Bula do Kovaltry

Alfaoctocogue é indicado para o tratamento e profilaxia de sangramento na hemofilia A em todos os grupos etários, manejo perioperatório na hemofilia A em todos os grupos etários, tratamento profilático para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos em todos os grupos etários.

Kovaltry^® fornece um meio de repor temporariamente o fator VIII de coagulação ausente para uma homeostase efetiva.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Kovaltry^® é destinado para administração intravenosa.

Você deve usar condições assépticas (ou seja, limpas e livre de germes) durante a reconstituição e administração. Usar somente dispositivos médicos (adaptador para frasco-ampola, seringa preenchida contendo diluente e equipo) para reconstituição e administração que são fornecidos em cada embalagem de Kovaltry^®. Se a embalagem for aberta ou danificada, não utilize esse dispositivo médico. Se os componentes não puderem ser utilizados, entre em contato com seu médico.

Kovaltry^® não deve ser misturado com outras soluções para infusão.

Siga rigorosamente as instruções dadas pelo seu médico e use as instruções abaixo como guia:

Reconstituição e administração para apresentação com adaptador para frasco-ampola:

1. Lave bem as mãos com sabão e água morna.
2. Aqueça com suas mãos tanto o frasco fechado como a seringa até uma temperatura confortável (não exceda 37 ° C).
3. Remova o lacre protetor do frasco-ampola e, então, limpe a tampa de borracha com um swab (cotonete / algodão) estéril (ou utilize um spray antisséptico).
   
4. Coloque o frasco-ampola com produto em uma superfície firme, não escorregadia. Retire a cobertura de papel da embalagem plástica do adaptador para frasco-ampola. Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a embalagem do adaptador, coloque-o sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo. O adaptador irá se acoplar sobre a tampa do frasco-ampola. Não remova a embalagem do adaptador nesta etapa.
   
5. Segurando a seringa pelo corpo, retire a tampa da ponta da seringa. Não toque a ponta da seringa com as mãos ou qualquer superfície. Coloque a seringa de lado para seu posterior uso.
   
6. Agora remova e descarte a embalagem do adaptador.
   
7. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco-ampola girando no sentido horário.
   
8. Segure a seringa preenchida com água para injetáveis na vertical, segure o êmbolo de acordo com o diagrama e encaixe o êmbolo girando firmemente no sentido horário no fecho rosqueado.
   
9. Injete o diluente empurrando lentamente o êmbolo para baixo.
   
10. Gire em círculo delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução. Não agite o frasco. Assegure-se de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis ou que estejam turvas.
    
11. Segure o frasco-ampola na extremidade acima do adaptador para frasco-ampola e da seringa. Encha a seringa puxando o êmbolo devagar e suavemente. Certifique-se de que todo o conteúdo do frasco-ampola é colocado dentro da seringa. Remova o máximo de ar possível antes de remover a seringa do frasco-ampola, empurrando o ar lenta e cuidadosamente de volta para dentro do frasco-ampola.
    
12. Aplique um torniquete.
13. Determine o ponto da injeção e o prepare assepticamente.
14. Puncione a veia e fixe o equipo com um curativo.
15. Segurando o êmbolo no lugar, remova a seringa do adaptador para frasco-ampola (o adaptador para frasco-ampola deve permanecer acoplado ao frasco-ampola). Conecte a seringa ao equipo, fornecido dentro do cartucho da embalagem de Kovaltry^®, e assegure-se que nenhum sangue entre na seringa.
    
16. Remova o torniquete.
17. Injete a solução por via intravenosa durante vários minutos, mantendo o olho na posição da agulha. A velocidade de administração deve ser baseada no conforto do paciente, mas não deve ser mais rápida que a taxa máxima de infusão de 2 mL/min.
18. Se a administração de uma dose adicional for requerida, use uma nova seringa preenchida com diluente com o produto reconstituído conforme descrito acima.
19. Se nenhuma dose adicional for requerida, remova o equipo e a seringa. Segure um pedaço de swab (cotonete / algodão) sobre o local de injeção com o braço estendido por aproximadamente 2 minutos. Finalmente, aplicar um pequeno curativo de pressão na ferida.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de material particulado e alteração na cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Dosagem

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), de acordo com o padrão atualmente vigente da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A atividade de fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em Unidades Internacionais (relativa ao Padrão Internacional para fator VIII plasmático). Uma Unidade Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1 mL de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de fator VIII é baseado na constatação empírica de que 1 (uma) Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corpóreo aumenta a atividade do fator VIII plasmático em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

A dose e a duração da terapia de substituição para alcançar a hemostasia devem ser individualizadas de acordo com as necessidades do paciente (peso, gravidade da deficiência na função hemostática, local e extensão/gravidade do sangramento, nível de inibidores e nível de fator VIII desejado).

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser necessário administrar mais Kovaltry^® do que se estimava a fim de atingir resultados clínicos satisfatórios. Se a dose calculada não atingir os níveis esperados de fator VIII ou se o sangramento não for controlado após a administração da dose calculada, deve-se suspeitar da presença de inibidor circulante no paciente. Sua presença deve ser constatada e o nível do inibidor quantificado por exames laboratoriais apropriados. Quando um inibidor está presente, a dose requerida de Kovaltry^® é extremamente variável e a dose pode somente ser determinada pela resposta clínica.

Tratamento de sangramento

A quantidade de Kovaltry^® e a frequência que você deve usá-lo dependem de muitos fatores tais como o seu peso, a gravidade da sua hemofilia, local do sangramento e quão sério ele é, se você possui inibidores e quão alto é o título de inibidor e o nível de fator VIII necessário.

O seu médico irá calcular a dose de Kovaltry^® e com que frequência você deve usá-lo para obter o nível necessário de atividade do fator VIII no sangue. Ele poderá ajustar a quantidade de Kovaltry^® a ser administrada e a frequência de administração de acordo com a sua necessidade. Em certas circunstâncias, quantidades maiores que as calculadas podem ser necessárias, especialmente para a dose inicial.

A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

• Unidades requeridas = peso corpóreo (kg) x aumento do fator VIII desejado (% ou UI/dL) x recíproco da recuperação observada.

A dose individual usual é de 10-30 UI/kg de peso corpóreo. Doses mais altas são recomendadas para hemorragias maiores ou com risco para a vida.

A dose necessária para alcançar a hemostasia depende do tipo e da gravidade do episódio de sangramento.

Para pacientes com uma recuperação abaixo de 2 (que pode ocorrer, por exemplo, em crianças pequenas), doses maiores podem ser necessárias.

Tabela 11 - Orientação para controle e prevenção de episódios de sangramento em crianças e adultos:

Prevenção de sangramento para pacientes adolescentes e adultos

Se você estiver usando Kovaltry^® para prevenir sangramento (profilaxia), seu médico irá calcular a dose para você. Para profilaxia em longo prazo contra sangramentos em pacientes com hemofilia A grave, as doses recomendadas são 20 a 40 UI de fator VIII por kg de peso corpóreo duas ou três vezes por semana. No entanto, em alguns casos, especialmente para pacientes mais jovens, intervalos de dose mais curtos ou doses maiores podem ser necessários.

Testes laboratoriais

É fortemente recomendável que testes apropriados sejam realizados no seu plasma em intervalos adequados para garantir que níveis adequados de fator VIII sejam alcançados e mantidos. Para cirurgias de grande porte, em particular, deve ser realizado um monitoramento cuidadoso da terapia de reposição por meio de análise de coagulação.

Se o sangramento não for controlado

Se o nível de fator VIII no seu plasma falhar em alcançar níveis esperados, ou se o sangramento não for controlado após uma dose aparentemente adequada, você pode ter desenvolvido inibidores do fator VIII. Isso deve ser verificado por um médico experiente. Se você tiver a impressão de que o efeito do Kovaltry^® está muito forte ou muito fraco, converse com o seu médico.

Pacientes com inibidores

Se você foi informado pelo seu médico que você desenvolveu inibidores do fator VIII você pode precisar usar uma quantidade maior de Kovaltry^® para controlar o sangramento. Se essa dose não controlar o seu sangramento o seu médico pode considerar te dar um produto adicional, concentrado de fator VIIa ou concentrado de complexo protrombínico (ativado). Esses tratamentos devem ser prescritos por médicos com experiência em cuidados de pacientes com hemofilia A. Converse com seu médico se você quiser mais informações sobre isso.

Não aumente a dose de Kovaltry^® que você utiliza para controlar o sangramento sem consultar o seu médico.

Velocidade da administração

Kovaltry^® deve ser injetado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente.

Duração do tratamento

O seu médico dirá a você com que frequência e com quais intervalos Kovaltry^® deve ser administrado.

Geralmente, a terapia de reposição com Kovaltry^® é um tratamento por toda a vida.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Kovaltry^® é apropriado para o uso em pacientes pediátricos. Estudos de segurança e eficácia foram realizados com crianças entre 0 a 12 anos. As doses profiláticas recomendadas são de 20 a 50 UI/kg duas vezes por semana, três vezes por semana ou em dias alternados, de acordo com as necessidades individuais. Para pacientes pediátricos acima de 12 anos de idade a dose recomendada é a mesma que aquela para adultos.

Pacientes geriátricos

Os estudos clínicos não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais para que fosse possível determinar se respondem de maneira diferente que os pacientes mais jovens. Entretanto, a experiência clínica com outros produtos de fator VIII não identificaram diferenças entre os pacientes idosos e mais jovens. Assim como para qualquer paciente que receba fator VIII de coagulação recombinante (rFVIII), a seleção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Pacientes com insuficiência hepática

O ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática não foi estudado nos estudos clínicos.

Pacientes com insuficiência renal

O ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não foi estudado nos estudos clínicos.

Gênero

Não há dados disponíveis para mulheres, como a hemofilia raramente ocorre em mulheres, mulheres não foram incluídas nos estudos clínicos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Prossiga com a sua próxima dose imediatamente e continue em intervalos regulares, conforme recomendado pelo seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Não descontinue o uso de Kovaltry^® sem consultar seu médico.

Se você tiver quaisquer outras questões sobre o uso deste medicamento, pergunte a seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico antes de usar Kovaltry^®:

• Se você for alérgico à proteína de camundongo ou hamster.
  Se você sentir aperto no peito, sensação de tontura, sensação de enjoo ou fadiga, ou sentir tontura ao ficar de pé, você pode estar apresentando uma rara reação alérgica súbita e grave (chamada reação anafilática) ao Kovaltry^®. Se isso acontecer, interrompa o uso do produto imediatamente e procure orientação médica.
  Seu médico pode realizar exames para garantir que sua dose atual de Kovaltry^® forneça níveis adequados de fator VIII.
• Se seu sangramento não estiver sendo controlado com sua dose usual de Kovaltry^®, consulte o seu médico imediatamente. Você pode ter desenvolvido inibidores do fator VIII e seu médico pode realizar exames para confirmar isso. Inibidores do fator VIII são anticorpos no sangue que bloqueiam o fator VIII que você está usando, e isso o torna menos efetivo na prevenção e controle do sangramento.
• Se você já desenvolveu previamente inibidores do fator VIII e você trocar de produtos de fator VIII, você pode estar em risco de seu inibidor retornar.

Se Kovaltry^® for administrado por meio de dispositivos de acesso venoso central (CVADs, do inglês Central Venous Access Devices), as infecções relacionadas a cateter não podem ser excluídas. Estas infecções não estão relacionadas ao produto, mas ao dispositivo.

Fale com o seu médico se você foi informado que tem ou corre o risco de ter uma doença cardíaca.

Gravidez e lactação

Experiência relativa ao uso de Kovaltry^® durante a gravidez e lactação não está disponível. Portanto, se você estiver grávida ou amamentando, consulte seu médico antes de usar este produto.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. (Categoria C).

Dirigindo veículos ou operando máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todo medicamento, Kovaltry^® pode causar reações adversas, embora nem todo mundo as manifeste.

Se qualquer uma das reações adversas se agravar, ou se você notar qualquer reação adversa não listada nessa bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Para pacientes que receberam tratamento anterior com Fator VIII (mais de 150 dias de tratamento) é possível haver desenvolvimento de anticorpos inibidores com frequência incomum (afeta 1 a 10 em 1000 pacientes que utilizam este medicamento). Se isso acontecer, seu medicamento poderá não funcionar corretamente e você poderá sofrer sangramento persistente. Se isso acontecer, você deve entrar em contato com seu médico imediatamente.

Reação comum (afeta 1 a 10 em 100 pacientes que utilizam este medicamento):

• Dor de estômago.
• Desconforto no estômago.
• Indigestão.
• Febre.
• Reações no local da injeção do medicamento.
• Dor de cabeça.
• Tontura.
• Dificuldade em adormecer.
• Coceira.
• Erupção cutânea (rash).
• Urticária.

Reação incomum (afeta 1 a 10 em 1000 pacientes que utilizam este medicamento):

• Reações de hipersensibilidade, incluindo reações alérgicas súbitas e graves (choque anafilático, por exemplo, aperto no peito/sensação geral de indisposição, tonturas e náuseas e pressão sanguínea levemente reduzida, o que pode fazer com que se sinta fraco ao se levantar).
• Disgeusia (paladar alterado).
• Rubor (vermelhidão do rosto).
• Linfonodos aumentados.
• Palpitações cardíacas.
• Batimentos cardíacos acelerados.
• Desconforto no peito.
• Dermatite alérgica.
• Inibidor (anticorpos).

Para crianças não tratadas previamente ou minimamente tratadas (menos de 3 dias de tratamento) com produtos de Fator VIII:

Reação muito comum (afeta mais de 1 em cada 10 pacientes)

• Inibidor (anticorpos) pode se formar muito comumente (mais de 1 em 10 pacientes ). Inibidores de Fator VIII são anticorpos no sangue que podem impedir o correto funcionamento do fator VIII que você está usando. Consulte o seu médico para se certificar de que sua criança é monitorada cuidadosamente com análises de sangue para o desenvolvimento de inibidores do fator VIII.
• Febre.

Descrição das reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

A imunogenicidade de Kovaltry^® foi avaliada em pacientes previamente tratados (PTPs) e pacientes não tratados previamente/pacientes minimamente tratados (PUPs/MTPs). Durante os estudos clínicos com Kovaltry^® em aproximadamente 200 pacientes pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A grave (FVIII < 1%) com exposição prévia à concentrados do fator VIII ≥ 50 dias de exposição (DE), um caso de inibidor de título transitório (pico do título: 1,0 Unidades Bethesda [UB]/mL) ocorreu em um PTP de 13 anos de idade após 549 DEs concomitantes com uma infecção aguda e anticorpos anticardiolipina IgG positivos. A recuperação do Fator VIII foi normal (2,7 UI/dL por UI/kg).

Em estudo clínico que incluiu pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs) (definido como tendo até < 3 dias de exposição [Des] para um produto de fator VIII no momento do recrutamento), inibidores de Fator VIII foram detectados em 23 de 42 pacientes com uma mediana (intervalo) de 9 (4 - 42) DEs no momento do primeiro teste positivo de inibidor. Destes, 6 pacientes tiveram inibidores de baixo título (≤ 5,0 Unidades Bethesda [UB]) e 17 pacientes tiveram inibidores de alto título (> 5,0 Unidades Bethesda [UB]). Em pacientes que desenvolveram altos títulos de inibidores, mutações de alto risco para o desenvolvimento de inibidores foram identificadas em 12 dos 14 pacientes com dados de mutação de FVIII disponíveis.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Em estudos clínicos com 51 pacientes pediátricos previamente tratados (PTPs), a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças são semelhantes àquelas em adultos.

No estudo clínico de 43 pacientes pediátricos PUPs/MTPs, a reação adversa mais frequentemente reportada foi inibidor de Fator VIII.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI e 3000 UI

• Para as apresentações de 250 UI, 500 UI e 1000 UI: Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 2,5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.
• Para as apresentações de 2000 UI e 3000 UI: Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.

Via intravenosa (I.V.).

Uso adulto e pediátrico.

Fator VIII de coagulação recombinante (betaoctocogue).

Cada frasco-ampola contém: 

• 250, 500, 1000, 2000 ou 3000 UI de fator VIII de coagulação recombinante produzido por tecnologia de DNA recombinante. É um concentrado estéril, estável, purificado, não-pirogênico e seco. É produzido por células de rim de filhote de hamster (Baby Hamster Kidney - BHK) nas quais o gene do fator VIII humano foi introduzido.

A potência (UI) é determinada usando o ensaio cromogênico.

A atividade específica de Kovaltry^® é de aproximadamente 4000 UI/mg de proteína.

Cada seringa preenchida com diluente contém:

• 2,5 mL de água para injetáveis (para as apresentações de 250 UI, 500 UI e 1000 UI) e 5 mL de água para injetáveis (para as apresentações de 2000 UI e 3000 UI).

Após reconstituição com água para injetáveis, cada mL do produto contém:

• Kovaltry^® 250 UI (Unidades Internacionais): 100 UI/mL de betaoctocogue.
• Kovaltry^® 500 UI (Unidades Internacionais): 200 UI/mL de betaoctocogue.
• Kovaltry^® 1000 UI (Unidades Internacionais): 400 UI/mL de betaoctocogue.
• Kovaltry^® 2000 UI (Unidades Internacionais): 400 UI/mL de betaoctocogue.
• Kovaltry^® 3000 UI (Unidades Internacionais): 600 UI/mL de betaoctocogue.

Excipientes: sacarose, histidina, glicina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e polissorbato 80.
Diluente: água para injetáveis.

Não foram reportados sintomas de sobredose com fator VIII de coagulação recombinante. Se você utilizou uma dose maior de Kovaltry^® do que deveria, informe seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações com outros medicamentos não são conhecidas. No entanto, informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tomou recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Mantenha este medicamento fora da vista e alcance das crianças.

Não congelar. Armazenar sob refrigeração (2°C a 8°C). Manter o frasco-ampola e a seringa preenchida na embalagem para proteger da luz.

Você pode armazenar o produto, quando mantido em sua embalagem, em temperatura até 25°C por até 12 meses ou em temperatura até 30°C por até 6 meses.

Se o produto for armazenado fora do refrigerador, adicione a data de sua retirada do refrigerador e anote a nova data de validade no cartucho e no frasco-ampola. A nova data de vencimento deve ser de 12 meses (25°C) ou 6 meses (30°C) a partir da data em que o produto foi retirado do refrigerador, ou a data de validade previamente descrita na embalagem, a que ocorrer mais cedo. Uma vez que o produto é retirado da refrigeração, ele não pode ser devolvido ao refrigerador.

A solução reconstituída deve ser usada imediatamente. Caso contrário, armazene em temperatura ambiente por até 3 horas. Este produto é para uso único. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

Não utilize Kovaltry^® fora do prazo de validade indicado nos rótulos e no cartucho do produto.

Não utilize Kovaltry^® se você notar quaisquer partículas ou se a solução não estiver límpida.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o preparo, administrar em até 3 horas.

Características organolépticas

Pó liofilizado para solução injetável

• Branco a levemente amarelado (antes da reconstituição).
• Líquido límpido e incolor (após reconstituição com água para injetáveis).

 Diluente (água para injetáveis)

• Líquido límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

MS-1.7056.0121

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer Healthcare LLC
Berkeley - EUA

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
04779-900 - Socorro - São Paulo - SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC
0800 7021241
sac@bayer.com

Uso restrito a hospitais.

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.