Bula do Lescol XL

Adultos e crianças/adolescentes (a partir de 9 anos)

Colesterol e triglicérides são as gorduras mais encontradas no sangue.

O colesterol é produzido principalmente pelo fígado, ao passo que a maior parte dos triglicérides vem dos alimentos. Altos níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C, colesterol “ruim”) têm sido associados ao aumento do risco de doenças do coração e infarto. Às vezes, níveis elevados de colesterol “ruim” no sangue são acompanhados de um aumento moderado do triglicérides e baixos índices de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C, colesterol “bom”). É importante reduzir os níveis sanguíneos, quando elevados, de colesterol “ruim” e triglicérides. Além disso, também pode ser importante, aumentar os níveis sanguíneos de colesterol “bom”. Seu médico deve ter sugerido mudanças em sua dieta e estilo de vida a fim de atingir esses objetivos. Porém, às vezes, apenas mudanças na dieta e no estilo de vida não são suficientes. Seu médico terá, portanto, prescrito adicionalmente um tratamento com Lescol XL.

Lescol XL pode também ser indicado para prevenção de eventos cardíacos graves adicionais (por ex.: infarto) em pacientes que mantenham doença cardíaca após tratamento por cateterismo.

Lescol XL deve ser utilizado somente por adultos.

Como o Lescol XL funciona?

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Devido ao efeito de diminuição do colesterol, Lescol XL diminui a progressão da aterosclerose coronariana, que causa o estreitamento e o enrijecimento das paredes das artérias coronárias e eventualmente seu bloqueio.

Lescol XL apresenta como substância ativa a fluvastatina, que pertence à classe das estatinas. A fluvastatina é responsável pela redução do colesterol sanguíneo, através do bloqueio de uma enzima envolvida na produção do mesmo.

Lescol XL é contraindicado se você:

• Tem alergia (hipersensibilidade) à fluvastatina ou a quaisquer outros componentes da fórmula;
• Tem doença hepática ativa ou elevação persistente e inexplicada nos valores das transaminases hepáticas;
• Está grávida ou amamentando.

Se alguma destas situações se aplicar a você, fale com seu médico se tomar Lescol XL.

Se você acha que pode ser alérgico, fale com seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Antes de tomar Lescol XL, seu médico recomendará uma dieta pobre em colesterol. Você deve continuar com esta dieta durante o tratamento com Lescol XL.

Siga cuidadosamente todas as orientações do seu médico. Elas podem divergir das informações contidas nesta bula. Lescol XL é indicado para crianças de 9 anos ou mais. O médico recomendará uma dieta apropriada para a criança.

A dose usual para adultos e crianças (de 9 anos ou mais) é 80 mg por dia (1 comprimido de Lescol XL 80 mg uma vez ao dia).

Seu médico dirá exatamente quantos comprimidos de Lescol XL você deverá tomar.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá sugerir uma dose maior ou menor.

Lescol XL pode ser administrado com ou sem alimentação.

Tome Lescol XL a qualquer hora do dia, durante ou após as refeições, e engula os comprimidos inteiros com um copo de água.

O limite máximo de administração é 80 mg/dia. A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Interrupção do tratamento

Lembre-se que Lescol XL não irá curar sua condição, apenas ajudará a controlá-la. Portanto, você deverá continuar tomando Lescol XL conforme prescrito a fim de manter os níveis de colesterol “ruim” baixos. Seus níveis de colesterol devem ser verificados regularmente. Para manter os benefícios do tratamento, você não deverá interromper o tratamento com Lescol XL, a menos que seja orientado pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Lescol XL?

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Se você se esquecer de tomar o medicamento, tome-o assim que lembrar, a não ser que faltem menos de 4 horas para a próxima dose. Nesse caso, tome apenas a próxima dose no horário usual. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tenha cuidado especial com Lescol XL se você:

• Tem doença hepática. Testes de função hepática serão feitos normalmente antes de iniciar o tratamento com Lescol XL, após aumento de dose e em intervalos diversos, durante o tratamento para verificar efeitos adversos;
• Sofre de doenças renais;
• Sofre de doenças tireoideanas;
• Tem histórico de distúrbios musculares;
• Já teve problemas musculares com outros agentes redutores de lipídeos;
• Tem dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável. Estes podem ser os primeiros sinais de degradação muscular potencialmente grave;
• Consome álcool regularmente em grandes quantidades;
• Tem uma infecção grave;
• Tem pressão arterial muito baixa (sinais podem incluir tontura, sensação de cabeça leve);
• Teve uma lesão recentemente;
• Estiver prestes a realizar uma cirurgia;
• Tiver graves distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos tais como diabetes descompensada e baixo nível de potássio no sangue;
• Tiver epilepsia não controlada.

Sob estas circunstâncias, seu médico solicitará exames de sangue antes de prescrever Lescol XL.

Se alguma dessas situações se aplicar a você, seu médico deverá ser informado, antes de tomar Lescol XL.

Medicamentos utilizados para diminuir os níveis de colesterol, pertencentes desta classe (estatinas), tem um efeito sobre o metabolismo do açúcar; portanto, durante o tratamento com Lescol XL, informe ao seu médico se voce apresentar:

• Um histórico familiar de diabetes;
• Sinais ou sintomas tais como sede excessiva, muita vontade de urinar, aumento do apetite com perda de peso ou cansaço, como esses podem ser sinais de alta concentração de açúcar no sangue.

Se durante o tratamento com Lescol XL você apresentar sinais ou sintomas tais como náuseas, vômito, perda de apetite, olhos ou pele amarelados, confusão, euforia ou depressão, dificuldade de pensamento, fala arrastada, distúrbios do sono, tremores ou hematomas ou sangramento com facilidade, estes podem ser sinais de insuficiência hepática. Nestes casos, contate o médico imediatamente.

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Lescol XL podem experimentar reações adversas, embora não aconteça com todos os pacientes.

Alguns efeitos adversos raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) ou muito raros (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) podem ser sérios:

• Dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicadas, podem ser sinais potenciais de lesão muscular grave, que poderá ser evitada se seu médico interromper seu tratamento o mais rápido possível. Estas reações também podem ocorrer com outros fármacos da mesma classe do Lescol XL (estatinas);
• Cansaço ou febre, amarelamento da pele e dos olhos, escurecimento da urina (sinais de hepatite);
• Sinais de reações na pele, como erupções cutâneas (rash), urticária, vermelhidão, coceira, inchaço da face, pálpebras e lábios;
• Inchaço, dificuldade para respirar ou tontura (sinais de uma reação alérgica grave);
• Apresentar manchas roxas ou sangrar mais facilmente que o normal (sinais de uma redução do número de plaquetas);
• Apresentar lesões avermelhadas ou arroxeadas na pele (sinais de inflamação dos vasos sanguíneos);
• Apresentar uma erupção cutânea (rash) com vermelhidão, principalmente na face, que poder ser acompanhada por cansaço, febre, náuseas ou perda de apetite (sinais de reações semelhantes ao lúpus eritematoso);
• Apresentar dor intensa na parte superior do estômago (sinais de uma inflamação no pâncreas).

Se você apresentar qualquer um dos efeitos acima, avise ao seu médico imediatamente.

Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dificuldade para dormir;
• Dor de cabeça;
• Desconforto estomacal;
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Valores anormais de testes sanguíneos para os músculos e fígado.

Muito raros (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Formigamento ou dormência das mãos ou dos pés;
• Sensibilidade alterada ou diminuída.

Outros efeitos adversos ocorreram em um pequeno número de pessoas, mas sua frequência exata é desconhecida

• Impotência;
• Dor;
• Sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável.

Se algum desses efeitos afetar você gravemente, avise ao seu médico.

Se você apresentar qualquer outro efeito adverso não descrito nesta bula, por favor, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Lescol XL e idosos

Se você tiver mais que 70 anos de idade, seu médico pode querer esclarecer se você tem fatores de risco para doenças musculares. Isto pode precisar de exames de sangue específicos.

Lescol XL e crianças / adolescentes

Lescol XL é indicado para crianças de 9 anos ou mais. O médico recomendará uma dieta apropriada para a criança.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Se você está amamentando, consulte seu médico antes de tomar Lescol XL.

Lescol XL é contraindicado durante a gravidez e para mães que estejam amamentando.

Mulheres com potencial para engravidar

Tome as precauções adequadas para se prevenir de uma gravidez durante o tratamento com Lescol XL. Se você engravidar durante o tratamento, pare de tomar Lescol XL e procure seu médico. Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de tomar Lescol XL durante a gravidez.

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos de Lescol XL na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Apresentação

Lescol XL 80 mg - embalagens com 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 9 anos.

Composição

Cada comprimido de liberação prolongada de Lescol XL contém:

84,24 mg de fluvastatina sódica equivalente a 80 mg de fluvastatina ácido livre.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, hiprolose, hidrogenocarbonato de potássio, povidona e pré-mistura para revestimento amarelo.

Se você tomou acidentalmente mais Lescol XL do que deveria, avise ao seu médico imediatamente. Você pode necessitar de auxílio médico.

Em estudos placebo-controlados incluindo 40 pacientes com hipercolesterolemia, doses acima de 320 mg/dia (N = 7 por grupo de dose) administradas como comprimidos de Lescol XL 80 mg por mais de duas semanas foram bem toleradas. Nenhuma recomendação específica a respeito do tratamento de superdose pode ser feita.

Se uma superdose ocorrer, deverá ser tratada sintomaticamente, e quando necessárias medidas de suporte deverão ser tomadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja utilizando, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição, antes do início ou durante o tratamento.

Lescol XL pode ser administrado sozinho ou com outro medicamento redutor de colesterol prescrito pelo seu médico.

Após tomar uma resina (por ex.: colestiramina) espere pelo menos 4 horas antes de tomar Lescol XL.

Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de:

• Ciclosporina (medicamento usado para suprimir o sistema imune);
• Fibratos (por ex.: genfibrozila), ácido nicotínico ou sequestrantes de ácidos biliares (medicamentos usados para reduzir os níveis do colesterol “ruim”);
• Fluconazol (medicamento usado para tratar infecções fúngicas);
• Rifampicina (antibiótico);
• Fenitoína (medicamento usado para tratar epilepsia);
• Anticoagulantes orais como a varfarina (medicamentos usados para diminuir a coagulação sanguínea);
• Glibenclamida (medicamento usado para tratar diabetes);
• Colchicina (medicamentos utilizados no tratamento da gota e outras condições inflamatórias).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não existem diferenças aparentes dos efeitos da fluvastatina na redução de lipídeos quando administrada com a refeição noturna ou 4 horas após a mesma. Baseado na ausência de interações de fluvastatina com outros substratos CYP3A4, não é esperado que a fluvastatina interaja com suco de toranja (grapefruit).

Resultados da Eficácia

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Estudos clínicos

Em três estudos multicêntricos, duplo-cegos, ativo-controlados, em cerca de 1.700 pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, Fluvastatina Sódica 80 mg foi comparado a Fluvastatina Sódica 40 mg administrado na hora de dormir ou duas vezes ao dia, por mais de 24 semanas de tratamento.

As taxas de respostas no tempo em que a resposta terapêutica máxima é atingida são ilustradas na Figura 1 para doses de Fluvastatina Sódica 40 mg (média da redução de LDL-C de 26%) e doses de Fluvastatina Sódica 80 mg (média da redução de LDL-C de 36%).

Figura 1 - Taxa de resposta por faixa de percentual de redução de LDL-C na semana 4. (Resultados são agrupados a partir de 3 doses mais elevadas nos estudos comparativos).

Nestes estudos, Fluvastatina Sódica 40 mg/Fluvastatina Sódica 80 mg reduziu significativamente o total-C, LDL-C, apo-B e TG, e aumentou o HDL-C após 24 semanas de tratamento de dose prescrita (vide Tabela 1).

Tabela 1- Porcentagem média de mudança em relação ao basal após 24 semanas (todos pacientes):

Dose	Total-C	LDL-C	HDL-C	HDL-C (basal ≤ 35 mg/dL)	Apo-B	TG*
Fluvastatina Sódica 40	-17%	-25%	+6%	+10%	-18%	-12%
Fluvastatina Sódica 80	-23%	-34%	+9%	+14%	-26%	-19%

*Porcentagem média de mudança.

Dos 857 pacientes randomizados para Fluvastatina Sódica 80 mg, 271 com dislipidemia primária mista (Fredrickson Tipo IIb) definida por nível plasmático basal de triglicérides ≥ 200 mg/dL tiveram uma redução mediana no triglicérides de 25%. Nestes pacientes, Fluvastatina Sódica 80 mg produziu um aumento significativo no HDL-C de 13%. Este efeito foi ainda mais pronunciado naqueles pacientes com níveis basais de HDL-C muito baixos (por ex.: < 35 mg/dL), que tiveram um aumento médio no HDL-C de 16%. Também foi atingido um decréscimo significativo no total-C, LDL-C e apo-B (vide Tabela 2). Nestes estudos, foram excluídos pacientes com triglicérides > 400 mg/dL.

Tabela 2 - Porcentagem média de mudança em relação ao basal após 24 semanas (Dislipidemia primária mista)​​​​:

Dose	Total-C	LDL-C	HDL-C	Apo-B	TG*
Fluvastatina Sódica 40	-17%	-23%	+7%	-17%	-18%
Fluvastatina Sódica 80	-24%	-33%	+13%	-24%	-25%

*Porcentagem média de mudança

No Estudo de Aterosclerose Coronariana e Lipoproteína (LCAS), o efeito da fluvastatina na aterosclerose coronariana foi avaliado pela angiografia coronariana quantitativa em pacientes:

• Homens e mulheres (35-75 anos) com doença arterial coronariana e hipercolesterolemia leve a moderada (LDL-C basal 115-190 mg/dL). Neste estudo clínico controlado, randomizado, duplo-cego, 429 pacientes foram tratados com fluvastatina 40 mg/dia ou placebo. Os angiogramas coronarianos quantitativos foram avaliados no estado basal e após 2,5 anos de tratamento.

O tratamento com fluvastatina retardou a progressão das lesões ateroscleróticas coronarianas em 0,07 mm (intervalo de confiança de 95% para diferença entre os tratamentos de -0,1222 a -0,022 mm) após 2,5 anos, conforme medido pela alteração no diâmetro mínimo do lúmen (fluvastatina -0,028 mm vs. placebo -0,100 mm).

No Estudo de Prevenção com Intervenção de Fluvastatina Sódica (LIPS), o efeito da fluvastatina nos eventos cardíacos maiores (ECM) foi avaliado em pacientes:

• Homens e mulheres (18 a 80 anos) com doença coronariana cardíaca e uma ampla variação dos níveis de colesterol (estado basal CT: 3,5-7,0 mmol/L). Neste estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, administrou-se a fluvastatina (N = 844) 80 mg por dia por mais de 4 anos. O risco do primeiro evento cardíaco maior foi significativamente reduzido em 22% (p = 0,013) quando comparado ao placebo (N = 833). Estes efeitos benéficos foram particularmente notáveis em pacientes diabéticos e em pacientes com doenças multivasculares. A terapia com fluvastatina reduziu o risco de morte cardíaca e/ou infarto do miocárdio em 31% (p = 0,065).

Pacientes pediátricos

Em dois estudos abertos de dose titulada (ZA01 e 2301), a eficácia e a segurança da fluvastatina 20 a 80 mg foram investigadas durante um período de 2 anos para cada estudo, em um total de 113 crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

Os estudos incluíram pacientes de 9 anos ou mais com um diagnóstico estabelecido de hipercolesterolemia familiar heterozigótica definido por:

• Níveis de LDL-C > 190 mg/dL (4,9 mmol/L);
• Ou níveis de LDL-C ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L) e um ou mais fatores de risco [histórico familiar de doenças cardíacas coronarianas prematuras (CHD), fumo, hipertensão, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) < 35 mg/dL confirmado, diabetes mellitus];
• Ou defeito comprovado no ácido desoxirribonucleico (DNA) do receptor de LDL-C e níveis de LDL-C > 160 mg/dL (4,1 mmol/L) e níveis plasmáticos de triglicérides ≤ 600 mg/dL.

Os principais critérios de exclusão foram pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica; formas secundárias de dislipoproteinemia; níveis plasmáticos de triglicérides > 600 mg/dL; ALT (TGP), AST (TGO) ou níveis de creatinina > 1,5 x LSN; CK plasmática ou TSH plasmático > 2 x LSN; IMC > 30 kg/m² .

A dose inicial de fluvastatina foi 20 mg para a primeira semana e titulada (em um intervalo de 6 semanas) para 40 mg e então para 80 mg (duas vezes cápsulas de 40 mg ou comprimidos de liberação prolongada de 80 mg) se os níveis de LDL-C fossem > 3,2 mmol/L ou 3,4 mmol/L respectivamente.

A fluvastatina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de total-C, LDL-C, TG, apo-B e aumentou HDL-C durante 2 anos de manutenção (vide Tabela 3).

Tabela 3 - Efeito da fluvastatina na redução de lípides em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica​​​:

Estudo ZA01 (pré-púbere)	Estado basal (mmol/L) N = 29	24 meses (mmol/L) N = 27	% média de variação em relação ao estado basal (95% IC) N = 27
Colesterol-LDL [média (DP)]	5,8 (1,4)	4,2 (1,5)	-27,0% (-34,7%, -19,4%)
Colesterol total [média (DP)]	7,7 (1,4)	5,9 (1,5)	-21,1% (-26,8%, -15,4%)
Colesterol-HDL [média (DP)]	1,4 (0,3)	1,4 (0,4)	1,3% (-8,0%, 10,7%)
Triglicérides [mediana (faixa)]	0,8(0,4-2,5)	0,7(0,4-2,8)	-7,0% (-22,1%, 8,0%)

Estudo 2301 (pré-púbere, puberal e pós-púbere)	Estado basal (mmol/L) N = 84	24 meses (mmol/L) N = 84	% média de variação em relação ao estado basal (95% IC) N = 84
Colesterol-LDL [média (DP)]	6,0 (1,27)	4,1 (1,14)	-30,5% (-34,8%, -26,2%)
Colesterol total [média (DP)]	7,7 (1,33)	5,8 (1,16)	-23,6% (-27,2%, -19,9%)
Colesterol-HDL [média (DP)]	1,2 (0,23)	1,3 (0,23)	5,0% (1,6%, 8,5%)
Triglicérides [mediana (faixa)]	0,93(0,5-3,0)	0,84(0,4-2,4)	-5,2% (-13,2%, 2,7%)

Em ambos os estudos, todos os pacientes continuaram com seus crescimentos e maturação sexual normais. A fluvastatina não foi investigada em crianças abaixo de 9 anos.

Estes estudos não permitiram a extrapolação dos desfechos cardiovasculares com o início precoce da terapia com estatinas em crianças.

Referências bibliográficas:

1. A 28-week, double-blind and observer-blind to lipid values, randomized, parallel-group, multicenter, active-controlled study to assess the efficacy and safety of fluvastatin 80 mg slow release formulation administered at bedtime compared to fluvastatin (Lescol) 40 mg immediate release formulation administered at bedtime or twice daily in patients with primary hypercholesterolemia. Novartis Pharma AG, Basel, 10-Sep-99 [Study No. F302-E-00]. IRD – Lescol XL 80 Part IV A Volume 11, p. 001.
2. A 28-week, double-blind, and observer-blind to lipid values, active-controlled randomized, parallel-group, multicenter study to assess the safety and efficacy of fluvastatin 80 mg slow release form administered once daily at bedtime in patients with primary hypercholesterolemia compared to Lescol 40 mg. NPC, East Hanover, 30-Jul-99 [Study F351-E-00]. IRD – Lescol XL 80 Part IV A Volume 12, p. 001.
3. A 28-week, double-blind and observer-blind to lipid values, randomized, parallel-group, multicenter, positive controlled study to assess the efficacy and safety of fluvastatin 80 mg slow release formulation compared to fluvastatin (Lescol) 40 mg immediate release formulation (both administered at bedtime), and to fluvastatin (Lescol) 40 mg administered twice daily (BID) in patients with primary hypercholesterolemia. NPC, East Hanover, 30-Jul-99 [Study No. F353-E-00]. IRD – Lescol XL 80 Part IV A Volume 13, p. 001.
4. Lescol XL (fluvastatin slow release form) XUO 320 prolonged release tablets, 80 mg. Clinical Data Summary. 24- Nov-99. IRD – Lescol XL 80 Part IC.
5. Lescol XL (fluvastatin slow release form) XUO 320 prolonged release tablets, 80 mg. Expert Report on clinical documentation. 02-Nov-99. IRD – Lescol XL 80 Part IC.
6. Gotto AM. ER on clinical documentation. Indication: Coronary atherosclerosis in primary hypercholesterolemia 18- Dec-96 [Doc. # 162752.01 link 701-411].
7. Clinical Expert Report on secondary prevention of major adverse cardiac events. Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey. 11 Jul 02. IRD – LIPS.
8. International, multicenter,randomized, double blind, placebo controlled study of the long term effects of fluvastatin (Lescol) on major adverse cardiac events in patients with coronary heart disease after successful first TransCatheter Therapy (TCT); Clinical Study Report LES-EUR-01; Novartis Pharma AG. Basle, Switzerland. 31 May 02. IRD – LIPS.
9. Clinical Overview on Fluvastatin pediatric indication in children with heterozygous familial hypercholesterolemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Aug. 05.
10. Clinical Study Report on a prospective dose titration study of the efficacy and safety of Lescol (Fluvastatin) in the treatment of children with heterozygous familial hypercholesterolemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Aug. 05.
11. Clinical Study Report on an open label, phase III, dose titration, multicenter study to assess the efficacy and safety of fluvastatin capsules and fluvastatin extended release (XL) tablets (20, 40 and 80 mg) given orally at bedtime for 114 weeks in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 25 Jul 05.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: inibidores da HMG-CoA redutase.
Código ATC: C10A A04.

Farmacodinâmica

A fluvastatina, agente redutor de colesterol totalmente sintético, é inibidora competitiva da HMG-CoA redutase, a qual é responsável pela conversão da HMG-CoA em mevalonato, um precursor de esteróis, inclusive do colesterol. A fluvastatina exerce seu efeito principal no fígado e é essencialmente um composto racêmico de dois eritro-enantiômeros, sendo que um deles exerce a atividade farmacológica. A inibição da biossíntese do colesterol reduz o colesterol nas células hepáticas, o que estimula a síntese dos receptores das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e, portanto, aumenta a captação das partículas de LDL. O resultado definitivo desses mecanismos é a redução da concentração plasmática de colesterol.

Fluvastatina Sódica reduz o colesterol total (total-C), o colesterol LDL (LDL-C), a apolipoproteína B (apo-B) e os triglicérides (TG); e aumenta o colesterol HDL (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é bem estabelecida dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é atingida dentro de 4 semanas desde o início do tratamento e mantida durante o tratamento crônico.

Farmacocinética

Absorção

A fluvastatina é absorvida rápida e completamente (98%) após administração oral de uma solução em voluntários em jejum. Após a administração oral de Fluvastatina Sódica 80 mg, e em comparação com as cápsulas, a taxa de absorção da fluvastatina é quase 60% mais lenta, enquanto o tempo médio da permanência da fluvastatina é aumentado em aproximadamente 4 horas. Em indivíduos alimentados, o fármaco é absorvido em velocidade reduzida.

Distribuição

A fluvastatina exerce seu principal efeito no fígado, que é também o órgão principal para o seu metabolismo. A biodisponibilidade absoluta calculada a partir das concentrações sanguíneas sistêmicas é de 24%. O volume de distribuição aparente (Vz/f) para o fármaco é de 330 litros. Mais de 98% do fármaco circulante está ligado a proteínas plasmáticas e essa ligação não é afetada pela concentração de fluvastatina nem pela varfarina, ácido salicílico ou glibenclamida.

Metabolismo

A fluvastatina é principalmente metabolizada no fígado. Os principais componentes circulantes no sangue são a fluvastatina e o metabólito farmacologicamente inativo ácido N-desisopropil-propiônico. Os metabólitos hidroxilados têm atividade farmacológica, mas não apresentam circulação sistêmica. As vias do metabolismo hepático da fluvastatina em humanos têm sido completamente elucidadas. Existem várias vias alternativas à via do citocromo P450 (CYP450) para biotransformação da fluvastatina e dessa forma o metabolismo da fluvastatina é relativamente insensível à inibição do CYP450, a principal causa das interações medicamentosas.

Vários estudos in vitro detalhados reportaram o potencial inibitório da fluvastatina nas isoenzimas CYP comuns. A fluvastatina inibiu apenas o metabolismo de compostos que são metabolizados pelo CYP2C9. Apesar do potencial que existe para interação competitiva entre fluvastatina e compostos que são substratos do CYP2C9, como diclofenaco, fenitoína, tolbutamida e varfarina, os dados clínicos indicaram que este evento é improvável.

Eliminação

Após administração da fluvastatina-H3 em voluntários sadios, a excreção da radioatividade é de cerca de 6% na urina e 93% nas fezes e a fluvastatina responde por menos de 2% da radioatividade total excretada. O “clearance” (depuração plasmática) (CL/f) da fluvastatina no homem é calculado como sendo de 1,8 ± 0,8 L/min. Concentrações plasmáticas em “steady-state” (estado de equilíbrio) não indicam acúmulo de fluvastatina após administração de 80 mg diariamente. Após a administração oral de 40 mg de Fluvastatina Sódica, a meia-vida de distribuição terminal para a fluvastatina é de 2,3 ± 0,9 horas.

Não foram observadas diferenças significativas na ASC (área sob a curva) quando a fluvastatina foi administrada com a refeição noturna ou 4 horas após a mesma.

Populações especiais

Idade e gênero

As concentrações plasmáticas de fluvastatina não variam em função de idade ou sexo da população geral. Entretanto, foi observado um aumento da resposta ao tratamento nas mulheres e idosos.

Insuficiência hepática

Como a fluvastatina é eliminada principalmente pela via biliar e está sujeita a metabolismo pré-sistêmico significativo, existe potencial para o acúmulo do fármaco em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

A fluvastatina é depurada pelo fígado, com menos de 6% da dose administrada excretada na urina. A farmacocinética da fluvastatina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal leve a grave.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

O valor aproximado de DL₅₀ de fluvastatina, administrada por via oral, é maior que 2 g/kg em camundongos e maior que 0,7 g/kg em ratos.

Toxicidade de dose repetida

A segurança da fluvastatina foi extensivamente investigada em estudos de toxicidade em ratos, coelhos, cães, macacos, camundongos e hamsters. Identificou-se uma variedade de alterações que são comuns aos inibidores da HMG-CoA redutase, por exemplo: hiperplasia e hiperqueratose de estômago não glandular de roedores; catarata em cães; miopatia em roedores; alterações hepáticas leves na maioria dos animais de laboratório, alterações na vesícula biliar em cães, macacos e hamsters, aumento de peso da tireoide em ratos; e degeneração testicular em hamsters. A fluvastatina não está relacionada a alterações degenerativas e vasculares do sistema nervoso central relatadas em cães que utilizaram outros membros desta classe de compostos.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade foi realizado em ratos, utilizando-se dosagens de 6, 9 e 18 mg/kg por dia (atingindo a dose de 24 mg/kg por dia após 1 ano) para estabelecer uma dose máxima precisa de tolerabilidade. Estes níveis de dosagens levaram a níveis de concentração plasmática de aproximadamente 9, 13 e 26 a 35 vezes a concentração plasmática média do fármaco em humanos após uma dose oral de 40 mg. Na dose de 24 mg/kg por dia observou-se uma baixa incidência de papiloma de células escamosas no antro gástrico e um carcinoma na mesma região. Além disso, relatou-se um aumento da incidência de adenomas e carcinomas das células foliculares da tireoide em ratos machos tratados com 18 a 24 mg/kg por dia.

Um estudo de carcinogenicidade conduzido em camundongos sob níveis de dosagem equivalentes a 0,3; 15 e 30 mg/kg por dia revelou, assim como no estudo em ratos, um aumento estatisticamente significativo dos papilomas das células escamosas do antro gástrico em machos e em fêmeas sob doses de 30 mg/kg por dia e, em fêmeas, sob doses de 15 mg/kg por dia.

Estas dosagens produziram níveis de concentração plasmática aproximadamente 0,2; 10 e 21 vezes a concentração plasmática média em humanos após uma dose oral de 40 mg.

O estudo de carcinogenicidade em camundongos foi repetido em doses orais de 50, 150 e 350 mg/kg/dia. Não houve evidência de aumento de neoplasia nessas doses.

As neoplasias do antro gástrico observadas em ratos e camundongos refletem uma hiperplasia crônica causada, pela exposição e contato direto da fluvastatina do que por um efeito genotóxico do fármaco. O aumento da incidência de neoplasias das células foliculares da tireoide em ratos machos sob tratamento com fluvastatina parece ser consistente com achados espécie-específicos com outros inibidores de HMG-CoA redutase. Contrariamente a estes outros inibidores, não há relatos de aumentos na incidência de adenomas ou carcinomas hepáticos relacionados ao tratamento.

Mutagenicidade

Não se observou nenhuma evidência de mutagenicidade in vitro, com ou sem ativação do metabolismo hepático em ratos, nos seguintes estudos: testes mutagênicos microbianos usando cepas mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; ensaio de transformação maligna em células de BALB/3T3; síntese não programada de DNA em hepatócitos primários de ratos; aberrações cromossômicas em células de hamsters chineses V79; células de hamsters chineses HGPRT V79. E também, não houve evidência de mutagenicidade in vivo tanto em testes de micronúcleos de ratos quanto de camundongos.

Toxicidade reprodutiva

Em um estudo realizado em ratos com doses de 0,6; 2 e 6 mg/kg por dia, administradas em fêmeas e doses de 2; 10 e 20 mg/kg por dia, administradas em machos, a fluvastatina não apresentou reações adversas na fertilidade ou no desempenho da reprodução. Os estudos de teratologia em ratos (1, 12 e 36 mg/kg) e em coelhos (0,05; 1 e 10 mg/kg) revelaram toxicidade materna sob níveis de altas doses, mas não houve evidência de potencial teratogênico ou embriotóxico. Um estudo em ratas recebendo doses de 12 e 24 mg/kg por dia, durante o período final de gestação até o desmame dos filhotes, resultou em mortalidade materna no final da gravidez ou próximo a este período e no pós-parto, bem como em letalidade fetal e neonatal. Não ocorreram efeitos nas fêmeas grávidas ou nos fetos sob a baixa dosagem de 2 mg/kg por dia.

Um segundo estudo com doses de 2; 6; 12 e 24 mg/kg por dia, durante o término da gestação e o início da lactação, revelou efeitos similares aos causados por cardiotoxicidade, sob administração de doses de 6 mg/kg por dia ou acima deste valor. Em um terceiro estudo, as ratas grávidas receberam doses de 12 ou 24 mg/kg por dia, durante o final da gestação até o desmame dos filhotes, com ou sem a suplementação concomitante de ácido mevalônico, um derivado da HMG-CoA que é essencial para a biossíntese do colesterol. A administração concomitante do ácido mevalônico preveniu completamente a cardiotoxicidade e a mortalidade materna e neonatal. Portanto, a letalidade materna e neonatal observada com a fluvastatina reflete seu pronunciado efeito farmacológico durante a gravidez.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido amarelo, redondo e ligeiramente biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.0068.0041

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CRF-SP 18.150

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