Bula do Lacosamida Teuto

Lacosamida é indicado como terapia adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em pacientes a partir de 16 anos de idade com epilepsia.

Lacosamida é contraindicado em casos de hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

A dose inicial recomendada é de 50 mg duas vezes por dia, a qual deverá ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 100 mg duas vezes por dia após uma semana.

O tratamento com Lacosamida também pode ser iniciado com uma dose de ataque de 200 mg, seguida por uma dose de regime de manutenção, após aproximadamente 12 horas, de 100 mg duas vezes ao dia (200 mg/dia).

A dose de ataque deve ser administrada sob supervisão médica considerando sua farmacocinética e o potencial para o aumento de incidência de reações adversas relacionadas ao Sistema Nervoso Central. A administração da dose de ataque não foi estudada em condições agudas em estados epilépticos.

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose de manutenção pode ser aumentada 50 mg, duas vezes por dia, a cada semana, até uma dose diária máxima de 400 mg (200 mg duas vezes por dia).

Descontinuação

De acordo com a prática clínica corrente, caso seja necessário suspender o tratamento com Lacosamida, recomenda-se que este seja retirado de forma gradual (ex.: reduzir a dose diária em 200 mg/semana).

Modo de administração

Lacosamida deve ser tomado duas vezes por dia. O tratamento pode ser iniciado por administração oral ou intravenosa.

Lacosamida solução para infusão pode também ser uma alternativa para pacientes quando a administração oral está temporariamente inviável.

Lacosamida pode ser administrado com ou sem alimentos.

Idosos (a partir dos 65 anos)

Não é necessária redução de dose em pacientes idosos.

A experiência de utilização da Lacosamida em pacientes idosos é limitada. Deve ser levada em conta a redução da depuração renal associada à idade com aumento dos níveis AUC em pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não é necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (CLcr >30 mL/min).

Recomenda-se uma dose máxima de 300 mg/dia em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr ≤ 30 mL/min) e em pacientes com insuficiência renal terminal.

Em pacientes em hemodiálise recomenda-se um suplemento de até 50% da dose diária dividida imediatamente após cada tratamento de hemodiálise.

O tratamento de pacientes com doença renal terminal deve ser feito com cautela devido à limitada experiência clínica e ao acumulo de metabólito (sem atividade farmacológica conhecida).

A titulação da dose deve ser efetuada com cuidado em todos os pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Uma dose máxima de 300 mg/dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

A titulação da dose deve ser efetuada com cuidado considerando a coexistência de insuficiência renal. A farmacocinética da Lacosamida não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave. 

A Lacosamida deve ser administrada a pacientes portadores de insuficiência hepática grave apenas quando os benefícios terapêuticos esperados superarem possíveis riscos. A posologia e administração devem ser ajustadas e os sintomas do paciente observados cuidadosamente.

População pediátrica

Lacosamida não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 16 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Sintomas

Os sintomas observados após uma superdose acidental ou intencional de lacosamida são primariamente associados aos sistemas nervoso central e gastrintestinal.

• Os tipos de eventos adversos ocorridos em pacientes expostos a doses acima de 400 mg até 800 mg não foram clinicamente diferentes dos eventos dos pacientes que utilizaram as doses recomendadas de lacosamida.
• Os eventos reportados após uma administração superior a 800 mg são: tontura, náusea, convulsões (generalizadas tônico clônicas, status epilepticus). Distúrbios de condução cardíaca, choque e coma também foram observados. Fatalidades foram relatadas em pacientes após ingestão de superdose aguda única de vários gramas de lacosamida.

Tratamento

Não há antídoto específico para superdose com lacosamida. O tratamento da superdose de lacosamida deve incluir medidas de suporte gerais e pode incluir hemodiálise, se necessário (ver item Advertências e precauções).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A Lacosamida deve ser usada com cautela em pacientes tratados com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo PR (por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) e em pacientes tratados com medicamentos antiarrítmicos classe I.

No entanto, a análise do subgrupo não identificou nos estudos clínicos um aumento na magnitude do prolongamento PR em pacientes com administração concomitante de carbamazepina ou lamotrigina.

Dados in vitro

Os dados disponíveis sugerem que a Lacosamida possui um baixo potencial de interação.

Estudos de metabolismo in vitro indicam que a Lacosamida não induz a atividade enzimática das isoformas do citocromo P450, CYP1A2, 2B6 e 2C9, 2C19 e 3A4. A Lacosamida não inibiu CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 nas concentrações plasmáticas observadas nos estudos clínicos.

Dados in vitro sugerem que a Lacosamida possui potencial para inibir CYP2C19 em concentrações terapêuticas.

A Lacosamida não foi um substrato ou inibidor da glicoproteína-P.

Dados in vivo

Dados clínicos indicam que a Lacosamida não inibe ou induz CYP2C19 e 3A4.

Além disso, um estudo de interação com omeprazol (inibidor CYP2C19) não demonstrou alterações relevantes nas concentrações plasmáticas de Lacosamida e nenhum efeito inibidor na farmacocinética do omeprazol.

Medicamentos antiepilépticos

Em estudos de interação (400 mg/dia) a Lacosamida não influenciou significativamente as concentrações plasmáticas da carbamazepina (400 mg/dia), nem do ácido valpróico (600 mg/dia). As concentrações plasmáticas de Lacosamida não foram afetadas pela carbamazepina ou pelo ácido valpróico.

Os estudos clínicos placebo-controlados em pacientes com convulsões parciais mostraram que as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de levetiracetam, carbamazepina, póxido de carbamazepina, lamotrigina, topiramato, derivado de monohidróxi-oxcarbazepina (MHD), fenitoína, ácido valpróico, fenobarbital, gabapentina, clonazepam e zonisamida não foram
afetados pela ingestão concomitante de Lacosamida em qualquer dose.

A análise farmacocinética populacional estimou que o tratamento concomitante com outros medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, em várias doses) reduz a exposição sistêmica geral da Lacosamida em 25%.

Contraceptivos orais

Em um estudo de interação não houve nenhuma interação clinicamente relevante entre Lacosamida (400 mg/dia) e os contraceptivos orais etinilestradiol (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg). As concentrações de progesterona não foram afetadas quando outros medicamentos foram coadministrados.

Outros

Estudos de interação mostraram que a Lacosamida (400 mg/dia) não teve efeito na farmacocinética da digoxina (0,5 mg uma vez ao dia).

Não houve interação clinicamente relevante entre Lacosamida (400 mg/dia) e metformina (500 mg, 3 vezes ao dia).

Omeprazol (40 mg uma vez ao dia) aumentou a AUC de Lacosamida em 19% (300 mg, dose única), portanto. dentro da faixa de bioequivalência aceitável.

Além disso, os efeitos foram considerados sem relevância clínica. A Lacosamida (600 mg/dia) não afetou a farmacocinética de dose única do omeprazol (40 mg).

A coadministração da varfarina com Lacosamida não resultou em alterações clinicamente relevantes nos efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos da varfarina.

Ligação com proteínas

A Lacosamida tem um perfil de ligação às proteínas inferior a 15%. Portanto, interações clinicamente relevantes com outros medicamentos por sítios de ligação proteica são consideradas improváveis.

Resultados de eficácia

A eficácia de Lacosamida como terapia adjunta em doses recomendadas (200 mg/dia, 400 mg/dia) foi estabelecida em 3 estudos clínicos multicêntricos, randomizados, placebo-controlados com um período de manutenção de 12 semanas.

A Lacosamida 600 mg/dia também demonstrou ser eficaz em estudos controlados de terapia adjunta, embora tenha apresentado eficácia similar a 400 mg/dia e os pacientes foram menos suscetíveis a tolerar essa dose devido às reações adversas relacionadas ao Sistema Nervoso Central e Sistema Gastrointestinal. Assim, a dose de 600 mg/dia não é recomendada.

A dose máxima recomendada é de 400 mg/dia. Esses estudos, envolvendo 1308 pacientes com histórico de média de 23 anos de crises parciais, foram desenvolvidos para avaliar a segurança e eficácia da Lacosamida quando administrada concomitantemente com 1 a 3 medicamentos antiepilépticos em pacientes com crises parciais não controladas, com ou sem generalização secundária.

A proporção de pacientes com uma redução de 50% na frequência das convulsões foi 23%, 34% e 40% para placebo, Lacosamida 200 mg/dia e Lacosamida 400 mg/dia, respectivamente.

Foram determinadas a farmacocinética e segurança de uma dose única de Lacosamida intravenosa em um estudo multicêntrico, aberto, desenhado para assegurar a segurança e tolerabilidade do início rápido de Lacosamida, utilizando uma dose única intravenosa (incluindo 200 mg), seguida por duas doses orais diárias (equivalente a dose intravenosa) como terapia adjunta em pacientes de 16 a 60 anos de idade com convulsões parciais.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A substância ativa, Lacosamida (R-2-acetamida-N-benzil-3-metoxipropionamida), é um aminoácido funcionalizado.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação preciso pelo qual a Lacosamida exerce seu efeito antiepiléptico em humanos ainda precisa ser totalmente elucidado.

Estudos eletrofisiológicos in vitro mostraram que a Lacosamida seletivamente aumenta a inativação lenta de canais de sódio dependentes de voltagem, resultando em estabilização de membranas neuronais hiperexcitáveis.

Farmacodinâmica

A Lacosamida protegeu contra convulsões em uma ampla gama de modelos animais de convulsões parciais e generalizadas primárias e retardou o desenvolvimento de kindling. Em estudos não clínicos, a Lacosamida em combinação com levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato ou gabapentina mostraram sinergismo ou efeitos anticonvulsivantes aditivos.

Eletrofisiologia cardíaca

Os efeitos da eletrocardiografia de Lacosamida foram determinados em um estudo clínico farmacológico duplo-cego e randomizado com 247 pacientes saudáveis. As doses crônicas orais de 400 mg e 800 mg/dia foram comparadas com placebo e com o controle positivo (400 mg de moxifloxicino).

Lacosamida não prolongou o intervalo QTc e não teve um efeito dose-relacionado ou clinicamente importante no efeito de duração de QRS. Lacosamida produziu um pequeno aumento dose-relacionado na média do intervalo PR.

No estado de equilíbrio, o tempo da média máxima observada do intervalo PR correspondeu ao T_máx. O aumento máximo do placebo-substrato no intervalo PR (no T_máx) foi 7,3 ms para o grupo de 400 mg/dia e 11,9 ms para o grupo de 800 mg/dia. Para pacientes que participaram de estudos controlados, o aumento máximo do placebo-substrato na média de intervalo PR para uma dose de Lacosamida 400 mg/dia foi 3,1 ms em pacientes com convulsões parciais e 9,4 ms para pacientes com neuropatia diabética.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Lacosamida é rapidamente e completamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade oral dos comprimidos de Lacosamida é aproximadamente 100%.

Após a administração oral, a concentração plasmática de Lacosamida inalterada aumenta rapidamente e alcança a C_máx em 0,5 a 4 horas após a dose. Os comprimidos de Lacosamida e solução oral são bioequivalentes. Alimentos não afetam a taxa e extensão de absorção.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente 0,6 L/kg. A taxa de ligação da Lacosamida às proteínas plasmáticas é menos de 15%.

Metabolismo

95% da dose é excretada na urina como fármaco e metabólitos. O metabolismo da Lacosamida não foi completamente elucidado.

Os principais componentes excretados na urina foram Lacosamida inalterada (aproximadamente 40% da dose) e seu metabólito Odesmetil menos de 30%.

Uma fração polar tida como derivado da serina foi quantificada em cerca de 20% na urina, mas foi detectado somente em pequenas quantidades (0-2%) no plasma humano de alguns pacientes. Pequenas quantidades (0,5-2%) de metabólitos adicionais foram encontradas na urina.

CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 são os principais responsáveis pela formação do metabólito O-desmetil. Nenhuma diferença com relevância clínica na exposição à Lacosamida foi observada comparando-se sua farmacocinética em metabolizadores extensivos (EMs, com um CYP2C19 funcional) e metabolizadores lentos (PMs [poor metabolizers], falta de um CYP2C19 funcional). Nenhuma outra enzima foi identificada por estar envolvida no metabolismo da Lacosamida.

A concentração plasmática de Lacosamida-O-desmetil é de aproximadamente 15%. Este metabólito principal não mostrou atividade farmacológica.

Eliminação

A Lacosamida é primariamente eliminada da circulação sistêmica por excreção renal e biotransformação. Após administração oral e intravenosa de Lacosamida radiomarcada, aproximadamente 95% de radioatividade administrada foi recuperada na urina e menos de 0,5% nas fezes. A meia-vida de eliminação da substância inalterada é aproximadamente 13 horas.

A farmacocinética é proporcional à dose e constante ao longo do tempo, com baixa variabilidade intra e interindividual. Seguindo as duas tomadas diárias, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançados após um período de 3 dias. A concentração plasmática aumenta com um fator de acúmulo de aproximadamente 2.

Uma dose de ataque de 200 mg aproxima-se às concentrações do estado de equilíbrio comparáveis a uma administração de 100 mg duas vezes ao dia.

População especial

Sexo

Estudos clínicos mostraram que o sexo não possui uma influência significativa nas concentrações plasmáticas de Lacosamida.

Raça

Não existem diferenças clínicas relevantes na farmacocinética da Lacosamida entre pacientes asiáticos, negros e caucasianos.

Insuficiência renal

A AUC da Lacosamida foi aumentada em aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave e pacientes em estágio terminal de doença renal, que necessitavam de hemodiálise, a AUC teve aumento de 60% quando comparada a sujeitos saudáveis, nos quais a C^máx permaneceu inalterada.

A Lacosamida foi efetivamente removida do plasma por hemodiálise. Após um tratamento de hemodiálise de 4 horas, a AUC de Lacosamida foi reduzida em aproximadamente 50%. Assim, a suplementação da dose após hemodiálise é recomendada (ver item Posologia). A exposição ao metabólito O-desmetil foi severamente aumentada em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Na ausência de hemodiálise em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, os níveis foram aumentados e continuaram aumentando durante as 24 horas da amostragem. É desconhecido se a exposição aumentada ao metabólito em pacientes no estágio terminal da doença poderia causar um aumento dos eventos adversos, mas nenhuma atividade farmacológica do metabólito foi identificada.

Insuficiência hepática

Os pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) demonstraram uma maior concentração plasmática de Lacosamida (aproximadamente 50% a mais do que a AUC normal). A alta exposição foi parcialmente devida a função renal reduzida nos pacientes estudados.

Estima-se que a redução na depuração não renal em pacientes do estudo leve a um aumento de 20% na AUC de Lacosamida. A farmacocinética de Lacosamida não foi avaliada na insuficiência hepática grave.

Idosos

Em um estudo com homens e mulheres idosos incluindo 4 pacientes > 75 anos de idade, a AUC foi cerca de 30% e 50% maior em comparação a jovens adultos, respectivamente. Isto está parcialmente relacionado com o menor peso corporal.

A diferença normal de peso corpóreo é 26% e 23%, respectivamente. Uma variabilidade aumentada na exposição também foi observada. A depuração renal de Lacosamida foi apenas um pouco reduzida nos idosos participantes deste estudo.

Uma redução de dose geral não é considerada necessária a menos que seja indicada devido à redução da função renal.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade, as concentrações plasmáticas obtidas de Lacosamida foram similares ou somente marginalmente maiores do que aquelas observadas em pacientes, o que deixa margens baixas ou não existentes para a exposição humana.

Um estudo farmacológico de segurança com administração intravenosa de Lacosamida em cachorros anestesiados mostrou aumentos transitórios no intervalo PR e na duração do complexo QRS e diminuição na pressão sanguínea mais comumente devido à ação cardiodepressora. Essas mudanças transitórias tiveram início na mesma faixa de concentração da dose máxima clinicamente recomendada.

Foram observadas em cachorros anestesiados e macacos Cynomolgus, em doses intravenosas de 15-60 mg/kg, a diminuição da condutividade atrial e ventricular, bloqueio atrioventricular e dissociação atrioventricular.

Em estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, em roedores e coelhos, não foi observado efeito teratogênico, mas verificou-se aumento no número de natimortos e mortes de cachorros durante o período perinatal, assim como uma ligeira redução do número de filhotes vivos por ninhada e da massa corporal dos filhotes para doses maternas tóxicas em ratos, correspondentes a níveis de exposição sistêmica semelhantes aos esperados durante a exposição clínica.

Os dados sobre o potencial embriofetotóxico e teratogênico da Lacosamida são insuficientes uma vez que não foi possível testar níveis mais elevados de exposição em animais, devido à toxicidade materna.

Estudos em ratos revelaram que a Lacosamida e/ou os seus metabólitos atravessam facilmente a barreira placentária.

Um estudo foi realizado com administração oral de Lacosamida (30, 90 ou 180 mg/kg/dia) em ratos durante o período neonatal e juvenil do desenvolvimento pós natal. Em ratas fêmeas, na dose mais alta, houve uma diminuição reversível no peso cerebral associado a uma diminuição proporcional no peso corporal e uma sugestão de efeito ansiolítico reversível do composto (no teste de campo aberto).

Os eventos adversos potenciais no desenvolvimento do sistema nervoso central não puderam ser descartados. O período pós-natal em ratos geralmente corresponde à gravidez tardia em humanos no que diz respeito ao desenvolvimento cerebral. Os níveis de eventos adversos não observados no desenvolvimento do SNC em ratos foram associados com a AUC da Lacosamida plasmática aproximadamente 3,9 vezes e 1,4 vezes em humanos no MRHD, no PND7 (dia 7 do pós-natal equivalente ao período gestacional tardio em humanos) e PND48 (equivalente a crianças de 12 anos), respectivamente.

Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada ao medicamento em ratos ou camundongos. Ratos e camundongos receberam Lacosamida uma vez ao dia por via oral durante 104 semanas, em doses produzindo exposições plasmáticas (AUC) de até 1 e 3 vezes, respectivamente, a AUC plasmática em humanos na dose humana recomendada (MRHD) de 400 mg/dia.

A Lacosamida foi negativa em um teste Ames in vitro e um teste in vivo de micronúcleo de rato e um teste in vivo de síntese de DNA não marcado (UDS). A Lacosamida induziu uma resposta positiva no teste in vitro de linfoma de rato em doses excessivamente altas.