Lartruvo 500mg, caixa com 1 frasco-ampola com 50mL de solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Lartruvo é contraindicado para pacientes alérgicos ao olaratumabe ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

Inspecionar o conteúdo do frasco quanto a materiais particulados e descoloração antes da diluição.

Descartar o frasco caso sejam identificados materiais particulados ou descolorações. Calcular a dose e o volume necessário de Lartruvo para preparar a solução para infusão. Retirar o volume necessário de Lartruvo e depois diluir apenas com solução estéril de cloreto de sódio 0,9%, num recipiente de infusão intravenosa para um volume final de 250 mL. Inverter suavemente o recipiente para misturar adequadamente. Descartar o frasco com a porção de Lartruvo não utilizada. Inspecionar visualmente a solução para infusão para detecção de material particulado e descoloração antes da administração. Se partículas ou descolorações forem identificadas, descartar a solução. Administrar a solução para infusão de Lartruvo por via intravenosa durante 60 minutos por uma linha de infusão independente. Lavar o sistema com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ao final da infusão.

Posologia do Lartruvo

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Apenas solução salina a 0,9% deve ser utilizada para diluição. Não administrar ou misturar com solução de dextrose. Não administrar Lartruvo em infusão concomitante de eletrólitos ou outras medicações no mesmo cateter intravenoso.

A dose recomendada de Lartruvo é de 15 mg/Kg administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de três semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para os primeiros 8 ciclos, Lartruvo é coadministrado com doxorrubicina, que é administrada no dia 1 de cada ciclo após a infusão de Lartruvo.

Pré-medicação

Pré-medicar todos os pacientes com um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina) e dexametasona (ou medicamentos equivalentes) por via intravenosa, 30-60 minutos antes das doses de Lartruvo, nos dias 1 e 8 do ciclo 1.

Para os ciclos subsequentes, pré-medicar todos os pacientes com um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina), por via intravenosa, 30-60 minutos antes de cada dose de Lartruvo.

Em pacientes que tenham sofrido reações relacionadas à infusão (RRI) de Grau 1 ou 2, interromper a infusão e administrar paracetamol, e repetir o antagonista de H1 e dexametasona (ou medicamentos equivalentes), conforme necessário. Para todas as infusões subsequentes, prémedicar com o seguinte (ou medicamentos equivalentes): cloridrato de difenidramina (por via intravenosa), paracetamol e dexametasona.

Ajustes de dose

Após a recuperação da RRI de Grau 1 e 2, reduzir a taxa de infusão de Lartruvo em 50% e manter a taxa reduzida para todas as infusões seguintes. Interromper imediatamente e permanentemente Lartruvo para RRI de Grau 3 ou 4.

Para toxicidade não hematológica grave de Grau 3, considerada relacionada a Lartruvo, reduzir a dose de Lartruvo a 12 mg/Kg para todas as infusões subsequentes.

Se ocorrer febre/infecção ou neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)] de Grau 4 com duração superior a uma semana, interromper temporariamente a administração de Lartruvo até que a contagem absoluta de neutrófilos seja de 1.000 x 103 /µL ou superior e, em seguida, reduza a dose para 12 mg/Kg.

Para toxicidades relacionadas à doxorrubicina, refira-se à bula atual.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A administração de Lartruvo deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações relacionadas à infusão (RRI), incluindo reações anafiláticas (reação alérgica grave generalizada), foram relatadas em ensaios clínicos com olaratumabe. A maioria destes eventos ocorreu durante ou depois da primeira infusão de olaratumabe. Os sintomas de RRI incluíram rubor (vermelhidão da pele), falta de ar, broncoespasmo (contração brusca dos brônquios) ou febre/calafrios, e em casos graves manifestados como hipotensão grave (diminuição da pressão sanguínea), choque anafilático (forma grave de reação de hipersensibilidade), ou parada cardíaca (parada dos batimentos do coração). Reações graves relacionadas à infusão, como reações anafiláticas, podem ocorrer apesar do uso da pré-medicação. Os pacientes devem ser monitorados durante a infusão quanto a sinais e sintomas de RRI, em um ambiente com recursos médicos apropriados. Interromper imediatamente e permanentemente Lartruvo em casos de RRI de Grau 3 ou 4.

Evitar o uso de Lartruvo em mulheres grávidas e só utilizar se o benefício potencial para a mãe superar o risco potencial para o feto. Com base no seu mecanismo de ação, Lartruvo tem potencial de causar dano fetal (Categoria C).

Estudos em animais não foram realizados especificamente para avaliar o efeito de olaratumabe na reprodução feminina e no desenvolvimento fetal. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Lartruvo em mulheres grávidas para informar os riscos associados com a droga. Não se sabe se olaratumabe é excretado no leite humano.

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Lartruvo na produção de leite ou a sua presença no leite materno. Devido ao risco potencial de reações adversas graves nos lactentes, é aconselhável que a amamentação não seja recomendada durante o tratamento com Lartruvo e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de Lartruvo em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Os estudos clínicos de olaratumabe não incluíram números suficientes de pacientes de 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de modo diferente dos pacientes mais jovens.

Não há efeitos conhecidos sobre a capacidade de conduzir ou operar máquinas associados com o uso de Lartruvo.

Os eventos adversos que foram reportados em ≥ 5% dos pacientes tratados com olaratumabe, em combinação com doxorrubicina, no estudo clínico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), anemia, diarreia, mucosite (inflamação da mucosa), náusea (vontade de vomitar), vômito, dor abdominal, fadiga (cansaço), reações relacionadas à infusão, dor musculoesquelética [o que inclui artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor óssea, dor no flanco (dor ou desconforto na parte superior do abdome ou nas costas), dor na virilha, dor musculoesquelética no peito, dor musculoesquelética, mialgia (dor muscular), espasmos musculares (contração involuntária do músculo), dor no pescoço e dor nas extremidades], diminuição de apetite, neuropatia (doença que afeta os nervos), dor de cabeça, ansiedade e olhos secos.

Reduções na dose de olaratumabe em razão de reações adversas ocorreram em 25% dos pacientes; a reação adversa mais comum que levou à redução da dose foi neutropenia Grau 3 ou 4 (20%). Atrasos na dose de olaratumabe em razão de reações adversas ocorreram em 52% dos pacientes; as reações adversas mais comuns que resultaram em atrasos na dose foram neutropenia (33%), trombocitopenia (8%) e anemia (5%).

As toxicidades conhecidas reportadas para doxorrubicina, observadas na combinação de olaratumabe e doxorrubicina, incluem fadiga, anemia, trombocitopenia e alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos). Consultar a bula de doxorrubicina para a descrição completa de todos os eventos adversos associados ao tratamento com doxorrubicina.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição injetável 190mg (10mg/mL) e 500mg (10mg/mL)

Cada embalagem contém 1 frasco de dose única com 190 mg de olaratumabe em 19 mL (10 mg/mL), ou 500 mg de olaratumabe em 50 mL (10 mg/mL).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada mL de solução contém:

10 mg de olaratumabe.

Excipientes: glicina, histidina, cloridrato de histidina monohidratado, manitol, polissorbato 20, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Em caso de superdose, usar a terapia de suporte. Não há antídoto conhecido para superdose de olaratumabe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre olaratumabe e doxorrubicina.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Lartruvo e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Não foram realizados estudos para avaliar as interações medicamentosas entre olaratumabe e medicamentos comumente usados em pacientes com câncer, incluindo aqueles com sarcoma de partes moles [por exemplo, antieméticos (medicamentos para alívio do enjoo), analgésicos (medicamentos para aliviar dores), antidiarreicos, contraceptivos orais(pílula contraceptiva), etc].

Não é esperado que a inibição ou a indução das enzimas do citocromo P450 (CYP) por medicamentos administrados concomitantemente afetem a farmacocinética de olaratumabe. Da mesma forma, não é esperado que olaratumabe afete a farmacocinética de medicamentos coadministrados.

A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas em pacientes com o sistema imunológico comprometido por medicamentos quimioterápicos, incluindo a doxorrubicina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A administração de vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que recebem olaratumabe em associação com doxorrubicina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Olaratumabe foi demonstrada no Estudo Clínico JGDG, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo. Os pacientes elegíveis deveriam apresentar sarcoma de partes moles não suscetível ao tratamento curativo com radioterapia ou cirurgia, um tipo histológico de sarcoma para o qual um regime contendo antraciclina fosse apropriado, mas não havia sido administrado, PS ECOG de 0-2 e amostra tumoral disponível para a avaliação da expressão de PDGFR-α por um ensaio de uso investigativo.

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber Olaratumabe em combinação com doxorrubicina ou doxorrubicina como agente único. A expressão de PDGFR-α (positiva versus negativa), o número de linhas de tratamento anteriores (0 versus 1 ou mais), o tipo histológico de tumor (leiomiossarcoma versus sarcoma sinovial versus todos os outros) e o PS ECOG (0 ou 1 versus 2) foram utilizados para alocar os pacientes na randomização. Olaratumabe foi administrado a 15 mg/Kg como infusão intravenosa nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Todos os pacientes receberam doxorrubicina 75 mg/m2 como infusão intravenosa no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias por, no máximo, oito ciclos, e puderam receber dexrazoxano antes de doxorrubicina nos ciclos 5 a 8. Aos pacientes randomizados para receber doxorrubicina como agente único foi oferecido Olaratumabe no momento da progressão da doença. As medidas de resultado de eficácia foram a sobrevida global (OS), a sobrevida livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta objetiva (ORR), avaliadas pelo investigador e pela revisão independente de acordo com RECIST versão 1.1.

No total, 133 pacientes foram randomizados, 66 pacientes para o grupo de Olaratumabe em combinação com doxorrubicina e 67 pacientes para o grupo de doxorrubicina. As características demográficas e da doença na visita basal foram: idade mediana de 58 anos (faixa de 22 a 86), 44% homens; 86% brancos, 8% negros, 3% asiáticos, 2% outros; 56% com PS ECOG 0 e 39% com PS ECOG 1; 65% sem quimioterapia prévia (exceto por terapia adjuvante e neoadjuvante); 38% com leiomiossarcoma, 1,5% com sarcoma sinovial e 61% outras histologias [17% lipossarcoma (8% desdiferenciado, 4% mixóide, 3% bem diferenciado, 1,5% pleomórfico, 1% lipossarcoma não especificado de outro modo (NOS)), 11% sarcoma pleomórfico não diferenciado, 5% angiossarcoma, 5% sarcoma não diferenciado NOS, 3% condrossarcoma mixóide extraesquelético, 2% tumor maligno da bainha do nervo periférico, 2% mixofibrossarcoma, 2% tumor fibroso solitário maligno, 2% sarcoma do estroma endometrial, 1,5% condrossarcoma, 1,5% sarcoma epitelióide, 1,5% fibrossarcoma, 1,5% sarcoma fibromixóide de baixo grau e 5% outras histologias, com um paciente cada].

Todos os pacientes apresentavam doença metastática e foram incluídos em centros norte-americanos. Entre os pacientes randomizados para doxorrubicina, 30 desses pacientes (45%) receberam Olaratumabe como agente único no momento da progressão da doença.

O Estudo Clínico JGDG demonstrou melhora significativa na sobrevida global.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1 - Resultados de Eficácia no Estudo Clínico JGDG:

	Olaratumabe + doxorrubicina n=66	Doxorrubicina n=67
Sobrevida Global
Número de mortes (%)	39 (59%)	52 (78%)
Mediana, meses (IC de 95%)	26,5 (20,9; 31,7)	14,7 (9,2; 17,1)
Proporção de Risco (IC de 95%) a	0,52 (0,34; 0,79)
Valor p	p < 0,05
Sobrevida livre de Progressão b
Número de eventos (%)	37 (56%)	34 (51%)
Mediana, meses (IC de 95%)	8,2 (5,5; 9,8)	4,4 (3,1; 7,4)
Proporção de Risco (IC de 95%) a	0,74 (0,46; 1,19)
Taxa de Resposta Objetiva (CR + PR) b
(IC de 95%)	18,2% (9,8; 29,6)	7,5% (2,5; 16,6)
CR, n (%)	3 (4,5%)	1 (1,5%)
PR, n (%)	9 (13,6%)	4 (6%)

IC: intervalo de confiança.
CR: resposta complet.
PR: resposta parcial.
^a Modelo de Cox não estratificado.
^b Com base na revisão independente.

Figura 1 - Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida Global:

Características Farmacológicas

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Descrição

Olaratumabe possui um peso molecular aproximado de 154 kDa. Olaratumabe é produzido em células NS0 de mamíferos geneticamente projetadas.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O receptor de PDGF-α é expresso em células tumorais e do estroma, e a sua via de sinalização é importante na proliferação de células de câncer, metástase e o microambiente do tumor. Olaratumabe é um antagonista de PDGFR-α. Olaratumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humana G recombinante subclasse 1 (IgG1) que se liga especificamente a PDGFR-α, bloqueando a ligação PDGF AA, -BB e -CC e a ativação do receptor. Como resultado, Olaratumabe in vitro inibe a sinalização da via de PDGFR-α em células tumorais e do estroma.

Além disso, Olaratumabe in vivo mostrou interromper a via PDGFR-α nas células de tumor e inibir o crescimento do tumor.

As relações de exposição/resposta de Olaratumabe e o ciclo de tempo da resposta farmacodinâmica são desconhecidos.

Imunogenicidade

Uma baixa incidência de ambos os anticorpos anti-droga, emergentes do tratamento, e anticorpos neutralizantes, foram detectados em amostras de ensaios clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Olaratumabe é somente para administração intravenosa.

Distribuição

O volume de distribuição (% CV) de Olaratumabe baseado no modelo médio da farmacocinética da população (PopPK), no estado estacionário (Vss) foi de 7,7 L (16%).

Eliminação

O clearance de Olaratumabe, baseado no modelo médio PopPK (% CV), foi de 0,56 L/dia (33%). Isto corresponde a uma meia-vida terminal média de aproximadamente 11 dias.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, sexo e raça não tiveram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de Olaratumabe com base na análise PopPK. O clearance e o volume de distribuição tiveram uma correlação positiva com o peso corporal.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de Olaratumabe. Com base numa análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no clearance de Olaratumabe em pacientes com insuficiência renal leve [clearance de creatinina calculada (CLcr) 60-89 mL/min, n=43], ou moderada (CLcr 30-59 mL/min, n=15), em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr ≥ 90 mL/min, n=85). Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Olaratumabe. Com base numa análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no clearance de Olaratumabe em pacientes com insuficiência hepática leve [bilirrubina total dentro do limite superior do normal (ULN) e AST > ULN ou bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes ULN e qualquer nível AST, n=16] ou moderada (bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes ULN, n=1), em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ ULN, n=126).

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total > 3,0 vezes ULN e qualquer nível de AST).

Os frascos devem ser armazenados no refrigerador de 2 a 8°C até o momento de utilização. Manter o frasco na embalagem secundária de modo a proteger da luz. Não congele ou agite o frasco.

Armazene a solução para infusão sob refrigeração por até 24 horas de 2 a 8°C e por até 6 horas adicionais à temperatura ambiente (até 30°C). O tempo de armazenamento inclui a duração da infusão. Se refrigerada, permitir que a solução diluída chegue à temperatura ambiente antes da administração. Não congele ou agite a solução para infusão.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter de 2 a 8°C por até 24 horas.

Características do medicamento

Lartruvo está disponível como uma solução estéril, sem conservantes, clara a levemente opalescente, e incolor a levemente amarela, sem partículas visíveis. Depois da diluição em cloreto de sódio 0,9%, olaratumabe é administrado como uma infusão intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.1260.0197

Farm. Resp.:
Márcia A. Preda
CRF-SP nº 19189

Fabricado por:
Eli Lilly and Company
Indianápolis – EUA

Importado por:
Eli Lilly do Brasil Ltda.
Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP
CNPJ 43.940.618/0001-44
Indústria Brasileira

Uso restrito a hospitais. 

Venda sob prescrição médica.