserazida com um lanche com baixo teor de proteína (por exemplo, biscoitos) ou líquido, ou com o aumento gradativo da dose.

Modo de administração

Os comprimidos convencionais de comprimido convencional de 250 mg, comprimido convencional de 125 mg e os comprimidos de comprimido de liberação dupla devem ser engolidos sem mastigar. Eles podem ser partidos (comprimido convencional de 250 mg e comprimido convencional de 125 mg são birranhurados e comprimido de liberação dupla é ranhurado) para facilitar a deglutição e o ajuste posológico.

Os comprimidos dispersíveis de 125 mg devem ser dissolvidos em água, em volume correspondente a ¼ de copo (aproximadamente 25 - 50 mL). Os comprimidos se desintegram completamente, produzindo uma suspensão de coloração leitosa, em poucos minutos. Devido à rápida sedimentação, recomenda-se agitar a suspensão antes de tomá-la. Após preparo da suspensão, administrá-la em até 30 minutos.

Comprimido dispersível de 125 mg não deve ser partido ou mastigado.

Cápsula de 125 mg não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Levodopa + Cloridrato de Benserazida

Dose usual

O tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve ser iniciado gradualmente; a dose deve ser estabelecida individualmente e aumentada gradativamente até otimização do efeito. Portanto, as recomendações posológicas a seguir devem ser consideradas como sugestões.

Tratamento inicial

Nos estágios iniciais da doença de Parkinson, é recomendável iniciar o tratamento com ½ comprimido convencional de 125 mg ou ¼ de comprimido convencional de 250 mg (62,5 mg), três a quatro vezes ao dia. Assim que se confirmar a tolerabilidade ao esquema inicial, a dose pode ser aumentada lentamente, de acordo com a resposta do paciente.

A otimização do efeito em geral é obtida com uma dose diária de Levodopa + Cloridrato de Benserazida correspondente a faixa de 300 - 800 mg de levodopa + 75 - 200 mg de benserazida, dividida em três ou mais administrações. Podem ser necessárias quatro a seis semanas para se atingir o efeito ideal. Se forem necessários incrementos adicionais, estes devem ser realizados em intervalos mensais.

Tratamento de manutenção

A dose média de manutenção é de 1 comprimido convencional de 125 mg ou ½ comprimido convencional de 250 mg (125 mg), três a seis vezes ao dia, ou seja, de 300 mg a 600 mg de levodopa ao dia. O número ideal de administrações (não inferior a três) e sua distribuição ao longo do dia devem ser titulados para um efeito ideal. Os comprimidos convecionais de 125 mg e comprimidos convencionais de 250 mg podem ser substituídos por comprimido de liberação dupla, cápsula de 125 mg ou comprimido dispersível de 125 mg, para otimização do efeito.

Instruções posológicas especiais

As doses devem ser aumentadas com cuidado em todos os pacientes. Pacientes em uso de outros agentes antiparkinsonianos podem receber Levodopa + Cloridrato de Benserazida. Entretanto, com a evolução do tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida e os efeitos terapêuticos tornando-se aparentes, pode ser necessário reduzir ou retirar gradualmente os outros medicamentos.

Pacientes com grandes flutuações (variações) no efeito do medicamento ao longo do dia (fenômeno on-off) devem receber doses individuais menores e mais frequentes ou passar a administrar o Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula ou Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido de liberação dupla.

A substituição dos comprimidos convencionais de 125 mg e comprimidos convencionais de 250 mg por cápsulas de 125 mg deve preferencialmente ser feita de um dia para outro, iniciando-se com a dose matinal. A dose diária e o intervalo entre as doses devem inicialmente ser os mesmos. Após dois ou três dias, a dose deve ser gradualmente aumentada em cerca de 50%. Os pacientes devem ser informados de que sua condição pode deteriorar temporariamente.

Em razão das propriedades farmacocinéticas de cápsulas de 125 mg, o início de ação é retardado. O efeito clínico pode ser obtido mais rapidamente, associando-se a forma convencional de comprimido de 125 mg ou comprimido convencional de 250 mg, ou comprimido dispersível de 125 mg ao cápsula de 125 mg. Tal estratégia pode ser particularmente útil para a primeira dose do dia, que deve preferencialmente ser maior que as doses subsequentes. O ajuste posológico individual de cápsula de 125 mg deve ser realizado lenta e cuidadosamente, com intervalos de no mínimo dois a três dias entre os incrementos de dose.

Em pacientes com acinesia noturna, efeitos positivos têm sido relatados com o aumento gradual da última dose noturna a até 250 mg de cápsula, ingeridos ao deitar.

Resposta excessiva ao cápsula de 125 mg (discinesia) pode ser controlada, com o aumento do intervalo entre as doses ao invés da redução da magnitude das mesmas.

A introdução de comprimido de liberação dupla deve atender às necessidades individuais do paciente. A substituição pode ser realizada de um dia para o outro ou pode ser realizada gradativamente por um período de tempo maior. As doses diárias e sua distribuição ao longo do dia devem ser feitas em conformidade com as propriedades farmacocinéticas (a biodisponibilidade e a meia-vida) do comprimido de liberação dupla em relação ao comprimido convencional de 250 mg e comprimido dispersível de 125 mg.

Se a resposta a cápsulas de 125 mg ou comprimido de liberação dupla não for adequada, deve-se retornar ao tratamento com comprimido, na forma convencional ou dispersível.

Uso em pacientes com insuficiência renal

No caso de insuficiência renal leve ou moderada não é necessária a redução de dose.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Levodopa + Cloridrato de Benserazida não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática.

Advertências relacionadas a interações medicamentosas

Se for necessária anestesia geral em um paciente em tratamento com levodopa, o tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve continuar até o momento mais próximo possível da cirurgia, exceto no caso de halotano. Em anestesia geral com halotano, deve-se descontinuar o uso de Levodopa + Cloridrato de Benserazida 12 a 48 horas antes da intervenção cirúrgica, pois variações da pressão arterial e / ou arritmias podem ocorrer. O tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida pode ser retomado após a cirurgia, com reintrodução gradual e elevação da dose até o nível posológico antes da cirurgia.

Se Levodopa + Cloridrato de Benserazida for administrado a pacientes em uso de inibidores IMAOs não-seletivos irreversíveis, deve-se aguardar um intervalo mínimo de 2 semanas entre a interrupção do IMAO e o início do tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida. Caso contrário, possivelmente ocorrerão efeitos adversos como crise hipertensiva.

A administração concomitante de antipsicóticos com propriedades bloqueadoras do receptor da dopamina, particularmente antagonistas do receptor D2, pode antagonizar os efeitos antiparkinsonianos da levodopabenserazida. A levodopa pode reduzir os efeitos antipsicóticos desses medicamentos. Estes medicamentos devem ser co-administrados com cautela.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida não deve ser administrado concomitantemente a simpaticomiméticos (como a epinefrina, noradrenalina, isoproterenol ou anfetamina), uma vez que a levodopa pode potencializar os seus efeitos. Se houver necessidade de administração concomitante, é essencial monitoração rigorosa do sistema cardiovascular e pode ser necessária redução de dose dos agentes simpatomiméticos.

Ao iniciar um tratamento adjuvante com um inibidor da COMT, uma redução da dosagem de Levodopa + Cloridrato de Benserazida pode ser necessária.

Anticolinérgicos não devem ser retirados abruptamente quando a terapia com Levodopa + Cloridrato de Benserazida é instituída, pois o efeito da levodopa não é imediato.

A associação com anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonistas da dopamina é permitida; entretanto, tanto os efeitos desejados como os efeitos adversos do tratamento podem ser intensificados. Pode ser necessária redução da dose de Levodopa + Cloridrato de Benserazida ou da outra substância.

Interações farmacocinéticas

A associação do anticolinérgico triexifenidil com comprimidos convencionais de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg e 250 mg reduz a taxa, mas não a extensão de absorção de levodopa. A administração de triexifenidil com Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula não afeta a farmacocinética da levodopa.

A administração concomitante de antiácidos com Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula reduz a extensão de absorção de levodopa em 32%.

Sulfato ferroso reduz a concentração plasmática máxima e a área sob a curva de levodopa em 30 a 50%. As alterações farmacocinéticas observadas durante a coadministração de sulfato ferroso parecem ser clinicamente significantes em alguns, mas não em todos os pacientes.

A metoclopramida aumenta a taxa de absorção de levodopa.

A domperidona pode aumentar a biodisponibilidade da levodopa como resultado do aumento da absorção de levodopa no intestino.

Interações farmacodinâmicas

Neurolépticos, opioides e medicamentos anti-hipertensivos contendo reserpina inibem a ação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida não deve ser associado a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos. Se Levodopa + Cloridrato de Benserazida for administrado a pacientes em uso de IMAOs não-seletivos irreversíveis, deve-se aguardar um intervalo mínimo de 2 semanas entre a interrupção do IMAO e o início do tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida. Caso contrário, possivelmente ocorrerão efeitos adversos como crise hipertensiva. IMAOs-B seletivos, como a selegilina e rasagilina, e IMAOs-A seletivos, como a moclobemida, podem ser prescritos a pacientes em tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida; recomenda-se reajustar as doses de levodopa, conforme as necessidades individuais dos pacientes, em termos de tolerabilidade e eficácia. A combinação de inibidores seletivos de MAO-A e MAO-B é equivalente ao uso de IMAOs não-seletivos e, portanto, não deverá ser administrada juntamente a Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida não deve ser administrado concomitantemente a simpatomiméticos (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol ou anfetamina, os quais estimulam o sistema nervoso simpático), pois a levodopa pode potencializar seus efeitos. Se houver necessidade de administração concomitante, é essencial monitoração rigorosa do sistema cardiovascular e pode ser necessária redução da dose dos agentes simpatomiméticos.

A associação com anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonistas dopaminérgicos é permitida; entretanto, tanto os efeitos desejados como os efeitos adversos do tratamento podem ser intensificados. Pode ser necessária redução da dose de Levodopa + Cloridrato de Benserazida ou da outra substância.

Quando iniciado o tratamento adjuvante com inibidor da COMT, pode ser necessária redução da dose de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Anticolinérgicos não devem ser retirados abruptamente quando se iniciar tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida, pois o efeito da levodopa não é imediato.

A administração concomitante de antipsicóticos com propriedades bloqueadoras do receptor da dopamina, particularmente antagonistas do receptor D2, pode antagonizar os efeitos antiparkinsonianos da levodopabenserazida. A levodopa pode reduzir os efeitos antipsicóticos desses medicamentos. Estes medicamentos devem ser co-administrados com cautela.

Anestesia geral com halotano: Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve ser descontinuado 12 a 48 horas antes da intervenção cirúrgica que necessita de anestesia geral com halotano, pois variações da pressão arterial e / ou arritmias podem ocorrer.

Para anestesia geral com outros anestésicos vide item “Quais cuidados devo ter ao usar o Levodopa + Cloridrato de Benserazida?”.

Interações em testes laboratoriais

A levodopa pode alterar os resultados de testes laboratoriais para catecolaminas, creatinina, ácido úrico e glicosúria. Os resultados para corpos cetônicos no teste de urina podem ser falsos positivos em pacientes que utilizam Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

O resultado para o teste de Coombs pode dar falso-positivo nos pacientes em tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Resultados de Eficácia

A levodopa é o tratamento estabelecido para todos os estágios da doença de Parkinson, promovendo melhora significativa dos sintomas motores e da qualidade de vida dos pacientes.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida é uma associação de duas substâncias (levodopa e benserazida), na proporção de 4:1, uma relação que foi demonstrada ideal em ensaios clínicos e confirmada por experiências subsequentes.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida foi introduzido em 1970 para compensar a depleção da dopamina no estriado como observado na doença de Parkinson. Um número considerável de estudos clínicos foi conduzido nesses anos para apenas confirmar e estabelecer a combinação Levodopa + Cloridrato de Benserazida como um tratamento de referência da doença, embora um número de terapias adjuvantes tenha sido introduzido desde então. Uma revisão recente de Cochrane coletou resultados de 29 estudos totalizando mais de 5.200 pacientes incluídos nos estudos com levodopa, sendo a maioria deles se referindo ao Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Nos últimos anos, Katzenschlager et al. conduziram um estudo clínico multicêntrico, comparativo de 3 braços, aberto pragmático, no grupo de Pesquisa da Doença de Parkinson no Reino Unido. Entre 1985 e 1990, 782 pacientes foram randomizados para levodopa/inibidor da descarboxilase, levodopa/inibidor da descarboxilase mais selegilina, ou bromocriptina. O desfecho final foi mortalidade, incapacidade e complicações motoras. A qualidade de vida relacionada a saúde e função mental foram também avaliadas.

A duração média do acompanhamento na avaliação final foi 14 anos em 166 (21%) dos pacientes sobreviventes que puderam ser contatados. Após ajustes para as características basais, as pontuações de incapacidade foram melhores no grupo com levodopa que no grupo da bromocriptina (Webster: 16,6 vs 19,8; p = 0,03; Northwestern University Disability: 34,3 vs 30,0, p = 0,05). Função física (diferença 20,8; IC 95% 10,0, 31,6; p < 0,001) e pontuação física resumida (diferença 5,2; IC 95% 0,7, 9,7; p = 0,03) nos 36 itens da pesquisa de qualidade de vida em saúde, avaliada pelo formulário resumido, foi também superior para levodopa. Diferenças nas taxas de mortalidade, prevalência de discinesias, flutuações motoras e demência não foram significativamente diferentes entre os grupos.

Os autores concluíram que o tratamento inicial com o agonista dopaminérgico, bromocriptina, não reduz a mortalidade ou a incapacidade motora e a redução inicial da frequência das complicações motoras não foi sustentada ao longo do tempo. Eles não encontraram evidências de benefício em longo prazo e de efeitos modificadores da doença clinicamente relevantes com o tratamento inicial com agonista dopaminérgico e concluíram que a associação de levodopa à benserazida permanece como o tratamento de primeira escolha para a Doença de Parkinson.

Ghika J e cols., conduziu estudo piloto, aberto, multicêntrico, com duração de 14 semanas, em 61 pacientes com doença de Parkinson: 5 (8%) eram pacientes recém diagnosticados; 39 (64%) apresentavam flutuações dos sintomas e 17 (28%) não apresentavam flutuações dos sintomas. Os pacientes apresentavam a doença na escala de Hoehn e Yahr de 2,6 com duração média da doença de 7,4 anos. O tratamento pré-estudo foi mantido estável por 2 semanas antes da admissão no primeiro período de 8 semanas, no qual o tratamento padrão com levodopa poderia tanto ser substituído parcialmente, quanto totalmente, pela formulação de liberação dupla. Na medida do possível, esta foi mantida inalterada durante o segundo período do estudo com duração de 6 semanas, cujo objetivo foi avaliar a eficácia de levodopa / benserazida de liberação dupla (Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla). A substituição completa da formulação de levodopa foi atingida em 71% dos pacientes. Os 27% restantes combinaram a formulação de liberação dupla com a formulação padrão de liberação imediata e/ou com a levodopa de liberação lenta (prolongada). A eficácia do tratamento foi avaliada utilizando-se o escore de Webster e qualificada com uma diminuição média de 27% (p<0,001) entre a avaliação basal e a semana 14. Foi também observada uma significativa redução dos eventos adversos relatados, tais como, discinesia e acinesia de deterioração de final de dose (wearing-off) antes (27 pacientes, 44%) e depois (9 pacientes; 17%) da substituição (p<0,02). Esses resultados permitiram inferir que a formulação de liberação dupla é tão boa quanto, ou superior a qualquer outra formulação de levodopa administrada anteriormente. Os autores chegaram à conclusão que a formulação de liberação dupla poderia ser introduzida tanto na terapia inicial como na substituição, apresentando boa eficácia clínica e boa tolerabilidade em todos os estágios da evolução do tratamento da doença de Parkinson idiopática.

Descombes, S e cols., em estudo publicado em 2001 randomizado, duplo-cego cruzado, comparou a administração de dose única matinal de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla (DR) com a preparação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação lenta (prolongada), em pacientes com doença de Parkinson, com sintomas motores decorrentes de flutuação plasmática da concentração da medicação. Os autores tiveram como objetivo melhorar a deterioração de final de dose (fenômeno wearing off) em pacientes com doença de Parkinson que eram tratados com uma formulação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação imediata que foi substituída por uma formulação de liberação lenta (prolongada), sem uma eficácia satisfatória. A proposta do estudo foi melhorar o controle da flutuação dos sintomas em pacientes com doença de Parkinson, por meio da administração de uma nova preparação contendo Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla. Os resultados mostraram que o tempo médio para o início de ação foi menor com a formulação de liberação dupla (43±31 minutos) do que com a formulação de liberação lenta (prolongada) (81±39 minutos) (p<0,001), enquanto o tempo médio para voltar à condição off foi semelhante para ambas as formulações.

Referências Bibliográficas

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7. Ghika J, Gachoud JP, Gasser U. Clinical efficacy andtolerability of a new levodopa/benserazide dualrelease formulation in parkinsonian patients. L-Dopa Dual-Release Study Group. Clin Neuropharmacol. 1997 Apr;20(2):130-9.
8. Descombes S., Bonnet, A.M., Gasser, UE., Thalamas, C., Dingemanse, J., Arnulf, I., Bareille, MP., Y. Agid, Y., and Rascol, O. Dual-release formulation, a novel principle in L-dopa treatment of Parkinson’s disease. Neurology, 2001;56:1239–1242.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A dopamina, que age como neurotransmissor no cérebro, não está presente em quantidades suficientes nos gânglios da base, em pacientes parkinsonianos. A levodopa ou L-dopa (3,4-diidroxi L-fenilalanina) é um intermediário na biossíntese da dopamina. A levodopa (precursora da dopamina) é usada como uma pró-droga para aumentar os níveis de dopamina, visto que ela pode atravessar a barreira hematoencefálica, enquanto que a dopamina não consegue. Uma vez dentro do Sistema Nervosos Central (SNC), a levodopa é metabolizada em dopamina pela L-aminoácido aromático descarboxilase.

Após sua administração, a levodopa é rapidamente descarboxilada à dopamina, tanto em tecidos extracerebrais como cerebrais. Deste modo, a maior parte da levodopa administrada não fica disponível aos gânglios da base e a dopamina produzida perifericamente frequentemente causa efeitos adversos. É, portanto, particularmente desejável inibir a descarboxilação extracerebral da levodopa. Isso pode ser obtido com a administração simultânea de levodopa e benserazida, um inibidor da descarboxilase periférica.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Levodopa + Cloridrato de Benserazida é de aproximadamente 15 minutos, 25 minutos e 60 minutos, para os comprimidos dispersíveis, comprimidos convencionais e cápsulas HBS, respectivamente, quando o medicamento for ingerido em jejum. Com base nos dados farmacocinéticos em voluntários, bem como nos estudos de substituição, 40 minutos foi o tempo provável de início de ação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Forma convencional

Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 250 mg e Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg

A levodopa é absorvida principalmente na região superior do intestino delgado e a absorção é independente do local. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente uma hora após a ingestão de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 250 mg e Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg.

A concentração plasmática máxima (C_máx) e a extensão de absorção (área sob a curva) de levodopa aumentam proporcionalmente com a dose (50 - 200 mg de levodopa).

A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção de levodopa. A concentração plasmática máxima é 30% menor e demora mais para ser atingida, quando os comprimidos convencionais de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 250 mg e Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg são administrados após uma refeição padrão. A extensão de absorção de levodopa é reduzida em 15%.

Forma dispersível

Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido de 125 mg dispersível

O perfil farmacocinético de levodopa após a administração de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comrpimido 125 mg dispersível em voluntários sadios e pacientes parkinsonianos é muito semelhante ao observado após a administração da forma convencional, mas o tempo para a concentração máxima tende a ser mais curto. A variação interindividual nos parâmetros de absorção também é menor com os comprimidos dispersíveis administrados em suspensão.

Formas de liberação controlada

Levodopa + Cloridrato de Benserazida (liberação prolongada) cápsula

As propriedades farmacocinéticas de Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula diferem das observadas com comprimidos na forma convencional ou dispersível. Os componentes ativos são liberados lentamente no estômago.

As concentrações plasmáticas máximas de levodopa, que são 20 a 30% menores das obtidas com os comprimidos convencionais, são atingidas aproximadamente 3 horas após a ingestão. A curva de concentração plasmática versus tempo mostra uma duração de meia-vida mais longa comparada a dos comprimidos convencionais, o que indica acentuadas propriedades de controle da liberação da droga.

A biodisponibilidade de Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula é 50 a 70% da biodisponibilidade dos comprimidos e não é afetada pela presença de alimentos. A concentração plasmática máxima de levodopa não é afetada pela presença de alimentos, mas demora mais para ser atingida (5 horas) quando a administração de Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula é pósprandial.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla

Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla tem um perfil farmacocinético de levodopa com rápida absorção e, posteriormente, com níveis de concentração plasmáticas sustentáveis. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima após administração de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla é de, aproximadamente, uma hora. A concentração plasmática máxima é maior que o dobro após a administração da formulação liberação dupla quando comparado com a formulação cápsula e sua biodisponibilidade é de 30 - 70% maior que Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula.

O alimento diminui a taxa de absorção, mas não tem efeito sobre a exposição sistêmica de levodopa como pode ser visto na área sob a curva plasmática. A concentração plasmática máxima de levodopa é um terço menor e a concentração máxima dura em torno de 2 horas sob condição de jejum versus não-jejum.

Após a quebra do comprimido, as características da liberação modificada permanecem intactas, como mostradas pelos dados farmacocinéticos que não foram alterados.

Distribuição

A levodopa atravessa a mucosa gástrica e a barreira hematoencefálica por um sistema de transporte saturável. Não se liga às proteínas plasmáticas e seu volume de distribuição é de 57 litros. A área sob a curva de levodopa no líquor é 12% da do plasma.

Ao contrário da levodopa, a benserazida em doses terapêuticas não atravessa a barreira hematoencefálica e concentra-se principalmente em rins, pulmões, intestino delgado e fígado.

Biotransformação

A levodopa é biotransformada por duas vias metabólicas principais (descarboxilação e O-metilação) e duas vias acessórias (transaminação e oxidação).

A descarboxilase de aminoácidos aromáticos converte a levodopa em dopamina. Os principais produtos finais desta via são o ácido homovanílico e o ácido dihidroxifenilacético.

A catecol-O-metiltransferase metila a levodopa, transformando-a em 3-O-metildopa. Este principal metabólito plasmático tem uma meia-vida de eliminação de 15 horas e se acumula em pacientes que recebem doses terapêuticas de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

A redução da descarboxilação periférica de levodopa, quando administrada em associação à benserazida, se reflete em níveis plasmáticos mais elevados de levodopa e 3-O-metildopa e níveis mais baixos de catecolaminas (dopamina e noradrenalina) e ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).

A benserazida é hidroxilada a trihidroxibenzilhidrazina na mucosa intestinal e no fígado. Este metabólito é um potente inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos.

Eliminação

Na presença de levodopa-descarboxilase perifericamente inibida, a meia-vida de eliminação de levodopa é de aproximadamente 1,5 horas. A meia-vida de eliminação é discretamente mais longa (cerca de 25%) em pacientes geriátricos (65 a 78 anos de idade) com doença de Parkinson (vide item “Farmacocinética em populações especiais”). A depuração plasmática da levodopa é de cerca de 430 mL/min.

A benserazida é quase completamente eliminada por biotransformação. Os metabólitos são principalmente excretados na urina (64%) e, em menor extensão, nas fezes (24%).

Farmacocinética em populações especiais

Dados de farmacocinética em pacientes urêmicos e portadores de insuficiência hepática não estão disponíveis.

Uso em casos de insuficiência renal

Levodopa + Cloridrato de Benserazida é extensamente metabolizado e menos que 10% da levodopa é excretado sem alteração pelos rins. Dados de farmacocinética com levodopa em pacientes com insuficiência renal não estão disponíveis. Levodopa + Cloridrato de Benserazida é bem tolerado por pacientes urêmicos em esquema de hemodiálise.

Uso em casos de insuficiência hepática

A levodopa é metabolizada principalmente pela descarboxilase (aminoácido aromático) que está presente em abundância no trato intestinal, nos rins, no coração e também no fígado.

Dados da farmacocinética da levodopa em pacientes com insuficiência hepática não estão disponíveis.

Efeito da idade na farmacocinética de levodopa

Em pacientes parkinsonianos idosos (65 - 78 anos de idade) tanto a meia-vida de eliminação de levodopa como a área sob a curva (ASC) são aproximadamente 25% superiores do que as observadas nos pacientes jovens (34 - 64 anos de idade).

O efeito da idade, embora estatisticamente significante, é clinicamente desprezível e é de menor relevância para a programação das doses.

Estudos Não-Clínicos

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Mutagenicidade

Não foi observada mutagenicidade de Levodopa + Cloridrato de Benserazida pelo teste de Ames. Não há dados adicionais disponíveis.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Toxicidade reprodutiva

Nenhum efeito teratogênico foi demonstrado sobre o desenvolvimento do esqueleto em camundongos (400 mg/kg), ratos (600 mg/kg e 250 mg/kg) e coelhos (120 mg/kg e 150 mg/kg).

Na aplicação de doses tóxicas maternas, observou-se o aumento de mortes intrauterinas (em coelhos) e/ou a redução do peso fetal (em ratos).

Outros

Estudos toxicológicos gerais em ratos demonstraram a possibilidade de distúrbios no desenvolvimento do esqueleto.

Observa-se redução do efeito do medicamento, quando Levodopa + Cloridrato de Benserazida é ingerido com uma refeição rica em proteínas.

A levodopa é um aminoácido grande neutro (LNAA - Large neutral amino acids) e compete com os aminoácidos da proteína ingerida na dieta pelo transporte através da mucosa gástrica e da barreira hematoencefálica.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prolopa^®, Prolopa^® BD, Prolopa^® DR e Prolopa^® HBS.