Bula do Lamzede

Lamzede^® é indicado para terapia de reposição enzimática para o tratamento de manifestações não neurológicas em pacientes com alfa-manosidose leve a moderada.

Lamzede^® contém a substância ativa alfavelmanase, que pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como terapêuticas de substituição enzimática. É utilizado para tratar doentes com doença alfa-manosidose ligeira a moderada. É administrado para o tratamento dos sintomas não neurológicos da doença.

A doença alfa-manosidose é uma doença genética rara causada pela falta de uma enzima designada alfa-manosidase, que é necessária para degradar certos compostos de açúcar (chamados “oligossacarídeos ricos em manose”) no corpo. Nos casos em que esta enzima está em falta ou em que a mesma não funciona corretamente, estes compostos de açúcar acumulam no interior das células, causando os sinais e sintomas da doença. As manifestações habituais da doença incluem características faciais distintas, atraso mental, dificuldade em controlar os movimentos, dificuldade em ouvir e falar, infeções frequentes, problemas no esqueleto, dor e fraqueza musculares.

A alfavelmanase foi concebida para substituir a falta da enzima em doentes com a doença alfa-manosidose. Esta pode melhorar os sintomas da doença.

Lamzede^® é contraindicado para pacientes com reação alérgica grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item "Qual a composição do Lamzede?".

Gravidez e Lactação

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de alfavelmanase em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Como o objetivo da alfavelmanase é normalizar os níveis da alfa-manosidase nos pacientes com alfa-manosidose, Lamzede^® só deve ser utilizado durante a gravidez quando estritamente necessário.

Lactação

Não se sabe se a alfavelmanase ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. No entanto, a absorção de qualquer leite ingerido que contenha alfavelmanase pela criança amamentada é considerada mínima e, portanto, não são previstos efeitos indesejáveis. Lamzede^® pode ser utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento só pode ser utilizado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da alfa-manosidose ou de outras doenças semelhantes (administração de outras terapias de reposição enzimática por infusão) e só deve ser administrado por um profissional de saúde.

Lamzede^® é fornecido em um frasco-ampola para injetáveis na forma de um pó para infusão que será preparado com água para preparações injetáveis, até o volume de 5mL, antes de ser administrado.

Após reconstituição 1 mL da solução contém 2 mg de alfavelmanase (10mg/5mL).

Uma vez preparado, o medicamento será administrado através de uma bomba de infusão (gota-a-gota) numa veia, durante um período de, pelo menos, 50 minutos, sob a supervisão do seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Posologia do Lamzede

A dose recomendada de Lamzede^® é de 1 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez por semana, por infusão intravenosa a uma velocidade controlada.

Crianças e adolescentes

Lamzede^® pode ser administrado a crianças e adolescentes na mesma dose e frequência dos adultos.

Populações especiais

Insuficiência renal ou hepática

Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Idosos

Não há dados disponíveis e nem se encontra descrito uso relevante em pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu uma infusão de Lamzede^®, você deve entrar em contato com seu médico. Se você tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Lamzede^® não pode ser utilizado se tem alergia à alfavelmanase ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Fale com o seu médico antes de usar Lamzede^®.

Se for tratado com Lamzede^®, pode ter um efeito adverso durante ou imediatamente depois da administração gota-a-gota (infusão) utilizada para administrar o medicamento. Este efeito é conhecido por reação relacionada à infusão e, por vezes, pode ser grave.

As reações relacionadas à infusão incluem hipersensibilidade, náuseas, vômitos, arrepios, sensação de calor, suor excessivo, febre, mal-estar, cansaço, tonturas e dores de cabeça. É preciso informar imediatamente o seu médico se tiver uma reação relacionada à infusão.

Se tiver uma reação relacionada à infusão, poderão ser-lhe administrados outros medicamentos para tratar ou ajudar a evitar futuras reações. Estes medicamentos podem incluir medicamentos utilizados para tratar alergias (anti-histamínicos), medicamentos utilizados para tratar a febre (antipiréticos) e medicamentos para controlar a inflamação (corticosteroides).

Se a reação relacionada à infusão for grave, o seu médico interromperá imediatamente a infusão e começará a administrar-lhe o tratamento médico adequado.

Se as reações relacionadas à infusão forem graves e/ou houver uma perda do efeito deste medicamento, o seu médico poderá efetuar uma análise no sangue para verificar se existem anticorpos que poderão afetar o resultado do seu tratamento.

Na maioria das vezes ainda lhe pode ser administrado Lamzede^® mesmo que tenha uma reação relacionada à infusão.

Lamzede^® só deve ser utilizado durante a gravidez quando estritamente necessário. Desconhecese se a alfavelmanase passa para o leite humano. No entanto, a absorção de qualquer leite ingerido que contenha alfavelmanase pela criança amamentada é considerada mínima e, portanto, não são previstos efeitos indesejáveis. Lamzede^® pode ser utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Os efeitos de Lamzede^® sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

Os efeitos do tratamento com alfavelmanase devem ser periodicamente avaliados e a descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que não foram observados benefícios claros.

Fertilidade

Não existem dados clínicos sobre os efeitos da alfavelmanase na fertilidade. Estudos em animais não mostram evidências de comprometimento da fertilidade.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Não há dados disponíveis e nem se encontra descrito uso relevante em pacientes idosos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas. A maior parte das reações adversas ocorre durante a infusão ou pouco depois dela.

Enquanto estiver em tratamento com Lamzede^®, você poderá ter alguma das seguintes reações:

Reações adversas graves

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Perda de consciência (desmaio, o qual pode ser precedido por uma sensação de tonturas, atordoamento ou confusão);
• Insuficiência renal aguda (problemas de rins que podem ser identificados por retenção de líquidos, inchaço das pernas, tornozelos ou pés, sonolência, falta de ar ou cansaço);
• Hipersensibilidade e reação alérgica grave (os sintomas incluem coceira localizada ou difusa na pele, tonturas, dificuldade em respirar, dor no peito, calafrios, febre, sintomas gastrointestinais, tais como náuseas, vômitos, diarreia ou dor intestinal, inchaço da garganta, face, lábios ou língua).

Se tiver qualquer reação adversa como estas, informe imediatamente o seu médico.

Outras reações adversas

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia;
• Aumento de peso;
• Febre/temperatura do corpo aumentada.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento lento do coração (bradicardia);
• Pele e lábios azuis (cianose);
• Comportamento psicótico (doença mental com alucinações, dificuldade em pensar claramente e compreender a realidade, ansiedade), dificuldade em adormecer;
• Estado de confusão, desmaio, tremores, tonturas, dores de cabeça;
• Dor intestinal (abdominal), irritação do estômago causada pelos ácidos digestivos (gastrite de refluxo), náuseas, vómitos;
• Dor no local em que a infusão é administrada, arrepios, sensação de calor, mal-estar, cansaço (fadiga);
• Erupções na pele (urticária), aumento da transpiração (hiperidrose);
• Sangramento do nariz;
• Dor nas articulações, dor de costas, rigidez das articulações, dor nos músculos, dor nas extremidades (mãos, pés);
• Irritação dos olhos, inchaço das pálpebras (edema palpebral), vermelhidão dos olhos;
• Aumento do apetite.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó para solução para infusão 10 mg

Cada frasco-ampola contém 10 mg de alfavelmanase.

Cartuchos com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

10 mg* de alfavelmanase. 

* Após reconstituição 1 mL da solução contém 2 mg de alfavelmanase (10mg/5mL).

Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, manitol e glicina.

A alfavelmanase é produzida em células mamíferas de ovário de hamster chinês (CHO) utilizando a tecnologia de DNA recombinante.

Não existe experiência com superdosagem de alfavelmanase. A dose máxima de alfavelmanase em estudos clínicos foi uma administração única de 100 unidades/kg (o que corresponde a aproximadamente 3,2 mg/kg). Durante a infusão com esta dose mais alta, observou-se em um paciente febre de intensidade leve e de curta duração (5 horas). Nenhum tratamento precisou ser administrado.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade e gravidade da doença para a qual está indicado. Novas informações ainda serão apresentadas à ANVISA e poderão gerar alterações nesta bula ou mesmo na condição do registro do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação. Uma vez que se trata de uma proteína humana recombinante, a alfassebelipase é um candidato improvável às interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 ou a outras interações medicamentosas.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Lamzede^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC), protegido da luz, na sua embalagem de origem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Lamzede^® é um pó branco a esbranquiçado para solução para infusão, fornecido num frasco-ampola para injetáveis de vidro.

Solução para infusão reconstituída

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada por 24 horas a 2°C - 8°C.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento antes do uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não seriam mais que 24 horas entre 2°C a 8°C.

A solução deve estar límpida e não deve ser utilizada se se observarem partículas opacas ou se a solução estiver descolorida. Devido à natureza do medicamento, a solução reconstituída pode conter ocasionalmente algumas partículas proteicas na forma de filamentos finos brancos ou de fibras translúcidas que serão removidas pelo filtro em linha durante a infusão.

Após reconstituição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for usado imediatamente, a solução reconstituída deve ser armazenada durante um período máximo de 24 horas entre 2ºC e 8ºC.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS n° 1.0058.0121

Farm. Resp.:
Dra. C.M.H. Nakazaki
CRF-SP nº 12.448

Fabricado por:
Patheon Italia S.p.A.
2º Trav. SX Via Morolense, 5, 03013
Ferentino FR, Itália.

Embalado por:
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via S. Leonardo, 96 A I43122
Parma, Itália.

Importado por:
Chiesi Farmacêutica Ltda.
Uma empresa do Grupo Chiesi Farmaceutici S.p.A
Rua Dr. Giacomo Chiesi, n° 151
Estrada dos Romeiros Km 39,2
Santana de Parnaíba – SP
CNPJ 61.363.032/0001-46

^® Marca Registrada.

SAC
0800-1104525

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.