Bula do Jivi

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é um medicamento que contém o princípio ativo Fator VIII de coagulação humano recombinante com deleção do domínio-B PEGuilado (alfadamoctocogue pegol).

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é utilizado para tratamento sob demanda, manejo de sangramento perioperativo, e profilaxia de sangramento em pacientes com hemofilia A (deficiência congênita de fator VIII) tratados previamente (PTPs) e com 12 anos de idade ou mais.

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) não contém fator de von Willebrand e, portanto, não é usado para doença de von Willebrand.

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol), uma forma PEGuilada do fator anti-hemofílico recombinante, substitui temporariamente o Fator VIII de coagulação ausente, necessário para hemostasia efetiva em pacientes com hemofilia A congênita.

Não use Jivi^® (alfadamoctocogue pegol):

• Se você for alérgico (hipersensível) ao alfadamoctocogue pegol ou a qualquer um dos outros ingredientes de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol).
• Se você teve reações alérgicas à proteína de hamster ou camundongo.

Se você não tiver certeza sobre isso, pergunte ao seu médico.

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é destinado apenas para administração intravenosa.

Este medicamento é destinado para injeção em uma veia durante 1 a 15 minutos dependendo do volume total e do seu nível de conforto.

Você deve usar condições assépticas (ou seja, limpas e livre de germes) durante a reconstituição e administração. Usar somente dispositivos médicos (adaptador para frasco-ampola, seringa preenchida contendo diluente e equipo) para reconstituição e administração que são fornecidos em cada embalagem de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol).

Se a embalagem estiver aberta ou danificada, não utilize esse dispositivo médico. Se os componentes não puderem ser utilizados, entre em contato com seu médico. Se você tiver qualquer dúvida sobre Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) entre em contato com a Bayer S.A. pelo Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC 0800 7021241).

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) não deve ser misturado com outras soluções para infusão.

Siga rigorosamente as instruções dadas pelo seu médico e use as instruções abaixo como guia:

Reconstituição e administração para apresentação com adaptador para frasco-ampola

1. Lave bem as mãos com sabão e água morna.
2. Aqueça com suas mãos tanto o frasco-ampola como a seringa fechados, até uma temperatura confortável (não exceder 37°C).
3. Remova o lacre protetor do frasco-ampola (Fig. A) e, então, limpe a tampa de borracha com um swab (cotonete / algodão) estéril (ou utilize um spray antisséptico).
   
4. Coloque o frasco-ampola com produto em uma superfície firme, não escorregadia. Retire a cobertura de papel da embalagem plástica do adaptador para frasco-ampola. Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a embalagem do adaptador, coloque-o sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo (Fig. B). O adaptador irá se acoplar sobre a tampa do frasco-ampola. Não remova a embalagem do adaptador nesta etapa.
   
5. Segurando a seringa pelo corpo da seringa, retire a tampa da ponta da seringa (Fig. C). Não toque a ponta da seringa com as mãos ou qualquer superfície. Coloque a seringa de lado para seu posterior uso.
   
6. Agora remova e descarte a embalagem do adaptador (Fig. D).
   
7. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco-ampola girando no sentido horário (Fig. E).
   
8. Segure a seringa preenchida com água estéril para injetáveis, na posição vertical, segure o êmbolo de acordo com o diagrama e encaixe o êmbolo girando firmemente no sentido horário no fecho rosqueado (Fig. F).
   
9. Injete o diluente empurrando lentamente o êmbolo para baixo (Fig. G).
   
10. Gire em círculo delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução (Fig. H). Não agite o frasco. Assegure-se de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis ou que estejam turvas.
    
11. Segure o frasco-ampola na extremidade acima do adaptador para frasco-ampola e da seringa (Fig. I). Encha a seringa puxando o êmbolo devagar e suavemente. Certifiquese de que todo o conteúdo do frasco-ampola é colocado dentro da seringa. Remova o máximo de ar possível antes de remover a seringa do frasco-ampola, empurrando o ar lenta e cuidadosamente de volta para dentro do frasco-ampola.
    
12. Aplique um torniquete.
13. Determine o ponto da injeção e o prepare assepticamente.
14. Puncione a veia e fixe o equipo com um curativo.
15. Segurando o êmbolo no lugar, remova a seringa do adaptador para frasco-ampola (o adaptador para frasco-ampola deve permanecer acoplado ao frasco-ampola). Conecte a seringa ao equipo, fornecido dentro do cartucho da embalagem de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol), e assegure-se que nenhum sangue entre na seringa (Fig. J).
    
16. Remova o torniquete.
17. Injete a solução por via intravenosa durante vários minutos, mantendo o olho na posição da agulha. A velocidade de administração deve ser baseada no conforto do paciente, mas não deve ser mais rápida que a taxa máxima de infusão de 2 mL/min.
18. Se a administração de uma dose adicional for necessária, use uma nova seringa com produto reconstituído conforme descrito acima.
19. Se nenhuma dose adicional for requerida, remova o equipo e a seringa. Segure um pedaço de swab (cotonete / algodão) sobre o local de injeção com o braço estendido por aproximadamente 2 minutos. Finalmente, aplique um pequeno curativo de pressão na ferida (no local de punção).

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de material particulado e alteração na cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Dosagem

O tratamento deve ser sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de hemofilia.

A dose e a duração da terapia de substituição para obtenção da hemostasia devem ser individualizadas de acordo com a necessidade do paciente (peso, gravidade do distúrbio da função hemostática, o local e a extensão/gravidade do sangramento e o nível de fator VIII desejado).

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), de acordo com o padrão de concentração vigente da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A atividade plasmática de fator VIII é expressa tanto em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) quanto em Unidades Internacionais (relativa ao Padrão Internacional para fator VIII plasmático).

Uma Unidade Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1 (um) mL de plasma humano normal. O cálculo da dose requerida de fator VIII é baseado na constatação empírica de que 1 (uma) UI de fator VIII por kg de peso corpóreo aumenta a atividade plasmática do fator VIII em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser necessário administrar mais Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) do que se estimava a fim de atingir resultados clínicos satisfatórios. Se a dose calculada não atingir os níveis esperados de Fator VIII ou se o sangramento não for controlado após a administração da dose calculada, deve-se suspeitar da presença de inibidor ou anticorpos anti-PEG circulantes no paciente.

Tratamento de sangramento (Tratamento sob demanda)

A quantidade de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) e a frequência que você deve usá-lo dependem de muitos fatores tais como o seu peso, a gravidade da hemofilia, local do sangramento e quão sério ele é.

O seu médico irá calcular a dose de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) e com que frequência você deve usá-lo para obter o nível necessário de atividade do fator VIII em seu sangue.

Ele deverá sempre ajustar a quantidade de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) a ser administrada e a frequência de administração de acordo com as suas necessidades individuais.

A dose requerida de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é determinada usando a seguinte fórmula:

• Dose requerida (UI) = peso corpóreo (kg) x aumento desejado do fator VIII (% do normal ou UI/dL) x recíproco da recuperação observada/esperada (por exemplo, 0,5 para recuperação de 2 UI/dL por UI/kg).

A dose necessária para alcançar a hemostasia depende do tipo e da gravidade do episódio de sangramento.

No caso dos seguintes eventos hemorrágicos, a atividade do fator VIII não deve cair abaixo de determinado nível de atividade plasmática (em [% do normal][UI/dL]) no período correspondente.

A Tabela 1 a seguir pode ser usada para orientar a dosagem em episódios de sangramento:

Tabela 1: Orientação para tratamento sob demanda e controle dos episódios de sangramento para adultos e adolescentes

Grau de sangramento/ Evento hemorrágicos	Nível de atividade do fator VIII requerido (% ou UI/dL)	Frequência de doses (horas)	Duração da terapia
Menor (por exemplo, hemartrose em estágios iniciais, sangramento muscular de pequeno porte e sangramento oral)	20 - 40	Repetir a cada 24 - 48 horas	Até que o sangramento seja resolvido
Moderado (por exemplo, hemartrose, sangramento muscular ou hematoma mais extensos)	30 - 60	Repetir a infusão a cada 24 - 48 horas	Até que o sangramento seja resolvido
Maior (por exemplo, hemorragia intracraniana, intraabdominal ou intratorácica, sangramento gastrointestinal, sangramento no sistema nervoso central, sangramento no espaço retrofaríngeo ou retroperitoneal, ou na bainha do iliopsoas, hemorragia com risco à vida ou ao membro)	60 - 100	Repetir a infusão a cada 8 a 24 horas	Até que o sangramento seja resolvido

Manejo perioperatório

Um guia para dose de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) durante cirurgia (manejo perioperatório) é fornecido na Tabela 2.

Deve ser dada consideração para manutenção da atividade do fator VIII igual ou acima do intervalo alvo.

Tabela 2: Orientação para manejo perioperatório (durante cirurgia) para adolescentes e adultos

Tipo de cirurgia	Nível de atividade do fator VIII requerido (% ou UI/dL)	Frequência de doses (horas)	Duração da terapia (dias)
De pequeno porte (por exemplo, extração dentária)	30 - 60 (pré e pós-operatório)	A cada 24 horas	Pelo menos 1 dia, até que a cicatrização seja alcançada
De grande porte (por exemplo, cirurgia intracraniana, intraabdominal, intratorácica, ou substituição de articulação [artroplastia])	80 - 100 (pré e pós-operatório)	Repetir a dose a cada 12 - 24 horas	Até adequada cicatrização da ferida, depois terapia por pelo menos mais 7 dias para manter a atividade do Fator VIII em 30 - 60% (UI/dL)

Prevenção de sangramento (profilaxia)

• Se você estiver usando Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) para prevenir sangramento (profilaxia), seu médico irá calcular a dose para você. Para profilaxia o regime é:
  • 45 - 60 UI/kg a cada 5 dias.
• Com base no seu risco de sangramento e necessidade individual, o seu regime também pode ser:
  • 60 UI/kg a cada 7 dias ou;
  • 30 - 40 UI/kg duas vezes por semana.

Testes laboratoriais

É fortemente recomendável que testes laboratoriais apropriados sejam realizados no seu plasma em intervalos apropriados para garantir que níveis adequados de Fator VIII tenham sido alcançados e sejam mantidos. Para cirurgias de grande porte, em particular, deve ser realizado um monitoramento rigoroso da terapia de reposição por meio de avaliação da coagulação.

Se o sangramento não for controlado

Se o nível de fator VIII no seu plasma não alcançar os níveis esperados, ou se o sangramento não for controlado após uma dose aparentemente adequada, você pode ter desenvolvido inibidores do Fator VIII ou anticorpos ao PEG. Isso deve ser verificado por um médico experiente.

Velocidade da administração

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) deve ser injetado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto no paciente.

A taxa máxima é de 2,5 mL por minuto.

Cada frasco de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é marcado com a potência real do fator VIII expressa em UI. A potência marcada é baseada no ensaio cromogênico.

A dose total máxima recomendada por perfusão é de, aproximadamente, 6000 UI (arredondada para o tamanho do frasco).

Duração do tratamento

Seu médico irá te dizer com que frequência e com quais intervalos Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) deve ser administrado.

Geralmente, a terapia de reposição com Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é um tratamento durante toda a vida.

Não pare de usar Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) sem consultar seu médico.

Se você tiver qualquer dúvida em como usar este produto, fale com seu médico ou farmacêutico.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) não é indicado para uso em pacientes não tratados previamente (PUPs).

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) não é indicado para o uso em crianças menores de 12 anos de idade.

Pacientes geriátricos

Os estudos clínicos não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais. Assim como para qualquer paciente recebendo fator VIII de coagulação recombinante (rFVIII), a seleção da dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Pacientes com insuficiência hepática

O ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática não foi avaliado em estudos clínicos.

Pacientes com insuficiência renal

O ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não foi avaliado em estudos clínicos.

Gênero

Não há dados disponíveis em mulheres uma vez que hemofilia A raramente ocorre em mulheres. Não foram incluídas mulheres em estudos clínicos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Prossiga com a sua próxima dose imediatamente e continue em intervalos regulares, conforme recomendado pelo seu médico.

Não use uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico antes de usar Jivi^® (alfadamoctocogue pegol):

• Se você for alérgico à proteína de camundongo ou hamster.

Se você sentir aperto no peito, sensação de tontura, sensação de enjoo ou desmaio, ou sentir tontura ao ficar de pé, você pode estar sentindo uma rara e grave reação alérgica súbita (também chamada reação anafilática) ao Jivi^® (alfadamoctocogue pegol). Se isso acontecer, interrompa o uso do produto imediatamente e procure orientação médica.

Reações alérgicas ao polietilenoglicol (PEG), um componente de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol), são possíveis.

Seu médico pode realizar exames para garantir que sua dose atual de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) forneça níveis adequados de fator VIII.

Se seu sangramento não estiver sendo controlado com sua dose usual de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol), consulte o seu médico imediatamente.

Você pode ter desenvolvido inibidores do Fator VIII ou anticorpos ao PEG e seu médico pode realizar exames para confirmar isso:

• Inibidores do Fator VIII são anticorpos no sangue que bloqueiam o Fator VIII que você está usando, e isso o torna menos eficaz na prevenção e controle do sangramento. Seu médico pode considerar outras opções de tratamento.
• Anticorpos ao PEG podem bloquear a atividade de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol), e torná-lo menos eficaz para prevenção e controle do sangramento. Seu médico pode trocar você para o seu tratamento de fator VIII anterior sem atraso.

Se Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) for administrado por meio de dispositivos de acesso venoso central (CVADs, do inglês Central Venous Access Devices), as infecções relacionadas a cateter não podem ser excluídas. Estas infecções não estão relacionadas ao produto, mas ao dispositivo.

Fale com o seu médico se você foi informado que tem ou corre o risco de ter uma doença cardíaca.

Crianças e adolescentes

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) não é para ser utilizado em crianças menores que 12 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Experiência relativa ao uso de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) durante a gravidez e amamentação não está disponível. Portanto, se você estiver grávida ou amamentando, consulte seu médico antes de usar este produto.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista (Categoria C).

Dirigindo veículos ou operando máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Documentação

É recomendado que cada vez que você utilizar Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) você anote o nome e o número de lote do produto.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todo medicamento, Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) pode causar reações adversas, embora nem todo mundo as manifeste.

Se qualquer uma das reações adversas se agravar, ou se você notar qualquer reação adversa não listada nessa bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Reação muito comum (afeta mais de 1 em cada 10 pacientes)

• Dor de cabeça.

Reação comum (afeta 1 a 10 em cada 100 pacientes)

• Reações de hipersensibilidade, incluindo pressão no peito/sensação geral de indisposição, tontura e náusea e pressão sanguínea moderadamente reduzida, o que pode fazer com que você sinta sensação de desmaio ao ficar em pé. Reações alérgicas graves ou choque anafilático (uma reação alérgica grave e incomum que afeta a pressão sanguínea e a respiração) não foram reportadas durante os estudos clínicos com Jivi^® (alfadamoctocogue pegol);
• Dor de estômago/desconforto;
• Vômito;
• Náusea;
• Febre;
• Tosse;
• Reações locais onde você injetou a medicação;
• Tontura;
• Dificuldade em adormecer;
• Erupção cutânea / erupções cutâneas com coceira;
• Eritema (vermelhidão da pele).

Reação incomum (afeta 1 a 10 em cada 1000 pacientes)

• Disgeusia (paladar alterado);
• Prurido;
• Rubor (vermelhidão do rosto).

Descrição das reações adversas selecionadas

A imunogenicidade foi avaliada durante os estudos clínicos com Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) em 158 (incluindo pacientes de cirurgia) adolescentes (≥ 12 anos de idade) e adultos tratados previamente com diagnóstico de hemofilia A grave (FVIII <1%), e ≥ 150 dias de exposição (DEs) prévios. Havia 73 pacientes pediátricos tratados previamente < 12 anos de idade.

Inibidores do fator VIII

Não ocorreram casos novos ou confirmados de inibidores contra o Fator VIII. Um único resultado positivo não confirmado de baixa titulação de inibidor de Fator VIII (1,7 BU/mL) foi reportado em um paciente adulto após uma cirurgia.

Anticorpos anti-PEG

A imunogenicidade contra PEG foi avaliada por triagem anti-PEG e ensaio ELISA IgM anti-PEG específico. Um paciente (19 anos de idade) com asma, apresentou, no 4º dia de exposição (DE), uma reação de hipersensibilidade clínica após infusão de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol). O indivíduo relatou dor de cabeça, dor abdominal, falta de ar e rubor, todos os quais se resolveram após o tratamento padrão da asma. Nenhuma outra intervenção médica foi requerida. O evento foi associado a um aumento transitório da titulação de anticorpo IgM anti-PEG que foi negativo após reteste durante acompanhamento.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Em estudos clínicos completos com 73 pacientes pediátricos tratados previamente (PTPs) < 12 anos de idade (44 PTPs < 6 anos de idade, 29 PTPs 6-<12 anos de idade), reações adversas devido a resposta imune ao PEG foram observadas em crianças com menos de 6 anos de idade. Em 23% dos pacientes no grupo de idade < 6 anos de idade, foi observada perda do efeito do medicamento devido aos anticorpos neutralizantes IgM anti-PEG durante os primeiros 4 dias de exposição (DEs). Em 7 % dos pacientes, a perda de efeito do medicamento foi combinada com reações de hipersensibilidade. A resposta imune foi transitória. Nenhum gatilho ou preditivo da resposta imune ao PEG pôde ser identificado.

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) não é indicado para o uso em pacientes pediátricos < 12 anos de idade.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 2,5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.

Via intravenosa (IV).

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade.

Cada frasco-ampola contém:

• 500, 1000, 2000 ou 3000 UI (Unidades Internacionais) de fator VIII de coagulação humano recombinante peguilado com deleção do domínio-B (PEG-BDD-rFVIII) (alfadamoctocogue pegol), apresentado como concentrado seco estéril, estável e purificado.

Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é uma variante do fator VIII de coagulação humano recombinante (rFVIII) com deleção do domínio-B (BDD, do inglês B-domain deleted) que é conjugada especificamente no domínio A3 com um polietilenoglicol (PEG) ramificado de 60 kDa (dois PEG de 30 kDa). O peso molecular da proteína é de, aproximadamente, 234 kDa baseado no peso molecular médio calculado da variante BDD-rFVIII de 165 kDa, mais a glicolisação (~4 kDa), e o peso molecular médio da única fração do PEG ramificado de 60 kDa derivada de maleimida.

A proteína ativa (ou molécula de partida), antes da conjugação, é uma variante do fator VIII de coagulação humano recombinante com deleção do domínio-B (BDD rFVIII) com mutação K1804C produzida por tecnologia de DNA recombinante em células de rim de filhote de hamster (BHK, do inglês Baby Hamster Kidney) e a proteína conjugada é preparada sem a adição de qualquer proteína humana ou animal no processo de cultura celular, purificação, peguilação ou formulação final.

O aminoácido 910 para o Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) corresponde ao aminoácido 1804 na sequência de aminoácidos do fator VIII de comprimento total.

A potência (UI) é determinada usando o ensaio cromogênico.

A atividade específica de Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) é de, aproximadamente, 10.000 UI/mg de proteína.

A potência deste produto não deve ser comparada a outra proteína peguilada ou nãopeguilada da mesma classe terapêutica.

Cada seringa preenchida com diluente contém:

• 2,5 mL de água para injetáveis.

Após reconstituição com água para injetáveis, cada mL da solução contém aproximadamente:

• Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) 500 UI: 200 UI (500 UI/2,5mL) de alfadamoctocogue pegol.
• Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) 1000 UI: 400 UI (1000 UI/2,5mL) de alfadamoctocogue pegol.
• pegol.
• Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) 2000 UI: 800 UI 2000 UI/2,5mL) de alfadamoctocogue pegol.
• Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) 3000 UI: 1200 UI (3000 UI/2,5mL) de alfadamoctocogue pegol.

Excipientes: sacarose, histidina, glicina, cloreto de cálcio di-hidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e ácido acético glacial.
Diluente: água para injetáveis.

Não foram reportados sintomas de sobredose com Fator VIII de coagulação recombinante.

Se você utilizou mais Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) do que deveria, informe seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações com outros medicamentos. No entanto, informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tomou recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Mantenha este medicamento fora da vista e alcance das crianças.

Não congelar. Armazenar sob refrigeração (2°C a 8°C). Manter o frasco-ampola e a seringa preenchida no cartucho para proteger da luz.

Você pode armazenar o produto, quando mantido em seu cartucho, em temperatura até 25°C por um período único de até 6 meses e à temperatura até 30°C por 3 meses, como em situações de armazenamento doméstico.

Se o produto for armazenado fora do refrigerador, adicione a data de sua retirada do refrigerador e anote a nova data de validade no cartucho e no frasco-ampola. A nova data de vencimento deve ser de 6 meses (25°C) ou 3 meses (30°C) a partir da data em que o produto foi retirado do refrigerador, ou a data de validade previamente descrita na embalagem, a que ocorrer mais cedo.

Uma vez que o produto é retirado da refrigeração, ele não pode ser devolvido ao refrigerador.

A solução reconstituída deve ser usada imediatamente. Caso contrário, armazene em temperatura ambiente por até 3 horas. Este produto é para uso único. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

Não utilize Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) fora do prazo de validade indicado nos rótulos e no cartucho do produto.

Não utilize Jivi^® (alfadamoctocogue pegol) se você notar quaisquer partículas ou se a solução não estiver límpida.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o preparo, administrar em até 3 horas.

Características organolépticas

• Pó liofilizado para solução injetável:
  • Sólido branco a levemente amarelado (antes da reconstituição).
  • Líquido límpido e incolor (após reconstituição com água para injetáveis).
• Diluente (água para injetáveis):
  • Líquido límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

MS-1.7056.0123

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CRF-SP nº 16532

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