Bula do Kliogest

Terapia hormonal para os sintomas de deficiência estrogênica, em mulheres na menopausa há mais de um ano.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, com um risco aumentado para fraturas osteoporóticas futuras.

A experiência no tratamento de mulheres com mais de 65 anos é limitada.

Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) é um produto para a terapia hormonal contínua, que contém estradiol e acetato de noretisterona combinados.

O estradiol é idêntico ao estrogênio produzido pela mulher.

O acetato de noretisterona atua de forma semelhante à progesterona, outro importante hormônio sexual feminino.

Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) é prescrito como terapia hormonal para o alívio dos sintomas relacionados à diminuição dos níveis de estrogênios decorrentes da menopausa.

É também prescrito para a prevenção da osteoporose (perda óssea) em mulheres na pós-menopausa.

Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) está contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao estradiol, acetato de noretisterona ou a qualquer outro componente do medicamento.

Você não deve tomar Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) se você:

• Tem, suspeita ter, ou teve câncer de mama;
• Tem ou suspeita ter um tumor dependente de hormônio (como o da parede uterina);
• Tem sangramento vaginal anormal;
• Tem ou teve trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar (formação de coágulos de sangue nos vasos sanguíneos das pernas ou dos pulmões);
• Tem ou teve recentemente eventos tromboembólicos nas suas artérias (ex.: angina ou ataque do coração);
• Tem uma doença aguda no fígado ou uma história de doença no fígado, onde os testes de função hepática não tenham retornado ao normal;
• Tem hiperplasia endometrial não tratada (crescimento anormal da parede do útero);
• Tem porfiria (uma doença metabólica com produção anormal de um pigmento sanguíneo);
• Estiver grávida ou com suspeita de gravidez e se estiver amamentando.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Tome um comprimido de Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) ao dia, sem interrupções, de preferência sempre no mesmo horário do dia.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Instruções para o uso do estojo calendário

1. Ajuste o marcador de dias: Gire o disco interno para ajustar o dia da semana oposto à pequena lingüeta plástica.
   
2. Como administrar o primeiro comprimido: Quebre a lingüeta plástica e retire o primeiro comprimido.
   
3. Todo dia: Simplesmente mova um espaço da tampa plástica transparente, em sentido horário como indicado pela seta. Retire o próximo comprimido. A tampa plástica transparente só pode ser movida após o comprimido ser retirado da abertura.
   

Posologia do Kliogest

Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) é um medicamento de administração contínua, que contém estrogênio e progestogênio combinados, para ser administrado à mulheres com útero intacto.

Deve-se ingerir um comprimido de Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) ao dia, sem interrupções, preferivelmente no mesmo horário do dia.

Para tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a menor dose efetiva deve ser usada.

Em mulheres com amenorréia e que não estão sob Terapia hormonal ou em mulheres que estão se transferindo de um outro produto de Terapia hormonal combinado, de uso contínuo, o tratamento com Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) pode ser iniciado no dia em que for mais conveniente. Em mulheres que estão se transferindo de um regime de terapia hormonal sequencial, o tratamento deve ser iniciado logo após o término do sangramento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não haver enganos.

Se você esqueceu de tomar um comprimido, descarte o comprimido esquecido e continue o tratamento como antes.

O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento de privação e de escape.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Gravidez e lactação

Você não deve tomar Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) se estiver grávida ou com suspeita de gravidez e se estiver amamentando.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Pacientes idosas

A experiência de tratamento de mulheres com mais de 65 anos é limitada.

As reações adversas mais freqüentemente relatadas são sangramentos vaginais e sensibilidade nas mamas.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

Comprimido revestido

Embalagem contendo estojo calendário com 28 comprimidos.

Uso adulto.

Uso oral.

Cada comprimido revestido contém:

Excipientes: lactose monoidratada, amido, gelatina, silicato de magnésio, estearato de magnésio, hipromelose e triacetina.

Em caso de superdose, poderá ocorrer náusea e vômito.

Não existe antídoto específico e o tratamento deverá ser sintomático.

As seguintes drogas podem reduzir o efeito de Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona):

• Anticonvulsivantes (p. ex.: fenobarbital, fenitoína e carbamazepina); Antiinfecciosos (p. ex.: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, ritonavir e nelfinavir).

Já o cetoconazol, pode aumentar os níveis no sangue das substâncias ativas do produto.

Preparações vegetais contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) podem influenciar o metabolismo dos estrogênios e progestogênios.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona).

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

Evidências provenientes do estudo Women's Health Initiative (WHI) e estudos de meta-análise mostram que o uso corrente da TH isoladamente ou em combinação com um progestogênio, em mulheres predominantemente sadias, reduz o risco de fratura do quadril, vértebras e outras fraturas osteoporóticas. A TH também pode evitar fraturas em mulheres, com baixa densidade óssea e/ou com osteoporose estabelecida, mas a evidência disto é limitada.

Os efeitos da associação 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona sobre a densidade mineral óssea foram avaliados em dois estudos clínicos de 2 (dois) anos de duração, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, em mulheres na pós-menopausa (n= 327, em um estudo, incluindo 47 (quarenta e sete) para 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona e 48 (quarenta e oito) para produto com dose combinada, contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona; e n= 135 no outro estudo, incluindo 46 (quarenta e seis) para Acetato de Noretisterona + Estradiol). Todas as mulheres receberam suplementação de cálcio variando de 500 a 1000 mg por dia. Acetato de Noretisterona + Estradiol impediu significativamente a perda óssea na coluna lombar, quadril total, rádio distal e corpo como um todo, em comparação às mulheres suplementadas com cálcio do grupo placebo. Em mulheres, na pós-menopausa precoce [1 (um) a 5 (cinco) anos desde a última menstruação], as variações percentuais do valor basal da densidade mineral óssea na coluna lombar, colo do fêmur e trocânter femoral, em pacientes que completaram 2 (dois) anos de tratamento com 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona, foram de 4,8 ± 0,6%, 1,6 ± 0,7% e 4,3 ± 0,7% (média ± erro padrão da média), respectivamente, enquanto que, com a dose combinada mais elevada, contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona, foram de 5,4 ± 0,7%, 2,9 ± 0,8% e de 5,0 ± 0,9%, respectivamente.

A porcentagem de mulheres que mantiveram ou ganharam densidade mineral óssea durante o tratamento com 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona e produto com dose combinada, contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona, foi de 87% e 91%, respectivamente, após 2 (dois) anos de tratamento. Em um estudo realizado em mulheres na pós-menopausa com uma idade média de 58 (cinquenta e oito) anos, o tratamento com 1 mg estradiol + 0,5 mg acetato de noretisterona por 2 (dois) anos aumentou a densidade mineral óssea da coluna lombar em 5,9 ± 0,9%, do quadril total em 4,2 ± 1,0%, do rádio distal em 2,1±0,6%, e do corpo como um todo em 3,7 ± 0,6%.

Referências:

Beral V; Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study: Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial: JAMA 2002 Jul 17;288(3):321-33.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: combinação fixa progestogênio e estrogênio, código ATC G03F A01.

Estradiol

A substância ativa, 17ß-estradiol sintético, é química e biologicamente idêntica ao estradiol endógeno humano. O estradiol repõe a perda da produção de estrogênio, que ocorre nas mulheres na menopausa, e alivia os seus sintomas.

Os estrogênios previnem a perda óssea que ocorre após a menopausa ou ovariectomia.

Acetato de noretisterona

Progestogênio sintético com ações semelhantes as da progesterona, um hormônio sexual feminino natural. Como os estrogênios promovem o crescimento do endométrio, a utilização destes sem oposição aumenta o risco de hiperplasia e neoplasia maligna do endométrio. A adição de um progestogênio reduz consideravelmente o risco de hiperplasia endometrial induzido por estrogênio, em mulheres não histerectomizadas.

Em estudos clínicos com estradiol + acetato de noretisterona, a adição do componente de acetato de noretisterona aumentou o efeito vasomotor, aliviando os sintomas de 17β-estradiol.

O alívio dos sintomas da menopausa é alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

Acetato de Noretisterona + Estradiol é uma terapia hormonal (TH) combinada contínua, administrada com o objetivo de evitar a hemorragia regular associada com a TH cíclica ou sequencial. A amenorreia (ausência de sangramento e escape) foi observada em 90% das mulheres durante 9 (nove) -12 (doze) meses de tratamento. Sangramento e/ou escape ocorreram em 27% das mulheres, durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento e em 10% das mulheres, durante 10 (dez) -12 (doze) meses de tratamento.

A deficiência de estrogênio na menopausa está associada a um aumento da metabolização óssea e declínio da massa óssea. O efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente.

A proteção parece ser eficaz desde que o tratamento seja contínuo. Após a interrupção da TH, a massa óssea é perdida a uma taxa similar àquela das mulheres não tratadas.

O alívio dos sintomas da menopausa é atingido após 3 (três) ou 4 (quatro) semanas de tratamento com Acetato de Noretisterona + Estradiol. Entretanto, um tempo maior, como alguns meses, pode ser necessário para o corpo se beneficiar completamente com o tratamento.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral do 17ß-estradiol na forma micronizada, ocorre rápida absorção no trato gastrintestinal. O 17ß-estradiol sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico de concentração plasmática de aproximadamente 35 pg/mL (intervalo de 21-52 pg/mL) dentro de 5 (cinco) - 8 (oito) horas.

A meia-vida do 17ß-estradiol é de aproximadamente 12 (doze) - 14 (quatorze) horas. O 17ß-estradiol circula ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto aproximadamente 1-2% permanece livre. O metabolismo do 17ß-estradiol ocorre principalmente no fígado e no intestino, mas também em órgãos-alvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo estrona, catecolestrogênios e vários sulfatos de estrogênio e glicuronídeos. Os estrogênios são excretados na bile, na qual são hidrolisados e reabsorvidos (circulação entero-hepática), e principalmente eliminados na urina, na forma biologicamente inativa.

Após a administração oral, o acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona (NET). A noretisterona sofre metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico de concentração plasmática de aproximadamente 3,9 ng/mL (intervalo de 1,4-6,8 ng/mL) dentro de 0,5 - 1,5 hora. A meia-vida final da NET é de cerca de 8 (oito) -11 (onze) horas. A noretisterona liga-se à SHBG (36%) e à albumina (61%). Os metabólitos mais importantes são isômeros da 5α-diidro-NET e da tetraidro-NET, os quais são excretados principalmente na urina como sulfato ou glicuronídeos conjugados.

A propriedade farmacocinética em idosos não foi estudada.

Resultados pré-clínicos

A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Por causa de diferenças marcantes entre espécies animais e entre animais e seres humanos, resultados pré-clínicos possuem um valor preditivo limitado na aplicação de estrógenos em humanos.

Em experiências com animais, estradiol ou valerato de estradiol apresentam um efeito embrioletal em doses relativamente baixas; má formação do trato urogenital e feminização de fetos masculinos foram observadas.

Noretisterona, como outros progestogenos, causou virilização de fetos femininos de ratos e macacos.

Depois de doses altas de noretisterona, efeito embrioletal foi observado.

Dados pré-clinicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico não revelaram nenhum risco particular para humanos além daqueles discutidos em outras seções.

Incompatibilidades

Não se aplica.

Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 - 30ºC), em local seco e ao abrigo da luz.

O prazo de validade é de 48 meses e encontra-se gravado na embalagem.

Verifique sempre o prazo de validade do medicamento antes de usá-lo.

Nunca use medicamento com o prazo de validade vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde.

Não utilize Kliogest^® (estradiol - acetato de noretisterona) caso haja sinais de violação e/ou danificações da embalagem.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

MS - 1.0181.0325.

Farm. Resp.:
Dra. Clarice Mitie Sano Yui.
CRF-SP nº 5.115.

Importado e distribuído por:
Medley S.A.
Indústria Farmacêutica.
Rua Macedo Costa, 55.
Campinas - SP.
C.N.P.J.: 50.929.710/0001-79.
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Novo Nordisk A/S.
DK-2880 Bagsvaerd.
Dinamarca.

SAC
0800 13 0666

Venda sob prescrição médica. 

Número do lote - data de fabricação - prazo de validade: vide cartucho.