Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (7)

Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila em combinação com outros agentes antirretrovirais é indicado para o tratamento de infecção por HIV-1 em adultos.

Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila é terapia de escolha para pacientes sem tratamento para AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente iniciar o tratamento para tuberculose. Em pacientes que já tiveram tratamento prévio, o uso de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila deve ser orientado por exames laboratoriais e pelo histórico de tratamento. Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila é um comprimido que possui uma associação em dose fixa da combinação de lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila. Ambos os componentes agem pela inibição da enzima transcriptase reversa.

Os seguintes fatores devem ser considerados ao iniciar uma terapia com Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila para o tratamento de infecção por HIV-1

• Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila não deve ser utilizado em combinação com outros medicamentos que contenham lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. Não se recomenda utilizar Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila como componente de um programa de administração com três nucleosídeos. Em razão das semelhanças entre entricitabina e lamivudina, Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila também não deve ser coadministrado com produtos que contenham entricitabina. A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforilação intracelular uma da outra. Portanto, o uso de lamivudina em combinação com zalcitabina não é recomendado.

Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes.

A segurança e eficácia de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

A dose de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila é de um comprimido uma vez ao dia, por via oral, com ou sem alimento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com problemas renais cuja depuração de creatinina seja ≥50 mL/min. Nestes casos deve-se realizar o monitoramento de rotina da depuração de creatinina calculada e fósforo sérico para estes pacientes. Já para pacientes com depuração de creatinina <50 mL/min, Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila não poderá ser prescrito por ser um comprimido de dose fixa, não sendo possível ajustar a dose.

A farmacocinética de tenofovir não foi avaliada em pacientes que não precisam de hemodiálise com depuração de creatinina <10 mL/min; portanto, não há recomendação de dose disponível para estes pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Tenofovir

Há disponível limitada experiência clínica com doses maiores que a dose terapêutica de tenofovir 300 mg. No estudo 901, 600 mg de fumarato de tenofovir desoproxila foram administrados a oito pacientes durante 28 dias. Não foram relatadas reações adversas graves. Os efeitos de doses mais elevadas não são conhecidos. Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser monitorado quanto à evidência de toxicidade e tratamento de apoio padrão fornecido, conforme necessidade. O tenofovir é eficientemente eliminado através de hemodiálise, com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Após uma dose única de 300 mg de tenofovir, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu cerca de 10% da dose administrada.

Lamivudina

Não existe um antídoto conhecido para a lamivudina. Foi relatado um caso de um adulto que ingeriu 6 g de lamivudina; não se observaram sinais ou sintomas clínicos e os exames hematológicos permaneceram normais. Foram relatados dois casos de superdosagem pediátrica. Um caso foi uma dose única de 7 mg/kg de lamivudina; o segundo caso envolveu a administração de 5 mg/kg de lamivudina duas vezes por dia durante 30 dias. Não se observaram quaisquer sinais ou sintomas clínicos em nenhum caso. Como uma quantidade insignificante de lamivudina foi eliminada por hemodiálise de 4 horas, diálise peritonial ambulatorial contínua e diálise peritonial automatizada, não se sabe se a hemodiálise contínua ofereceria benefício clínico em um evento de superdosagem da lamivudina. Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser monitorado e tratamento de apoio padrão fornecido, conforme necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa usando Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila. Foram realizados estudos de interação medicamentosa com lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila, os componentes do Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila.

Didanosina

A administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina e didanosina deve ser feita com cautela e os pacientes que receberem esta combinação devem ser monitorados atentamente quanto a reações adversas associadas à didanosina. A administração de didanosina deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao componente.

Quando o fumarato de tenofovir desoproxila foi administrado com didanosina, a Cmax e a AUC da didanosina administrada, seja na forma de revestimento entérico ou tamponada, aumentou significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. Concentrações mais elevadas de didanosina podem potenciar reações adversas associadas à didanosina, inclusive pancreatite e neuropatia. Observou-se a supressão da contagem de células CD4+ em pacientes que receberam fumarato de tenofovir desoproxila com didanosina 400 mg todos os dias.

Em adultos com peso corporal >60 kg, a dose de didanosina deve ser reduzida para 250 mg quando administrada concomitantemente com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina. Não há dados disponíveis que recomendem um ajuste de dose de didanosina para pacientes com peso corporal <60 kg. Quando coadministrado, fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina e didanosina cápsula de revestimento entérico devem ser tomados com o paciente em jejum ou após uma refeição leve (<400 kcal, 20% de gordura). A coadministração de didanosina em formulação comprimido tamponado com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser feita com o paciente em jejum.

Inibidores de Protease do HIV-1

O atazanavir demonstrou aumentar as concentrações de tenofovir. O mecanismo desta interação é desconhecido. Os pacientes que receberem atazanavir e fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao tenofovir. A administração de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao tenofovir. Tenofovir reduz a AUC e Cmin de atazanavir. Quando coadministrado com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina, recomenda-se que atazanavir 300 mg seja administrado com ritonavir 100 mg. Atazanavir sem ritonavir não deve ser coadministrado com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina.

Lopinavir/ritonavir, atazanavir coadministrado com ritonavir e darunavir coadministrado com ritonavir têm demonstrado aumentar as concentrações de tenofovir. O fumarato de tenofovir desoproxila é um substrato de glicoproteína-P (Pgp) e transportadores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Quando o fumarato de tenofovir desoproxila é coadministrado com um inibidor desses transportadores, um aumento na absorção pode ser observado. Pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com com lopinavir/ritonavir, atazanavir potencializado com ritonavir ou darunavir potencializado com ritonavir devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao fumarato de tenofovir desoproxila. O fumarato de tenofovir desoproxila deve ser descontinuado em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao mesmo.

Agentes antivirais para hepatite C

Foi demonstrado que a coadministração de fumarato de tenofovir desoproxila, um componente do Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila, e ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta a exposição ao tenofovir.

Em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, deve ser feito monitoramento para reações adversas associadas com o fumarato de tenofovir desoproxila.

Em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com ledipasvir/sofosbuvir sem um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease de HIV-1/combinação de cobicistate, deve ser feito monitoramento para reações adversas associadas com o fumarato de tenofovir desoproxila.

Em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com ledipasvir/sofosbuvir e um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease de HIV-1/combinação de cobicistate, considere um tratamento alternativo para HCV ou terapia antirretroviral, pois a segurança de concentrações elevadas de tenofovir neste contexto não foi estabelecida. Se a coadministração for necessária, monitore as reações adversas associadas com fumarato de tenofovir desoproxila.

Drogas que afetam a função renal

Como o tenofovir é essencialmente eliminado pelos rins, a coadministração de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxilacom medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir e/ou aumentar as concentrações de outros fármacos eliminados pelos rins. Alguns exemplos incluem, mas não se limitam ao o cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, aminoglicosídeos (ex.: gentamicina) e altas doses ou diversos AINES. Os medicamentos que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações de lamivudina e/ou tenofovir. O fumarato de tenofovir desoproxila, um dos componentes de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila, não deve ser administrado em conjunto com adefovir dipivoxil no tratamento da hepatite B crônica.

Inibidores dos transportadores de cátions

A lamivudina, um componente do Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila, é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. Deve-se considerar a possibilidade de interações com outros medicamentos administrados concomitantemente, particularmente quando sua principal via de eliminação for secreção renal ativa através do sistema de transporte catiônico orgânico (por exemplo, trimetoprima). Não há dados disponíveis sobre interações com outras drogas que têm mecanismos de depuração renal semelhantes aos da lamivudina. Trimetoprima 160 mg e sulfametoxazol 800 mg (TMP/SMX) uma vez ao dia demonstraram aumentar a exposição de lamivudina (AUC) em aproximadamente 40%. Não se recomenda qualquer alteração na dose de nenhum dos componentes, a menos que o paciente tenha alteração da função renal. Não há informações referentes ao efeito sobre a farmacocinética de lamivudina em doses maiores de TMP/SMX, como as usadas para tratar pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Não há dados disponíveis referentes a interações com outros fármacos que tenham mecanismos de depuração renal semelhantes aos da lamivudina.

Entricitabina e Zalcitabina

A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da entricitabina quando os dois produtos são administrados concomitantemente. Além disso, o mecanismo de resistência viral tanto para lamivudina quanto para entricitabina é mediado através de mutação no mesmo gene da transcriptase reversa viral (M184V) e, consequentemente, a eficácia terapêutica desta combinação pode ser limitada. Assim, não é recomendado o uso de lamivudina em combinação com entricitabina ou associações em dose fixa contendo entricitabina.

A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforilação intracelular uma da outra. Portanto, o uso de lamivudina em combinação com zalcitabina não é recomendado.

Sorbitol

A co-administração de doses únicas de lamivudina e sorbitol resultou numa redução dependente da dose de sorbitol nas exposições à lamivudina. Quando possível, evitar o uso de medicamentos contendo sorbitol com lamivudina.

Zidovudina

Um aumento discreto na Cmáx da zidovudina (28%) foi observado quando administrada em associação com a lamivudina.

Contudo, a área sob a curva não foi significativamente alterada. A zidovudina não exerce efeito sobre a farmacocinética da lamivudina.

Resultados de Eficácia

A importância da combinação de fármacos no tratamento da AIDS tem sido muito estudada desde 1996, sendo que a combinação de dois ou mais compostos pode ser de extremo benefício para o paciente. Estes fármacos agem em diferentes locais de ação, diminuindo a dose individual de cada um deles, já que agem em sinergia, apresentando, portanto, menos eventos adversos, além de diminuir o desenvolvimento de possível resistência ao fármaco.⁽¹⁾

Para controlar a infecção pelo HIV e a replicação viral no sistema imune e, consequentemente, a progressão da enfermidade, é necessário que a terapia antirretroviral consiga uma supressão viral máxima, com carga viral indetectável no plasma (viremia plasmática). Dessa forma, o regime terapêutico deve ser suficientemente potente para conseguir após 6 meses de início da terapia uma viremia plasmática indetectável, menor que 400 cópias/mL ou menos que 50 cópias/mL (utilizando técnicas laboratoriais mais avançadas). Conseguindo manter a supressão viral, ocorre a restauração do sistema imune. ⁽²⁾

A eleição do tratamento em pacientes com HIV que nunca tenham recebido nenhuma intervenção é um dos momentos mais importantes para conseguir controlar a progressão da AIDS, já que neste momento inicial o tratamento possui uma eficácia maior. ⁽³⁾

Em uma metanálise publicada, 7 estudos clínicos com adultos portadores de HIV, que nunca tinham recebido tratamento, foram avaliados. Foram incluídos nestes estudos um total de 3807 pacientes e apesar dos estudos se diferenciarem nos critérios de inclusão, os autores concluíram que a associação tenofovir com lamivudina foi a combinação que proporcionou melhores resultados. ⁽³⁾

A associação lamivudina e tenofovir é ativa contra o vírus do HIV e HBV, não sendo indicada em pacientes sem indicação de terapias antirretrovirais, devido ao risco do desenvolvimento de resistência precoce ao HIV. Estudos utilizando os dois fármacos têm demonstrado uma importante queda na carga viral sérica, normalização das transaminases e melhora histológica. ⁽⁴⁾

Em um estudo, para avaliar a eficácia desta associação, 21 pacientes co-infectados com HIV- HBV foram randomizados e receberam 300 mg de tenofovir ou 300 mg de lamivudina ou a associação lamivudina + tenofovir. O monitoramento dos pacientes foi realizado por 56 dias, sendo que todos os tratamentos foram efetivos em diminuir a replicação do HBV. O benefício da utilização da associação lamivudina e tenofovir é a diminuição do desenvolvimento da resistência viral. ⁽⁵⁾

Em outro estudo, vinte pacientes co-infectados com vírus HIV e HBV, que já estavam recebendo lamivudina há 108 semanas, receberam 245 mg de tenofovir como parte de sua terapia antirretroviral, por 52 semanas, onde a HBV DNA polimerase foi monitorada para observar se não havia mutação viral associada à resistência de lamivudina. Uma diminuição significante foi observada na replicação viral do HBV e nos níveis de alanina aminotransferase. Tanto a lamivudina como o tenofovir foram bem tolerados. Desta forma, a utilização de tenofovir em adição a terapia antiviral, pode ser benéfica para diminuição da replicação do vírus HBV em pacientes com HIV, além de não provocar mutações virais resistentes. ⁽⁶⁾

A associação de lamivudina + tenofovir é a terapia de escolha para pacientes virgens de tratamento com AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente iniciar o tratamento para tuberculose. Para pacientes com infecção concomitante por HIV e HBV, a associação lamivudina (300mg) e tenofovir (300mg) também é tratamento de escolha.⁽⁷⁾

Tanto a lamivudina (150mg duas vezes ao dia ou 300mg uma vez ao dia) como o tenofovir (300 mg uma vez ao dia) são fármacos aprovados para o tratamento de pacientes com infecção por HIV em combinação com outros agentes atiretrovirais. ⁽⁸⁾

Referências:

(1) CLERCQ E.D. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the Discovery of HIV. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 33, p. 307-320,2009.
(2) LLAVE et al.; Capítulo 32 – Principios generales del tratamiento antirretroviral, p. 385-402. Disponível em http://saei.org/hemero/libros/c32.pdf. Acesso em 06/11/2011.
(3) PASCUET E. R.& CURRAN A. Papel actual de tenofovir em la clínica. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., v.26 (supl.8), p. 45-54, 2008.
(4) FERREIRA M. S.; FOCACCIA R.; SANTOS E. B.; PAVAN M. H. P. Co-infecção HIV-VHB. BJID, v. 10 (Supl.1), p. 67-71, 2006.
(5) LEWIN et al.; Viral dynamics of hepatitis B virus (HBV) DNA in HIV-1-HBV coinfected individuals; similar effectiveness of lamivudine, tenofovir or combination therapy. Hepatology, v. 49(4), p. 1113-1121, 2009.
(6) NELSON et al. An open-label study of tenofovir in HIV-1 and hepatitis B virus co-infected individuals. AIDS, v. 17, p. 7-10, 2003.
(7) WHO – World Health Organization, Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a public health approach, 156 pg. 2010.
(8) FAUCI et al, Harrison Medicina Interna, Capítulo 182 – Doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana: AIDS e distúrbios relacionados. Editora McGrawHill, 17° edição, 2008.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Tenofovir

O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão para tenofovir e subsequentes fosforilações por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato – metabólito ativo. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural, desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após a incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial.

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir situou-se no intervalo de 0,04 µM e 8,5 µM. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1 (com valores de CE50 variando de 0,5 µM a 2,2 µM) e atividade específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50 variaram de 1,6 µM a 5,5 µM).

Lamivudina

A lamivudina é um análogo de nucleosídeo sintético. Em nível intracelular, a lamivudina é fosforilada ao seu metabólito ativo 5'-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP) que apresenta uma meia vida intracelular de 16-19 horas. O principal mecanismo de ação do 3TC- TP é a inibição da transcriptase reversa (RT) através da terminação da cadeia de DNA após a incorporação do análogo de nucleotídeo. A lamivudina 5-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial e também um fraco inibidor das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase reversa do HIV, com principal mecanismo de ação sendo o término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Foi demonstrado que a lamivudina atua de modo aditivo ou sinérgico com outros agentesanti-HIV.

A lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo de DNA das mitocôndrias e células de mamíferos.

In vitro, a lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de células-mãe medulares. Por conseguinte, a lamivudina possui, in vitro, um alto índice terapêutico.

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Esta variante surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. O mutante M184V apresenta suscetibilidade altamente reduzida à lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais descobertas ainda não está bem definida.

Farmacocinética

Tenofovir

Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg de tenofovir a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações séricas máximas do componente são alcançadas em 1,0 ± 0,4 hora. A ligação in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas humanas é <0,7% e não depende da concentração em um intervalo de 0,01-25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% da dose intravenosa de tenofovir são recuperados inalterados na urina. Tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após uma dose oral única de tenofovir, a meia-vida de eliminação terminal de tenofovir é de aproximadamente 17horas.

Absorção

O fumarato de tenofovir desoproxila é uma pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir é de aproximadamente 25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da Cmax e da AUC são de 0,30 ± 0,09 μg/mL e 2,29 ± 0,69 μg·hr/mL, respectivamente. A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose administrada, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de tenofovir após uma refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC0-infinito do tenofovir de aproximadamente 40% e da Cmax de aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de tenofovir com uma refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética da droga quando comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a Cmax do fármaco. Os valores da Cmax e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12 μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg·hr/mL, após a múltipla administração pós-prandial de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6L/kg e 1,2 ± 0,4l/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as enzimas do sistema CYP. 

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de tenofovir, a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a administração oral múltipla (pós-prandial) de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela eliminação.

Lamivudina

Após a administração oral, a lamivudina é rapidamente absorvida e extensamente distribuída. Após administração oral de doses múltiplas de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante 7 dias a 60 voluntários saudáveis, a Cmax em estado de equilíbrio (Cmax,ss) era 2,04 ± 0,54 mcg/mL (± DP médio) e a AUC após 24 horas em estado de equilíbrio (AUC24,ss) era 8,87 ± 1,83 mcg•h/mL. A ligação à proteína plasmática é baixa. Aproximadamente 70% de uma dose intravenosa de lamivudina são recuperados inalterados na urina. O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação menor. Em seres humanos, o único metabólito conhecido é o metabólito trans- sulfoxida (aproximadamente 5% de uma dose oral após 12 horas).

Absorção

A lamivudina é bem absorvida a nível gastrintestinal e a biodisponibilidade da droga por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80 e 85%. Após administração oral, o tempo médio (Tmax ) para atingir a concentração sérica máxima (Cmax ) é de cerca de 1 hora. Em doses terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em 2 doses, com intervalo de 12 horas), a Cmax é da ordem de 1- 1,9 mcg/mL. Não há necessidade de nenhum ajuste da dose quando a lamivudina é administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo sido observado um atraso do Tmax e redução da Cmax (redução de até 47%). A administração com uma refeição rica em gordura, em um estudo de biodisponibilidade de dose única, não produziu alteração na AUCúlt, AUC e Cmax para lamivudina.

Distribuição

A partir de estudos com o medicamento por via intravenosa, foi constatado ser o volume médio de distribuição de 1,3L/kg e a meia-vida terminal média de eliminação de 5 a 7 horas. A lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados demonstraram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de lamivudina no LCR e no soro dentro de 2 a 4 horas após a administração oral foi de cerca de 0,12. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração ou a relação com qualquer eficácia clínica.

Metabolismo e eliminação

O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32L/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através de secreção tubular ativa (sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (< 10%). A molécula ativa, lamivudina trifosfato intracelular, possui uma meia vida prolongada na célula (16 a 19 horas), comparada à meia vida da lamivudina plasmática (5 a 7 horas). Em 60 voluntários adultos sadios, 300mg de lamivudina administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, a 150mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC24 e à Cmax do trifosfato intracelular.

A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a lamivudina e outros produtos medicinais é baixa devido ao seu metabolismo, à limitada ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada.

• Bula do Profissional do Medicamento Duplivir^®.