Bula do Lansoprazol + Levofloxacino + Amoxicilina

Este medicamento é indicado para o retratamento da eliminação da bactéria Helicobacter pylori associada a úlceras gástricas ou duodenais ativas ou cicatrizadas. Após a falha do tratamento de primeira linha ou reinfecção pela bactéria H. pylori indica-se o uso de Lanzoprazol + Levofloxacina + Amoxicilina. Esta nova tentativa de tratamento é importante porque a eliminação do H. pylori reduz o índice de recorrência dessas úlceras, diminuindo assim a necessidade de futuros tratamentos.

Lansoprazol

O lansoprazol é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao lansoprazol ou a qualquer componente da fórmula.

Levofloxacino

O levofloxacino é contraindicado

• Em pacientes com hipersensibilidade ao levofloxacino, a outras quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto;
• Em pacientes com epilepsia;
• Em pacientes com histórico de distúrbios no tendão relacionadas à administração de fluoroquinolona;
• Em crianças ou adolescentes;
• Durante a gravidez;
• Em mulheres lactantes.

O uso durante a gravidez, em mulheres lactantes, em crianças e adolescentes, está contraindicado porque, a julgar pelos experimentos em animais, o risco de danos causados na cartilagem epifisária de organismos em crescimento, não pode ser excluído completamente.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Amoxicilina

A amoxicilina é uma penicilina e não deve ser administrada a pacientes com histórico de hipersensibilidade a antibióticos betalactâmicos (p. ex.: penicilinas e cefalosporinas).

Este medicamento é contraindicado para menores de 15 anos.

Retirar os comprimidos e as cápsulas, imediatamente antes do uso. O Lanzoprazol + Levofloxacina + Amoxicilina deve ser administrado por via oral com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

Pela manhã, ao acordar (em jejum), tomar ao mesmo tempo 1 cápsula de lansoprazol 30 mg, 1 comprimido de levofloxacino 500 mg e 2 cápsulas de amoxicilina 500 mg. Aguardar pelo menos 30 minutos para se alimentar.

À noite, em jejum de 3 horas, tomar ao mesmo tempo 1 cápsula de lansoprazol 30 mg e 2 cápsulas de amoxicilina 500 mg. Aguardar pelo menos 30 minutos para se alimentar. O tratamento é recomendado durante 10 dias ou conforme orientação médica.

Caso o paciente se esqueça de tomar Lanzoprazol + Levofloxacina + Amoxicilina no horário recomendado, não deve ingerir duas doses ao mesmo tempo. Os comprimidos e cápsulas seguintes devem ser tomados no horário habitual. Em caso de ineficácia, comunicar ao médico.

Lansoprazol

Deve ser considerado acompanhamento do paciente quando lansoprazol é administrado concomitantemente com teofilina.

Medicamentos com absorção dependente do pH

Lansoprazol pode interferir na absorção de outros medicamentos para os quais o pH gástrico é um importante determinante da biodisponibilidade oral.

Inibidores da Protease do HIV

A coadministração de lansoprazol não é recomendada com inibidores da protease do HIV para os quais a absorção seja dependente do pH ácido intragástrico, como atazanavir, nelfinavir; devido a uma redução significativa na sua biodisponibilidade.

Metotrexato

O uso concomitante com altas doses de metotrexato pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e /ou de seu metabólito, possivelmente levando a toxicidade do metotrexato.

Clopidogrel

A administração concomitante de lansoprazol e clopidogrel em indivíduos saudáveis não teve efeito clinicamente importante sobre a exposição ao metabólito ativo do clopidogrel ou inibição de plaquetas induzida pelo clopidogrel. Não é necessário qualquer ajuste da dose de clopidogrel quando administrado com uma dose aprovada de lansoprazol.

Varfarina

A co-administração de 60 mg de lansoprazol e varfarina não alterou a farmacocinética da varfarina ou INR (Índice internacional normalizado). No entanto, há relatos de aumento do INR e tempo de protrombina em pacientes recebendo inibidores da bomba de próton e varfarina concomitantemente. Aumentos no INR e tempo de protrombina podem levar a sangramento anormal e até mesmo a morte. Os pacientes tratados com lansoprazol e varfarina concomitantemente precisam ser monitorados para aumento no INR e tempo de protrombina.

Drogas que inibem ou induzem CYP2C19 (Tacrolimo, fluvoxamina)

A administração concomitante de lansoprazol e tacrolimo pode aumentar os níveis sanguíneos de tacrolimo, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores intermediários ou pobres do CYP2C19. Os inibidores da CYP2C19, tais como a fluvoxamina pode aumentar a exposição sistêmica de lansoprazol.

Alteração em exames laboratoriais

Não há dados de alteração em exames laboratoriais para lansoprazol.

Levofloxacino

Precauções de uso

Produtos contendo magnésio, alumínio, ferro ou zinco

É recomendado que preparações contendo cátions bivalentes ou trivalentes, tais como sais de zinco ou de ferro ou produtos contendo magnésio ou alumínio (tais como antiácidos), não sejam administradas duas horas antes ou depois da administração de comprimidos de levofloxacino.

Os sais de cálcio apresentam mínimo efeito na absorção oral do levofloxacino.

Sucralfato

A biodisponibilidade dos comprimidos de levofloxacino é significativamente reduzida quando administrado concomitantemente com sucralfato. Caso o paciente esteja recebendo sucralfato e levofloxacino, é recomendável administrar o sucralfato duas horas após a administração do comprimido de levofloxacino.

Teofilina, fembufeno ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais similares

Estudos clínicos não evidenciaraminterações farmacocinéticas entre levofloxacino e teofilina. Entretanto, pode ocorrer uma redução pronunciada no limiar convulsivo com a administração concomitante de quinolonas e teofilina, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ou outros agentes que diminuem o limiar da convulsão. As concentrações de levofloxacino foram cerca de 13 % maiores na presença de fembufeno do que quando administrado isoladamente.

Probenecida e cimetidina

Deve-se ter cautela na administração concomitante de levofloxacino com fármacos que afetam a secreção tubular renal, como probenecida e cimetidina, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A probenecida e a cimetidina apresentam um efeito estatisticamente significativo na eliminação do levofloxacino. A depuração renal do levofloxacino foi reduzida pela cimetidina (24 %) e probenecida (34 %). Isto ocorre porque ambos os fármacos são capazes de bloquear a secreção tubular renal do levofloxacino. Entretanto, nas doses testadas no estudo, é improvável que as diferenças cinéticas estatisticamente significativas tenham relevância clínica.

Ciclosporina

A meia-vida da ciclosporina é aumentada em 33% quando administrada juntamente com levofloxacino. Uma vez que este aumento não é clinicamente relevante, não é requerido o ajuste da dose da ciclosporina.

Antagonista da Vitamina K

Tem sido relatado aumento nos testes de coagulação (Tempo de Protrombina / Razão Normalizada Internacional) e/ou sangramento, os quais podem ser graves, em pacientes tratados com levofloxacino em combinação com antagonistas da vitamina K (ex.: varfarina).

Portanto, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K.

Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT

O levofloxacino, da mesma forma que outras fluoroquinolonas, deve ser utilizado com cautela em pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (por exemplo: antiarrítmicos classes IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos, antipsicóticos).

Outros

Estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para investigar possíveis interações farmacocinéticas entre levofloxacino e alguns fármacos comumente prescritos. A farmacocinética do levofloxacino não foi afetada em qualquer proporção clinicamente significativa quando este foi administrado concomitantemente aos seguintes fármacos: digoxina, glibenclamida, ranitidina e varfarina.

Alterações em testes laboratoriais

O levofloxacino pode inibir o crescimento do Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode fornecer resultados falso-negativos nos diagnósticos bacteriológicos da tuberculose.

Em pacientes tratados com levofloxacino, a determinação de opioides na urina pode apresentar resultados falsopositivos. Pode ser necessário confirmar osopioides através de métodos mais específicos.

Elevação nos níveis de TGO e TGP; aumento da bilirrubina e creatinina; eosinofilia; leucopenia; neutropenia; trombocitopenia; agranulocitose; pancitopenia.

Amoxicilina

A probenecida reduz a secreção tubular renal da amoxicilina. Portanto, o uso concomitante com amoxicilina pode resultar em níveis maiores e de duração mais prolongada da amoxicilina no sangue.

Assim como outros antibióticos, a amoxicilina pode afetar a flora intestinal, levando a uma menor reabsorção de estrógenos, e reduzir a eficácia de contraceptivos orais combinados.

A administração concomitante de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reações alérgicas de pele. Na literatura, há casos raros de aumento da Razão Normalizada Internacional (RNI) aumentado em pacientes tratados com acenocumarol ou varfarina para os quais é prescrito amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina ou a razão normalizada internacional devem ser cuidadosamente monitorados com a introdução ou retirada do tratamento com a amoxicilina.

Alterações em Testes Laboratoriais

Recomenda-se que, na realização de testes para verificação da presença de glicose na urina durante o tratamento com amoxicilina, sejam usados métodos de glicose oxidase enzimática. Devido às altas concentrações urinárias da amoxicilina, leituras falso-positivas são comuns com métodos químicos.

Resultados de eficácia

Estudos recentes mostram boa eficácia e tolerabilidade do levofloxacino no tratamento de pacientes com 2 falhas consecutivas na erradicação do H. pylori (1-4).

Zullo e colaboradores avaliaram a eficácia da combinação levofloxacino-amoxicilina no tratamento de pacientes, onde a falha terapêutica já estava estabelecida, em duas ou mais tentativas terapêuticas. A infecção bacteriana foi avaliada pelo teste rápido da urease e histologia de biópsias gástricas com endoscopia.

Os pacientes receberam durante 10 dias um IBP (inibidor da bomba de prótons) associado com 250 mg de levofloxacino duas vezes ao dia (total de 500 mg ao dia) e amoxicilina 1 g duas vezes ao dia (total de 2 g ao dia). Após quatro semanas de terapia a erradicação do H. pylori foi avaliada por uma nova endoscopia ou pelo teste do Carbono 13 expirado. 

Os resultados mostram êxito em 88,2% dos casos (95% IC = 77,4 – 99,0), boa adesão e presença de efeitos adversos leves em 20,1%, onde não foi necessário interromper o tratamento. A conclusão demonstra que um tratamento de 10 dias com o binônimo antibiótico levofloxacino-amoxicilina associado a um IBP se apresenta como uma forma segura e bem sucedida na abordagem terapêutica para o re-tratamento do H. pylori.

Teodore et. al., avaliaram as taxas de erradicação do H. pylori pelo ITT (intenção de tratamento) e pelo PP (população do protocolo). Um total de 540 pacientes recebeu a primeira linha de tratamento (inibidor de bomba de prótons + amoxicilina + claritromicina) e deste, 380 pacientes apresentaram erradicação do H. pylori e 40 pacientes abandonaram o estudo (ITT 70,3%; PP 76%). Os 120 pacientes remanescentes, H. pylori-positivos, receberam a terapia quádrupla (inibidor de bomba de prótons + bismuto + metronidazol + tetraciclina) e nestes o H. pylori foi erradicado em 83 pacientes, enquanto 7 abandonaram o tratamento (ITT 69,1%; PP 73,45%).

Finalmente os 30 pacientes que se mantinham H. pylori-positivos, foram tratados com a terceira linha de tratamento, incluindo um inibidor de bomba de prótons + amoxicilina + levofloxacino, e o H. pylori foi erradicado em 21 pacientes com nenhum abandono (ITT 70%; PP 70%), o que representa 70% de sucesso na terapêutica (6,7). Pelo “II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori”, o H. pylori deve ser erradicado nas seguintes situações:

• Úlcera gastroduodenal, ativa ou cicatrizada;
• Linfoma MALT de baixo grau;
• Pós-cirurgia para câncer gástrico avançado, em pacientes submetidos à gastrectomia parcial;
• Pós-ressecção de câncer gástrico precoce (endoscópica ou cirúrgica);
• Gastrite histológica intensa.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas do Lansoprazol

Mecanismos de ação

O lansoprazol é primeiramente transferido para a região secretora de ácido das células parietais da mucosa gástrica e transformado na forma ativa através da reação de conversão por ácido. Este produto de reação combina com os grupos SH do (H⁺K⁺)-ATPase que é localizado na região secretora de ácido e desempenha uma função na bomba de próton, suprimindo a atividade enzimática com objetivo de inibir a secreção de ácido.

Atividade inibitória da secreção ácido-gástrica

Para secreção ácido-gástrica estimulada pela pentagastrina:

Através da administração oral única ou através da administração oral de 30 mg de lansoprazol por 7 dias em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica, sustentada por 24 horas após a administração.

Para secreção ácido-gástrica estimulada pela insulina:

Através da administração oral de 30 mg de lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica.

Para secreção ácido-gástrica noturna:

Através da administração oral de 30 mg de lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos, em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica.

Para secreção ácido-gástrica de 24 horas:

Através da administração oral de 30 mg de lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos, em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica durante o dia em um teste de amostragem de suco gástrico de 24 horas.

Monitoramento do pH gástrico por 24 horas:

Através da administração oral de 30 mg de lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos em adultos saudáveis ou em pacientes com úlcera duodenal em período de cicatrização, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica durante o dia.

Monitoramento do pH esofágico inferior por -24 horas:

Através da administração oral de 30 mg de lansoprazol uma vez ao dia por 7 a 9 dias consecutivos em pacientes com esofagite de refluxo, foi observada uma inibição importante do refluxo gastroesofágico.

Efeito associativo na erradicação do Helicobacter pylori

Através do uso concomitante com lansoprazol, foi observado um aumento na concentração tecidual do estômago tanto da amoxicilina quanto da claritromicina após administração oral (ratos).

A função do lansoprazol nesta terapia tripla incluindo a amoxicilina e a claritromicina é aumentar o pH intragástrico levando a uma melhora da atividade antibacteriana da amoxicilina e da claritromicina.

Propriedades farmacodinâmicas do Levofloxacino

O levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro pertencente à classe das fluoroquinolonas, de administração oral e intravenosa. O levofloxacino é o enantiômero S(-) (forma levógira) da substância ofloxacino racêmica.

Mecanismo de ação

Como um agente antibacteriano da classe das fluoroquinolonas, o levofloxacino age no complexo da DNA girase e topoisomerase IV.

Propriedades farmacodinâmicas do Espectro antibacteriano

O levofloxacino é altamente bactericida in vitro. Seu espectro antibacteriano abrange várias bactérias Grampositivas e Gram-negativas, tais como estafilococo, estreptococo incluindo Pneumococci, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, bactérias Gram-negativas não-fermentativas e microrganismos atípicos.

“Breakpoints”

Os pontos de corte preliminares de CIM (Concentração Inibitória Mínima) recomendados pelo CLSI dos Estados Unidos (Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais) para o levofloxacino, separando os microrganismos suscetíveis, os intermediariamente suscetíveis e os microrganismos resistentes, são:

Classe de microrganismos	Concentração inibitória mínima – CIM (mg/L)	Zona de inibição (mm)
Suscetíveis	≤ 2	≥ 17
Intermediariamente suscetíveis	4	16 – 14
Resistentes	≥ 8	≤ 13

Resistência

A resistência ao levofloxacino é adquirida através de um processo gradual pela mutação em locais alvo em ambos os tipos de topoisomerases II, DNA girase e topoisomerase IV. Outros mecanismos de resistência, tais como barreiras de permeação (comum em Pseudomonas aeruginosa) e mecanismo de efluxo, também podem afetar a suscetibilidade do levofloxacino.

Devido ao mecanismo de ação, geralmente não há resistência cruzada entre o levofloxacino e outras classes de agentes antibacterianos.

Propriedades farmacodinâmicas da Amoxicilina

A amoxicilina é quimicamente conhecida como D-(-)-alfa-amino-p.-hidroxibenzil penicilina, uma aminopenicilina semissintética do grupo betalactâmico de antibióticos. Tem amplo espectro de atividade antibacteriana contra muitos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, agindo através da inibição da biossíntese do mucopeptídeo da parede celular.

A amoxicilina age rapidamente como bactericida e possui o perfil de segurança de uma penicilina. A amoxicilina é susceptível à degradação por betalactamases e, portanto, o espectro de atividade deste medicamento não abrange os microrganismos que produzem essas enzimas.

Propriedades farmacocinéticas

Lansoprazol

Absorção

A absorção do lansoprazol é rápida, com C_máx média ocorrendo aproximadamente 1,7 horas após a dose oral e a biodisponibilidade absoluta é de mais de 80%. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática média (± DP) foi de 1,5 (± 1,0) horas. A C_máx e a AUC são reduzidas em aproximadamente 50% a 70% caso o lansoprazol seja administrado 30 minutos após a refeição quando comparado com a condição de jejum. A refeição não exerce efeito significativo caso o lansoprazol seja administrado antes das refeições.

Distribuição

A ligação protéica do lansoprazol é de 97%. A ligação às proteínas plasmáticas é constante acima da variação de concentrações de 0,05 a 5 μg/mL.

Metabolismo e Excreção

O lansoprazol é extensivamente metabolizado no fígado. Dois metabólitos foram identificados em quantidades mensuráveis no plasma (os derivados do lansoprazol sulfinil e sulfonas hidroxilados). Estes metabólitos têm muito pouca ou nenhuma atividade antissecretora. Acredita-se que o lansoprazol seja transformado em duas espécies ativas, as quais inibem a secreção ácida pelo bloqueio da bomba de próton [sistema enzimático (H⁺K⁺ ATPase)] na superfície secretória das células parietais gástricas.

Estas duas moléculas ativas não estão presentes na circulação sistêmica. Assim, a meia-vida de eliminação plasmática é de menos que 2 horas, enquanto que o efeito inibidor ácido dura mais que 24 horas. Por isso, a meia-vida de eliminação plasmática de lansoprazol não reflete a duração da supressão da secreção de ácido gástrico.

Eliminação

Após administração de uma dose oral única de lansoprazol, quase não houve excreção urinária da forma inalterada do fármaco. Em um estudo, após dose única oral de lansoprazol marcado com C14, aproximadamente um terço da radiação administrada foi excretada na urina e dois terços foram recuperados nas fezes. Isso implica em excreção biliar significativa dos metabólitos.
A farmacocinética do lansoprazol não se altera com doses múltiplas e não ocorre acúmulo.

Populações Especiais

Uso em idosos:

A depuração de lansoprazol é reduzida em pacientes idosos, com meia-vida de eliminação aumentada em aproximadamente 50% a 100%. Uma vez que a meia-vida média em idosos permanece entre 1,9 e 2,9 horas, a administração repetida de doses diárias não resulta em acúmulo de lansoprazol. Os níveis de pico plasmático não são aumentados em idosos. Não é necessário qualquer ajuste na dose nesta população de pacientes.

Pacientes pediátricos:

Em crianças de 1 a 17 anos de idade a farmacocinética de lansoprazol foi estudada em pacientes pediátricos com refluxo gastroesofágico com idades entre 1 e 11 anos e 12 a 17 anos em dois estudos clínicos independentes. Em crianças de 1 a 11 anos, o lansoprazol foi administrado 15 mg por dia para indivíduos com peso ≤ 30 kg e 30 mg por dia para indivíduos com peso superior a 30 kg. Os valores médios de C_máx e AUC observados no dia 5 após a dosagem foram semelhantes entre os dois grupos e não foram afetados pelo peso ou idade dentro de cada grupo utilizado no estudo. Em adolescentes com idades entre 12 a 17 anos, os indivíduos foram randomizados para receber lansoprazol a 15 mg ou 30 mg por dia.

Os valores médios de C_máx e AUC de lansoprazol não foram afetados pelo peso corporal ou idade; e foram observados aumentos proporcionais à dose nos valores médios de C_máx e AUC entre os dois grupos do estudo. No geral, a farmacocinética de lansoprazol em pacientes pediátricos com idades entre 1 e 17 anos foram semelhantes às observadas em adultos saudáveis. Recém-nascido a menos de um ano de idade: A farmacocinética de lansoprazol foi estudada em pacientes pediátricos com refluxo gastroesofágico com idade inferior a 28 dias e 1 a 11 meses. Comparado aos adultos saudáveis recebendo 30 mg, recém-nascidos tiveram maior exposição (valores médios de AUC normalizados baseados em peso 2,04- e 1,88 vezes maiores com doses de 0,5 mg / kg / dia e 1 mg / kg / dia, respectivamente).

Lactentes com idade ≤ 10 semanas tiveram valores de clearance e exposição semelhantes aos recém-nascidos. Lactentes com idade superior a 10 semanas que receberam 1 mg / kg / dia tiveram valores médios de AUC que eram semelhantes aos adultos que receberam uma dose de 30 mg.

Gênero:

Não foram encontradas diferenças na farmacocinética e nos resultados de pH intragástrico em um estudo que comparou 12 pacientes do sexo masculino e 6 pacientes do sexo feminino que receberam lansoprazol.

Pacientes com Insuficiência Renal:

Em pacientes com insuficiência renal severa, a ligação às proteínas plasmáticas é reduzida em 1,0% a 1,5% após administração de 60 mg de lansoprazol. Os pacientes com insuficiência renal apresentaram meia-vida de eliminação reduzida e redução na AUC total (livre ou ligada). Entretanto, a AUC para o lansoprazol livre no plasma não estava relacionada com o grau de insuficiência renal; e a C_máx e a T_máx (tempo para atingir a concentração máxima) não foram diferentes do que a C_máx e T_máx dos pacientes com função renal normal. Não é necessário qualquer ajuste na dose de lansoprazol em pacientes com disfunção renal.

Pacientes com Insuficiência Hepática:

Em pacientes com vários graus de insuficiência hepática crônica, a meia-vida plasmática média foi prolongadade 1,5 horas para 3,2 a 7,2 horas. Um aumento de até 500% na AUC média foi observado no estado de equilíbrio  em pacientes com distúrbios hepáticos quando comparado a indivíduos saudáveis. Uma redução na dose de lansoprazol deve ser considerada em pacientes com insuficiência hepática severa.

Raça:

Os parâmetros farmacocinéticos médios agrupados de lansoprazol de doze estudos de fase 1 nos Estados Unidos (N=513) foram comparados com os parâmetros farmacocinéticos médios de dois estudos asiáticos (N=20). As AUCs médias de lansoprazol em pacientes asiáticos foram aproximadamente o dobro daquelas observadas nos dados agrupados dos pacientes dos Estados Unidos; entretanto, a variabilidade interindividual foi alta. Os valores de C_máx foram comparáveis.

Levofloxacino

Absorção

O levofloxacino administrado por via oral é rápido e quase completamente absorvido, com pico de concentração plasmática obtido dentro de 1 – 2 horas (C_máx: 5,2 ± 1,2 mcg/mL após doses únicas de 500 mg de levofloxacino).

A biodisponibilidade absoluta é de 99 - 100%.

O levofloxacino apresenta uma farmacocinética linear variando entre 50-1000 mg.

Alimentos apresentam pequeno efeito na absorção do levofloxacino.

O estado de equilíbrio é atingido num período de 48 horas após uma administração de 500 mg uma ou duas vezes ao dia.

Distribuição

O volume médio de distribuição do levofloxacino é aproximadamente 100 L após doses únicas e repetidas de 500 mg, indicando uma ampla distribuição pelos tecidos corpóreos.

Aproximadamente 30-40% está ligado às proteínas séricas.

Penetração nos tecidos e fluidos corpóreos

Penetração na mucosa brônquica, fluido de revestimento epitelial e macrófagos alveolares:

As concentrações máximas de levofloxacino na mucosa brônquica e no fluido de revestimento epitelial após dose única de 500 mg por via oral foram de 8,3 mcg/g e 10,9 mcg/mL, respectivamente, com níveis de penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento epitelial sérico de 1,1 a 1,8 e 0,8 a 3, respectivamente.

Estas concentrações foram alcançadas em, aproximadamente, 1 hora ou 4 horas após a administração, respectivamente.

Após 5 dias de administração oral de 500 mg, a concentração média 4 horas após a última administração foi 9,94 mcg/mL no fluido de revestimento epitelial e 97,9 mcg/mL nos macrófagos alveolares.

Penetração nos tecidos pulmonares:

As concentrações máximas de levofloxacino no tecido pulmonar após 500 mg por via oral foram de aproximadamente 11,3 mcg/g e foram alcançadas entre 4-6 horas após a administração com níveis de penetração do tecido pulmonar para o plasma variando entre 2-5.

Penetração nos fluidos vesiculares:

Nos fluidos de vesículas, as concentrações máximas de levofloxacino de 4,0 e 6,7 mcg/mL foram alcançadas 2 – 4 horas após a administração, após 3 dias de tratamento com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente, com uma proporção (fluido vesicular/plasma) de aproximadamente 1.

Penetração no tecido ósseo:

O levofloxacino apresenta boa penetração no tecido cortical e poroso, tanto no fêmur proximal quanto distal, com níveis de penetração (osso/plasma) de 0,1 a 3. A concentração máxima de levofloxacino no fêmur proximal esponjoso após 500 mg por via oral foi de aproximadamente 15,1 mcg/g, 2 horas após a administração.

Penetração no fluido cérebro-espinhal:

O levofloxacino apresenta baixa penetração no fluido cérebro-espinhal.

Penetração no tecido prostático:

Após administração oral de 500 mg de levofloxacino uma vez ao dia durante três dias, as concentrações médias no tecido prostático foram 8,7 mcg/g após 2 horas; a proporção de concentração média próstata/plasma foi 1,84.

Concentração na urina:

As concentrações urinárias médias 8 – 12 horas após administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 600 mg de levofloxacino foram de 44 mcg/mL, 91 mcg/mL e 162 mcg/mL, respectivamente.

Metabolismo

Uma proporção muito pequena do levofloxacino é metabolizada, sendo os metabólitos: o desmetil-levofloxacino e N-óxido levofloxacino. Estes metabólitos somam menos de 5% da dose e são excretados na urina.

O levofloxacino é estável estereoquimicamente e não é submetido à inversão quiral.

Eliminação

Após administração oral, o levofloxacino é eliminado de modo relativamente lento do plasma (t½: 6-8h). A excreção é principalmente por via renal (> 85% da dose administrada).

A depuração corpórea total aparente média do levofloxacino após dose única de 500 mg foi 175 ± 29,2 mL/min.

Não existem diferenças importantes na farmacocinética do levofloxacino após administração intravenosa ou oral, sugerindo que as rotas oral e intravenosa são intercambiáveis.

Populações Especiais

Insuficiência Renal:

A farmacocinética do levofloxacino é afetada pela insuficiência renal. Quando a função renal está reduzida, a eliminação renal e a depuração são diminuídas, e a meia-vida de eliminação é aumentada.

Farmacocinética na Insuficiência Renal após dose oral única de 500 mg:

Pacientes idosos:

Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino entre pacientes jovens e idosos, exceto aquelas associadas à depuração de creatinina.

Gênero:

As análises separadas de pacientes do sexo masculino e feminino não mostraram nenhuma diferença clínica relevante na farmacocinética do levofloxacino.

Amoxicilina

Absorção

A amoxicilina é bem absorvida. Sua administração oral na dosagem de 3 vezes ao dia geralmente produz altos níveis plasmáticos, independentemente do momento da ingestão de alimentos. A amoxicilina apresenta uma boa penetração nas secreções bronquiais e elevadas concentrações urinárias na forma de antibiótico inalterado.

Distribuição

A amoxicilina não é altamente ligada a proteínas plasmáticas; cerca de 18% do total da droga presente no plasma são ligados a proteínas. A amoxicilina se difunde rapidamente na maioria dos tecidos e líquidos corporais, com exceção do cérebro e da medula espinhal. A inflamação geralmente aumenta a permeabilidade das meninges às penicilinas, e isso pode ser aplicado à amoxicilina.

Excreção

A principal via de eliminação da amoxicilina são os rins. Cerca de 60% a 70% de amoxicilina são excretados inalterados pela urina durante as primeiras seis horas após a administração de uma dose padrão. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente uma hora.

A amoxicilina também é parcialmente eliminada pela urina, como ácido peniciloico inativo, em quantidades equivalentes a 10% a 25% da dose inicial.

A administração simultânea de probenecida retarda a excreção da amoxicilina.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Lansoprazol

Os dados pré-clínicos não revelaram quaisquer riscos para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, toxicidade em reprodução e genotoxicidade.

Carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade

O lansoprazol foi positivo no teste de Ames para mutagenicidade bacteriana e em estudos de aberração cromossômica em linfócitos humanos, mas foi negativo em 3 estudos in vivo de genotoxicidade.

Em dois estudos de carcinogenicidade em ratos, o lansoprazol produziu hiperplasia das células ECL e carcinóides das células ECL relacionados com a dose associados a hipergastrinemia devido à inibição da secreção ácida. Metaplasia intestinal, além de tumores e hiperplasia das células de Leydig testiculares também foram observados. As alterações nas células de Leydig mostraram ser específicas nos ratos, e sem relevância biológica para humanos. Em estudos de carcinogenicidade em camundongos, com camundongos convencionais, foram observados hiperplasia das células ECL gástricas relacionada com a dose, bem como tumores hepáticos e adenoma da rete testis. Não ocorreu efeito carcinogênico em camundongos knockout P53, que são conhecidos por serem suscetíveis a carcinogênese por agentes genotóxicos.

Estudos de reprodução em ratas e coelhos gestantes não revelaram deficiências de fertilidade relacionadas com lansoprazol, malformações fetais ou toxicidade para o desenvolvimento de fetos ou recém-nascidos amamentando.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Estudos de dose única mostraram um baixo potencial de toxicidade aguda. Os principais órgãos alvo com doses repetidas foram o estômago, testículos, fígado, timo, tireóide e células vermelhas do sangue. As alterações do estômago foram consistentes com os efeitos farmacodinâmicos conhecidos em roedores de drogas que reduzem a secreção de ácido gástrico, com o aumento por feedback dos níveis de gastrina que estimulam a proliferação de células ECL. Alterações hepáticas em camundongos, ratos e cães foram consistentes com a indução enzimática
microssomal. Alterações não-neoplásicas observadas no estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos incluíram atrofia da retina e atrofia pancreática. A contagem de eritrócitos, hematócrito e hemoglobina mostrou ligeiras quedas em ratos e camundongos em vários estudos.

Levofloxacino

Toxicidade aguda

Os valores da dose letal média (DL50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/kg. A administração de 500 mg/kg, por via oral, em macacos, induziu poucos efeitos além de vômito.

Toxicidade crônica

Foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses. As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos.

Os sinais de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, comredução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Não Observação de Efeito Adverso) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

A toxicidade após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarreia e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade no estudo de 6 meses. Os NOELs foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.

No estudo de seis meses, o NOEL (“No Observed Adverse Effect Levels”) foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia).

Genotoxicidade

Na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 mcg/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico.

Teratogenicidade

O levofloxacino não foi teratogênico em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia, ou em doses intravenosas tão altas quando 160 mg/kg/dia. Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de até 50 mg /kg/dia ou em dose intravenosa de até 25 mg/kg/dia.

Redução da fertilidade

O levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia ou intravenosas acima de 100 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto foi a maturação retardada como resultado de toxicidade materna.

Fototoxicidade

Estudos em ratos após administração oral ou intravenosa mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o desenvolvimento de tumor nos ensaios de fotocarcinogenicidade.

Toxicidade nas articulações

Em comum com outras fluoroquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem (vesículas e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.

Não existe interação clinicamente significativa de levofloxacino com alimentos. Os comprimidos podem, portanto, ser administrados concomitantemente a alimentos.

Helicobacter pylori, Úlcera Gástrica