Bula do Laronidase

Laronidase é indicado a pacientes com as formas Hurler e Hurler-Scheie da doença Mucopolissacaridose I (MPS I) e a pacientes com a forma Scheie que apresentam sintomas de moderados a graves.

Os riscos e benefícios de tratar pacientes levemente afetados com a forma Scheie não foram estabelecidos.

Laronidase demonstrou melhorar a função pulmonar e a capacidade de caminhar. Laronidase não foi avaliado quanto à eficácia nas manifestações do distúrbio sobre o sistema nervoso central.

Laronidase é contraindicado a pacientes que já demonstraram hipersensibilidade grave (reação anafilática) à laronidase ou a qualquer um dos componentes do medicamento. Os riscos e os benefícios da continuidade do tratamento, nesses casos, deverão ser cuidadosamente avaliados pelo médico.

Cada frasco de Laronidase é destinado a uso único. O concentrado da solução para infusão deve ser diluído em solução de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%), utilizando técnica asséptica. É recomendado que a solução diluída de Laronidase seja administrada utilizando equipamento de infusão equipado com filtro em linha de 0,2μm.

Diluição (utilizando técnica asséptica)

• Determine o número de frascos a serem diluídos, com base no peso individual do paciente e na dose recomendada de 0,58 mg/kg [peso do paciente (kg) x 1 mL⁄kg de Laronidase = total de mL de Laronidase, em seguida, total de mL de Laronidase ÷ 5 mL por frasco = total de frascos]. Arredonde até o próximo frasco inteiro. Remova o número necessário de frascos do refrigerador aproximadamente 20 minutos antes, para permitir que atinjam temperatura ambiente. Não aqueça os frascos nem os leve ao microondas.
• Antes da diluição, inspecione visualmente cada frasco para material particulado e mudança na coloração. A solução é transparente à levemente opalescente, incolor à amarelo pálido, e deve estar livre de partículasvisíveis. Algumas partículas translúcidas podem estar presentes. Não utilize frascos que exibam material particulado ou mudança na coloração.
• Determine o volume total de infusão a ser utilizado, com base no peso corporal do paciente. O volume total final deve ser de 100 mL (se o peso corporal for menor ou igual a 20 kg) ou 250 mL (se o peso corporal forsuperior a 20 kg) de solução para infusão de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%).
• Retire e descarte o volume da solução para infusão da solução de cloreto de sódio 0,9% da bolsa de infusão igual ao volume de Laronidase a ser adicionado.
• Retire lentamente o volume calculado de Laronidase do número apropriado de frascos, tendo cuidado para evitar agitação excessiva. Não use agulha com filtro, uma vez que pode causar agitação. Agitação pode desnaturar Laronidase,tornando-o biologicamente inativo.
•  Acrescente lentamente os volumes combinados da solução de Laronidase em solução para infusão de cloreto de sódio 0,9% tendo cuidado para evitar agitação das soluções. Não use agulha com filtro.
• Gire suavemente a bolsa de infusão para garantir distribuição adequada de Laronidase. Não agite a solução.
• Misturar gentilmente a solução para infusão.
• Antes de usar, inspecione visualmente a solução quanto à presença de material particulado. Apenas soluções límpidas e incolores, sem partículas visíveis, devem ser utilizadas.
• Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Posologia

A posologia recomendada de Laronidase é de 0,58 mg/kg (100 U/kg) de peso corporal administrada uma vez por semana como infusão intravenosa durante três a quatro horas. Pré-tratamento com antipiréticos e/ou anti-histamínicos é recomendado aproximadamente 60 minutos antes do início da infusão.

O volume total da infusão é determinado pelo peso corpóreo do paciente e deve ser administrado durante aproximadamente 3 a 4 horas. Os pacientes com peso corpóreo de 20 kg ou menos deverão receber o volume total de 100 mL. Pacientes com peso corpóreo acima de 20 kg deverão receber o volume total de 250 mL.

A velocidade inicial da infusão de 10 mcg/kg/h pode ser gradativamente aumentada a cada 15 minutos durante a primeira hora, conforme tolerado, até que a velocidade máxima de 200 mcg/kg/h de infusão seja atingida. A velocidade máxima é, então, mantida para o restante da infusão (de duas a três horas). Para controlar os sintomas da Mucopolissacaridose I é recomendado que o tratamento com Laronidase seja contínuo.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa e interação com plantas medicinais.

Não foram realizados estudos de metabolismo in vitro.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais de interação com alimento.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento – substância química (álcool e nicotina).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento – exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentos – doenças.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Laronidase não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma infusão.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Laronidase foi avaliada em dois estudos clínicos, e a informação detalhada é fornecida abaixo. Adicionalmente, vários outros estudos foram conduzidos (como o estudo de otimização de dose fase 4). Laronidase foi estudado em ensaio clínico de fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 45 pacientes com MPS I, dos quais um foi avaliado clinicamente como possuindo a forma Hurler, trinta e sete com a forma Hurler-Scheie e sete com a forma Sheie.

Todos os pacientes, no estado basal, apresentavam capacidade vital forçada (CVF) menor ou igual a 77% do previsto. Os pacientes receberam Laronidase a 0,58 mg⁄kg (100 U/kg) ou placebo, uma vez por semana durante 26 semanas. Todos os pacientes foram tratados com antipiréticos e antihistamínicos antes de cada infusão.

As avaliações de resultados de eficácia primária foram CVF e distância percorrida em seis minutos (teste de caminhada de seis minutos, TC6M). Depois de 26 semanas, os pacientes tratados com Laronidase mostraram melhora na CVF e no TC6M, em comparação aos pacientes tratados com placebo.

Avaliações de bioatividade foram feitas por meio de mudanças no tamanho do fígado e níveis de GAG urinário. O tamanho do fígado e os níveis de GAG urinário diminuíram em pacientes tratados com Laronidase, em comparação aos pacientes tratados com placebo.

Em estudo de extensão fase III aberto, todos os 45 pacientes que participaram receberam Laronidase sem cegamento, 0,58 mg/kg (100 U/kg) semanalmente, por 182 semanas. Quarenta de 45 pacientes (89%) completaram o estudo. Resultados deste estudo demonstraram que o tratamento a longo prazo com Laronidase ofereceu benefícios clínicos contínuos aos pacientes.

Durante o estudo de extensão, pacientes que receberam inicialmente placebo no estudo duplo-cego receberam Laronidase pelo total de 182 semanas de tratamento, enquanto os pacientes que receberam Laronidase no estudo duplo-cego receberam o total de 208 semanas de tratamento. Após 182 ou 208 semanas de tratamento com Laronidase, nos grupos Laronidase / placebo e Laronidase / Laronidase, o porcentual médio da CVF prevista estabilizou (-3,3 e -1,2 pontos percentuais, respectivamente) e a distância T6MC média melhorou (19,4 e 39,2 metros, respectivamente). A média de flexão de ombro melhorou durante a duração do estudo (18,3 e 13,1 graus, respectivamente). Os pacientes relataram melhora nas atividades diárias, conforme diminuição clínica significativa (- 0,28 e -0,43, respectivamente) no índice de incapacidade HAQ / CHAQ [(Health Assessment Questionnaire / Childhood Health Assessment Questionnaire) (questionário de avaliação de saúde / questionário de avaliação de saúde na infância)]. Melhoras foram observadas no índice de apneia / hipopneia (-4,8 e -4,0 eventos/hora, respectivamente).

Dos 26 pacientes com volume hepático anormal no início do tratamento, 22 (85%) atingiram tamanho normal do fígado ao final do estudo. Os níveis urinários de GAG (μg /mg de creatinina) diminuíram (-77,0 e -66,3 % respectivamente) e foram mantidos, com ambos grupos atingindo baixos níveis ao final do estudo (55,3 e 59,8 μg/mg de creatinina, respectivamente). O total de 15 entre 45 pacientes (33%) atingiu intervalo normal de níveis GAG na urina durante o período do estudo.

A eficácia de Laronidase também foi avaliada em estudo de otimização de dose de fase 4 aberto de 26 semanas de 32 pacientes avaliados com 4 regimes posológicos: 0,58 mg/kg (100 U/kg) uma vez por semana, 1,2 mg/kg (200 U/kg) por semana, 1,2 mg/kg (200 U/kg) a cada 2 semanas, ou 1,8 mg/kg (300 U/kg) a cada 2 semanas. Não foi verificada nenhuma vantagem clara das doses mais elevadas relativamente à dose recomendada. O regime de 200 U/Kg, IV, de 2 em 2 semanas poderá ser uma alternativa aceitável para doentes com dificuldades em receber perfusões semanais; no entanto, não há evidência de que a eficácia clínica a longo prazo destes dois regimes posólogicos seja equivalente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Os distúrbios de acumulação de mucopolissacarídeos são causados pela deficiência de enzimas lisossômicas específicas necessárias para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAG). MPS I é caracterizada pela deficiência de α-Liduronidase, uma hidrolase lisossômica que catalisa a hidrólise dos resíduos terminais do ácido α-L-idurônico de sulfato de dermatano e sulfato de heparano. A atividade reduzida ou ausente da α-L-iduronidase resulta no acúmulo de substratos de GAG, sulfato de dermatano e sulfato de heparano por todo o corpo, levando à disfunção disseminada de células, tecidos e órgãos.

O racional para a terapia com Laronidase na MPS I é fornecer uma enzima exógena, absorvida pelos lisossomos e que aumenta o catabolismo de GAG. A captação de Laronidase pelas células nos lisossomas é muito provavelmente mediada por cadeias de oligossacarídeos de laronidase terminadas em manose-6-fosfato ligando-se a receptores específicos de manose-6-fosfato.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da laronidase foi avaliada em 12 pacientes com MPS I que receberam 0,58 mg ⁄kg (100 U/kg) de Laronidase em uma infusão de quatro horas no estudo placebo-controlado. Após a primeira, a 12a e a 26a infusões semanais, a média das concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) variou de 1,2 a 1,7 mcg ⁄mL nos três pontos de tempo.

A média da área sob a curva da concentração plasmática ⁄ tempo (AUC∞) variou de 4,5 a 6,9 mcg•hora⁄mL. O volume médio de distribuição (Vd) variou de 0,24 a 0,6 L⁄kg. A média da depuração plasmática (CL) variou de 1,7 a 2,7 mL ⁄min⁄kg, e a média da meia-vida de eliminação (t1⁄2) variou de 1,5 a 3,6 horas.