Lamotrigina

Comprimido Dispersível

Epilepsia - Adultos e crianças acima de 12 anos

Lamotrigina é indicado como adjuvante ou em monoterapia, para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Epilepsia - Crianças de 2 a 12 anos

Lamotrigina é indicado como adjuvante no tratamento da epilepsia, para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Não se recomenda tratamento inicial em esquema de monoterapia, em pacientes pediátricos com diagnóstico recente.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado, durante terapia combinada, drogas antiepilépticas (DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com Lamotrigina.

Transtorno bipolar - Adultos (acima de 18 anos)

Lamotrigina é indicado na prevenção de episódios de alteração do humor, em pacientes com transtorno bipolar, predominantemente para prevenir os episódios depressivos.

Comprimido Simples

Lamotrigina é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com Lamotrigina.

Informações além da bula: Lamotrigina

Lamotrigina é contraindicado a indivíduos com conhecida hipersensibilidade à Lamotrigina e a outros componentes da formulação.

Exclusivo Comprimido Dispersível

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Exclusivo Comprimido Simples

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Lamotrigina comprimido dispersível pode ser mastigado, disperso em um pequeno volume de água (no mínimo, a quantidade suficiente para cobrir o comprimido) ou engolido inteiro com um pouco de água.

Lamotrigina não deve ser partido ou fracionado. Se uma dose calculada de Lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual à menor dose equivalente a um comprimido inteiro.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com Lamotrigina, em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de Lamotrigina (substância ativa). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder cinco meias-vidas, Lamotrigina deve ser escalonada à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.

Recomenda-se que Lamotrigina(substância ativa) não seja reiniciada em pacientes que tenham descontinuado seu uso por causa de exantema associado ao tratamento prévio com Lamotrigina, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos.

Epilepsia

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com Lamotrigina ou quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo Lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética da Lamotrigina.

Dose em monoterapia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade

A dose inicial de lamotrigna em monoterapia é de 25mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por 50mg, uma vez ao dia, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100mg, a cada uma a duas semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500mg/dia de lamotrigna para alcançar a resposta desejada.

Devido ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos.

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de lamotrigna deve ser de 25mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionados.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações que induzam a glicuronidação da Lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de lamotrigna é de 50mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por 100mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400mg/dia, administrados em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 700mg/dia de lamotrigna para alcançar a resposta desejada.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da Lamotrigina, a dose inicial de lamotrigna é 25mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 50mg, uma vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100mg a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100 a 200mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a Lamotrigina seja desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação Lamotrigina/valproato.

Devido ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos.

Recomendações gerais de posologia para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

Iniciando o tratamento com Lamotrigina em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da Lamotrigina, nenhum ajuste nas diretrizes recomendadas para o escalonamento de dose de Lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a Lamotrigina ser adicionada a valproato (um inibidor da glicuronidação da Lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da Lamotrigina; ou de Lamotrigina ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da Lamotrigina.

Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de Lamotrigina e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da Lamotrigina

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de Lamotrigina para valores duas vezes maiores. É recomendado que, a partir do momento em que seja iniciado o uso de contraceptivos hormonais, a dose de Lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100 mg/dia a cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.

Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de Lamotrigina e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da Lamotrigina

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de Lamotrigina para valores até 50% menores. É recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária de Lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.

Uso com atazanavir/ritonavir

Apesar do atazanavir/ritonavir terem mostrado reduzir a concentração plasmática de Lamotrigina, nenhum ajuste no escalonamento de dose de Lamotrigina deve ser necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a Lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da Lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da Lamotrigina; ou de Lamotrigina ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da Lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de Lamotrigina e que não utilizam indutores de glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de Lamotrigina se atazanavir/ritonavir forem utilizados, ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da Lamotrigina nesta faixa etária não difere significativamente da população de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais, de escalonamento e manutenção, devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50%, em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B), e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica (ver Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar Lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de Lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Exclusivo Comprimido Dispersível

Dosagem em terapia combinada na epilepsia

Crianças de 2 a 12 anos

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de Lamotrigina deve ser de 0,15 mg/kg de peso corporal/dia, uma vez ao dia por duas semanas, seguida por 0,3 mg/kg de peso corporal/dia, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 0,3 mg/kg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 1-5 mg/kg/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas, até um máximo de 200 mg/dia.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações Medicamentosas) que induzam a glicuronidação da Lamotrigina, com ou sem outras DAEs (exceto valproato), a dose inicial de Lamotrigina é de 0,6 mg/kg de peso corporal/dia, fracionados em duas tomadas, por duas semanas, seguida por 1,2 mg/kg/dia, fracionados em duas tomadas, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada, até um máximo de 1,2 mg/kg a cada uma a duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada.

A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 5-15 mg/kg/dia, fracionados em duas doses, até um máximo de 400 mg/dia.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da Lamotrigina, a dose inicial de Lamotrigina é de 0,3 mg/kg de peso corporal/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas, por duas semanas, seguida de 0,6 mg/kg de peso corporal/dia, administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas, por duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 0,6 mg/kg a cada uma a duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 1-10 mg/kg/dia fracionados em uma ou duas doses, até um máximo de 200 mg/dia.

Para assegurar que a dose terapêutica seja mantida, deve-se monitorar o peso da criança, e a dose deve ser reavaliada caso ocorra alteração de peso.

Tabela 3: Regime de tratamento recomendado para crianças entre 2 e 12 anos de idade (dose diária total em mg/kg de peso corporal/dia)

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a Lamotrigina seja desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação Lamotrigina/valproato.

Devido ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedido.

É possível que pacientes com idade entre 2-6 anos requeiram doses de manutenção que estão no final da faixa de doses recomendadas.

Monoterapia e terapia combinada na epilepsia

Crianças menores de 2 anos de idade

Não há estudos sobre o uso da Lamotrigina na monoterapia em crianças menores de 2 anos de idade ou na terapia combinada em crianças com menos de 1 mês de idade. A segurança e a eficácia da terapia combinada da Lamotrigina nas crises convulsivas parciais em crianças com idade entre 1 mês e 2 anos não foram estabelecidas. Portanto, Lamotrigina não é indicado para crianças menores de 2 anos de idade.

Transtorno bipolar

Adultos acima de 18 anos de idade

A Lamotrigina é recomendada para uso em pacientes bipolares com risco de futuros episódios depressivos.

O regime de transição descrito a seguir deve ser observado para prevenir a recorrência de episódios de depressão. O regime de transição envolve o escalonamento da dose de Lamotrigina para a estabilização da dose de manutenção ao longo de seis semanas (ver Tabela 4), após a qual outras drogas psicotrópicas ou antiepiléticas podem ser retiradas, se clinicamente indicado (ver Tabela 5).

A terapia concomitante deve ser considerada para a prevenção de episódios de mania, uma vez que a eficácia da Lamotrigina na mania não foi estabelecida conclusivamente.

Tabela 4: Escalonamento de dose recomendada para a manutenção da dose diária total de estabilização para adultos (a partir de18 anos de idade) no tratamento do transtorno bipolar

Nota: Em pacientes utilizando DAEs onde a interação farmacocinética com a Lamotrigina não é conhecida, deve ser utilizado o escalonamento de doses recomendado para a associação Lamotrigina/valproato.

*A dose alvo de estabilização irá variar de acordo com a resposta clínica.

Terapia concomitante com inibidores da glicuronidação da Lamotrigina (por exemplo, valproato)

A dose inicial de Lamotrigina é de 25 mg em dias alternados, durante duas semanas, seguida de 25 mg uma vez por dia durante duas semanas. A dose deve ser aumentada para 50 mg uma vez por dia (ou em duas doses fracionadas) na Semana 5. A dose usual para alcançar a resposta ótima é de 100 mg/dia uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Entretanto, a dose pode ser aumentada para um máximo diário de 200 mg, dependendo da resposta clínica.

Terapia concomitante com indutores da glicuronidação da Lamotrigina em pacientes que não estejam fazendo uso de valproato

Esse regime de doses deve ser usado com fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona e outras drogas conhecidas que induzem a glicuronidação da Lamotrigina.

Nos pacientes fazendo uso de drogas indutoras da glicuronidação da Lamotrigina e que não estejam fazendo uso de valproato a dose inicial de Lamotrigina é de 50 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguida de 100 mg/dia em duas doses fracionados durante duas semanas. A dose deve ser aumentada para 200 mg/dia em duas doses fracionadas na Semana 5. A dose pode ser aumentada na Semana 6 para 300 mg/dia. Entretanto, a dose alvo usual para alcançar uma resposta ótima é de 400 mg/dia, divididos em duas doses, que podem ser tomados na Semana 7.

Monoterapia com Lamotrigina ou terapia concomitante em pacientes fazendo uso de outras drogas que não inibem nem induzem significativamente a glicuronidação da Lamotrigina

A dose inicial de Lamotrigina é de 25 mg uma vez por dia, durante duas semanas, seguida de 50 mg uma vez ao dia (ou em duas doses fracionadas) durante duas semanas. A dose deve ser aumentada para 100 mg/dia na Semana 5. A dose alvo usual para alcançar uma resposta ótima é de 200 mg/dia uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Entretanto, uma faixa de 100-400 mg foi utilizada nos ensaios clínicos.

Uma vez que a dose alvo diária de estabilização da manutenção foi alcançada, outras medicações psicotrópicas podem ser retiradas, como demonstrado no esquema de doses abaixo (ver Tabela 5).

Tabela 5: Dose diária total de manutenção na estabilização em adultos (a partir de 18 anos) com transtorno bipolar após a retirada de drogas psicotrópicas ou antiepiléticas concomitantes

Nota: Em pacientes utilizando DAEs onde a interação farmacocinética com a Lamotrigina não é conhecida, o regime de tratamento recomendado para Lamotrigina é inicialmente manter a dose atual e ajustar o tratamento com base na resposta clínica.

*A dose pode ser aumentada para 400 mg/dia, se necessário.

Após a retirada da terapia concomitante com inibidores da glicuronidação da Lamotrigina, por exemplo, valproato

A dose de Lamotrigina deve ser aumentada para dobrar a dose alvo original de estabilização e mantida neste ponto, uma vez que o valproato tenha sido retirado.

Após a retirada da terapia concomitante com indutores da glicuronidação da Lamotrigina, dependendo da dose de manutenção original

Esse regime de doses deve ser usado com fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona ou com outras drogas indutoras da glicuronidação de Lamotrigina.

A dose de Lamotrigina deve ser gradualmente reduzida durante três semanas quando o indutor da glicuronidação for retirado.

Após a retirada da terapia concomitante com outras drogas que não inibem nem induzem significativamente a glicuronidação da Lamotrigina

A dose alvo alcançada no programa de escalonamento de dose deve ser mantida durante a retirada da outra medicação.

Ajuste da dose diária de Lamotrigina em pacientes com transtorno bipolar após a adição de outros medicamentos

Não há experiência clínica no ajuste da dosagem diária de Lamotrigina após a adição de outros medicamentos. Entretanto, baseado em estudos de interações medicamentosas, as seguintes recomendações devem ser feitas (ver Tabela 6, abaixo).

Tabela 6: Ajuste da dose diária de Lamotrigina em adultos (a partir de 18 anos) com transtorno bipolar após a adição de outros medicamentos

Nota: Em pacientes utilizando DAEs onde a interação farmacocinética com a Lamotrigina não é conhecida, deve ser utilizado o escalonamento de doses recomendado para a associação Lamotrigina/valproato.

Descontinuação de Lamotrigina em pacientes adultos com transtorno bipolar

Em ensaios clínicos, não houve aumento na incidência, gravidade ou tipo de eventos adversos após a retirada abrupta de Lamotrigina em relação ao placebo. Portanto, os pacientes podem interromper o tratamento com Lamotrigina sem redução prévia da dose.

Transtorno bipolar

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade)

Lamotrigina não é indicado no tratamento de transtorno bipolar para crianças e adolescentes menores de 18 anos. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para esta faixa etária no tratamento do transtorno bipolar. Portanto, não se pode fazer recomendação de dosagem.

A uridina 5’-difosfo (UDP)-glicuronil transferase (UGTs) foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da Lamotrigina. Fármacos que induzem ou inibem a glicuronidação podem, portanto, afetar o clearance aparente da Lamotrigina. Indutores fortes ou moderados da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), também conhecidos por induzir a UGTs, podem aumentar o metabolismo da Lamotrigina.

Os fármacos que demonstraram ter um impaco clinicamente significativo no metabolismo da Lamotrigina são descritos na Tabela 1. A orientação posológica específica para esses fármacos é fornecida na seção "Como usar o Lamotrigina".

Não há evidências de que a Lamotrigina causa indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas citocromo P450. A Lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da Lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar)

*Para orientações de dosagem ver "Como usar o Lamotrigina - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais".
**Outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs 

O valproato, que inibe a glicuronidação da Lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da Lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns DAEs (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas do citocromo P450 induzem também induzem as UGTs e, portanto, aumentam o metabolismo da Lamotrigina.Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de Lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e Lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de Lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da Lamotrigina, e a Lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e Lamotrigina (100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da Lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam Lamotrigina isolada ou juntamente com gabapentina, o clearance da Lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e Lamotrigina foram pesquisadas, avaliando-se as concentrações séricas de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a Lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da Lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de Lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não há interações farmacocinéticas entre Lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de Lamotrigina. Entretanto, a administração de Lamotrigina resultou em aumento de 15% nas concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamide (200 a 400 mg/dia) com Lamotrigina (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da Lamotrigina.

Em estudo placebo-controlado com pacientes no início de crises convulsivas parciais, a concentração plasmática da Lamotrigina não foi afetada pelo uso concomitante de lacosomida (200, 400 ou 600 mg/dia).

Em uma análise conjunta de dados de três estudos clínicos placebo-controlado que investigavam o perampanel em terapia combinada em pacientes com início de crises convulsivas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, a maior dose de perampanel avaliada (12 mg/dia) aumentou o clearance da Lamotrigina em menos de 10%. Um efeito desta magnitude não é considerado clinicamente relevante.

Apesar de terem sido relatadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a Lamotrigina afeta as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a Lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de Lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de Lamotrigina em 12 indivíduos, e houve somente leve aumento na área sob a curva (AUC) do metabólito glicuronídeo de Lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) da Lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A Lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de Lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg com Lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1 (um) de 20 quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando Lamotrigina foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de Lamotrigina (> / = 100 mg / dia), as doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30 mg / dia ao longo de 7 dias período e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na C_máx e AUC da Lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da Lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi minimamente afetado pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriu que a Lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da Lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na farmacocinética da Lamotrigina

Em estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da Lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (AUC) e na C_máx, respectivamente. As concentrações séricas da Lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia.

Efeito da Lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais

Em estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de Lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol do contraceptivo oral combinado. Um discreto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (AUC) e na C_máx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do discreto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido. O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de Lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações

Em estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida da Lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento recomendado para a Lamotrigina em uso conjunto com indutores de glicuronidação.

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziram aproximadamente pela metade as concentrações plasmáticas de Lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para Lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de Usar). Em estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100mg) reduziram a área sob a curva (AUC) e a Cmáx de Lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (veja Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da Lamotrigina no OCT 2 demonstram que Lamotrigina, mas não o metabólito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a Lamotrigina é um inibidor de OCT 2, com valor IC₅₀ de 53,8 µM.

Resultados de Eficácia

Epilepsia

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da Lamotrigina em pacientes diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber Lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com Lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia significativas entre Lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre Lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo Lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3].

Referências Bibliográficas

[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

Exclusivo Comprimido Dispersível

Transtorno bipolar

O efeito da Lamotrigina na prevenção de recaídas e recorrências de episódios de alteração do humor no Transtorno Afetivo Bipolar tipo I (TAB I) foi avaliado em dois estudos clínicos, multicêntricos, duplo-cegos, placebo e lítio controlados, randomizados, com duração de 18 meses, em pacientes com diagnóstico de TAB e episódio recente de depressão (SCAB2003) e de hipomania ou mania (SCAB2006). As doses utilizadas foram doses fixas de Lamotrigina 50, 200 ou 400 mg/dia (SCAB2003), dose flexível de Lamotrigina 100-400 mg/dia (SCAB2006) e, em ambos, dose de lítio para fornecer concentração sérica de 0,8-1,1 mEq/litro ou placebo.

O desfecho de eficácia primário desses estudos foi o tempo desde a randomização até a intervenção (adição de farmacoterapia ou eletroconvulsoterapia) para tratar um episódio de alteração do humor (depressivo, maníaco, hipomaníaco ou misto). Lamotrigina foi estatisticamente superior ao placebo em prolongar o tempo até o episódio depressivo (p= .047, p= .015). Porém, em relação aos episódios de mania/hipomania e mistos, não houve diferença estatisticamente significativa (SCAB2003 e SCAB2006). Nesses estudos, Lamotrigina não esteve associado com desestabilização, indução de episódios de mania ou hipomania. Lamotrigina demonstrou eficácia na prevenção de recaídas e recorrências de episódios de depressão no Transtorno Afetivo Bipolar tipo I em pacientes com episódio recente de depressão (SCAB2003) e de hipomania ou mania (SCAB2006).

Referências Bibliográficas

1. A Multicenter, Double-blind, Placebo–controlled, Randomized, Fixed-dose Evaluation of the Safety and Efficacy of Lamotrigine in the Longterm Prevention of Relapse and Recurrence of Depression and/or Mania in Subjects with Bipolar I Disorder. Study nº SCAB2003(105-605). Report n° RM2001/00214/00.
2. A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Flexible-Dose Evaluation of the Safety and Efficacy of Lamotrigine in the Long-Term Prevention of Relapse and Recurrence of Mania and/or Depression in Subjects with Bipolar I Disorder. Study SCAB2006 (105-606). Report n° RM1999/00423/00.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação

Os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a Lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de ataques epiléticos.

Farmacodinâmica

Em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg de Lamotrigina, administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com placebo, ao passo que 1000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a coordenação motora visual fina e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a coordenação motora visual fina e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a Lamotrigina (em doses de 150 mg e 300 mg) não diferiram daqueles com placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem significativo metabolismo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém, a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, individualmente, esta concentração varia muito pouco.

Distribuição

A Lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu deslocamento das mesmas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 L/kg.

Metabolismo

UDP-glucoronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da Lamotrigina. A Lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem evidências de que a Lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepilépticas. Dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a Lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação

O clearance (depuração) médio de adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14 mL/min. O clearance da Lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente do material conjugado à glicuronídeo na urina. Menos de 10% da Lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretadas nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas. Em estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%, quando comparado com os controles normais, porém os valores estão dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da Lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a Lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato. 

Populações de pacientes especiais

Crianças

O clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da Lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, como carbamazepina e fenitoína.

A meia-vida da Lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato.

Idosos

Resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia, envolvidos nos mesmos estudos clínicos, indicaram que o clearance da Lamotrigina não se altera em extensão clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min para pacientes com 20 anos até 31 mL/min para pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos. Em adição, a farmacocinética da Lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após uma dose única de 150mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de uma dose única de 30 a 450 mg.

Pacientes com insuficiência renal

Em 12 voluntários com insuficiência renal crônica, e em outros seis indivíduos em hemodiálise, foram administrados 100 mg de Lamotrigina em dose única. O CL/F médio foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise) e 1,57 mL/min/kg (durante hemodiálise), comparado a 0,58 mL/min/kg em voluntários saudáveis. As meias–vidas plasmáticas médias foram de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálises) e 13,0 h (durante a hemodiálise), comparado a 26,2 h em voluntários saudáveis. Na média, aproximadamente 20 % (faixa = 5,6 a 35,1) do total de Lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas de duração. Para esta população de pacientes, as doses iniciais de Lamotrigina devem ser baseadas no regime anticonvulsivante dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal funcional significativa falha da função renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da Lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos controle. As doses inicial, de escalonamento e de manutenção devem ser geralmente reduzidas à metade em pacientes com prejuízo hepático moderado (Child-Pugh grau B), e a 75% em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Lamictal^®.