Bula do Jardiance Duo

Controle da glicemia (nível de açúcar no sangue)

Jardiance Duo é indicado para melhorar o controle da glicose (açúcar) no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), em conjunto com a dieta e exercícios físicos, nas seguintes situações:

• Quando o tratamento com Jardiance Duo for adequado ao paciente;
• Quando não for possível controlar o diabetes com metformina ou empagliflozina em comprimidos separados;
• Quando não for possível controlar o diabetes com metformina ou empagliflozina em associação com outros medicamentos para o tratamento do diabetes, incluindo insulina;
• Quando o paciente já faz uso de empagliflozina e metformina administrados em comprimidos separados.

Jardiance Duo atua no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 através da associação de dois componentes ativos, a empagliflozina e o cloridrato de metformina.

A empagliflozina reduz a reabsorção do açúcar dos rins para o sangue e, desta forma, controla os níveis de açúcar no sangue, pois este é eliminado na urina. Além disso, a eliminação de glicose na urina desencadeia a perda de calorias, associada com a perda de gordura corporal e redução do peso corporal. A eliminação de glicose na urina observada com a empagliflozina é acompanhada de aumento discreto do volume e frequência urinários, que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão sanguínea. O cloridrato de metformina reduz o açúcar no sangue ao reduzir a produção de glicose pelo fígado, aumentar a captação de glicose nos tecidos e/ou retardar a absorção de glicose no intestino. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, tem baixo risco de produzir hipoglicemia (queda nos níveis de açúcar no sangue).

Você não deve usar Jardiance Duo se tiver as seguintes condições:

• Alergia à empagliflozina e/ou ao cloridrato de metformina ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Qualquer tipo de acidose metabólica aguda, como acidose láctica e cetoacidose diabética (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de glicose para obter energia, devido à ausência de insulina);
• Pré-coma por diabetes;
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina do sangue < 30 mL/min ou taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m² ), condições agudas que alterem a função dos rins como desidratação, infecção grave, choque (redução muito grande da irrigação de sangue nos tecidos) e uso de contraste à base de iodo;
• Doenças que causem falta de irrigação sanguínea nos tecidos (principalmente condições agudas ou piora de doenças crônicas) como mau funcionamento do coração ou pulmões, infarto recente ou choque;
• Mau funcionamento do fígado, intoxicação por álcool e alcoolismo.

Adultos com função normal dos rins

A dose recomendada de Jardiance Duo é de 1 comprimido, duas vezes ao dia, por via oral. A dose deve ser individualizada com base no regime de tratamento, efetividade e tolerabilidade do paciente, conforme prescrição médica.

A dose máxima recomendada por dia de Jardiance Duo é de 25 mg de empagliflozina e de 2000 mg de metformina.

Em pacientes cuja taxa de açúcar no sangue esteja inadequadamente controlada com metformina isolada ou em associação com outros medicamentos para diabetes, incluindo insulina, a dose inicial recomendada de Jardiance Duo deve ser de 5 mg de empagliflozina duas vezes ao dia e a dose de metformina deve permanecer similar à dose já adotada pelo paciente. Em pacientes que toleram a dose diária inicial de 10 mg de empagliflozina, a dose pode ser aumentada para uma dose diária total de 25 mg de empagliflozina.

Pacientes que já estejam em tratamento com empagliflozina devem continuar a tomar a mesma dose diária de empagliflozina.

Pacientes que mudam de comprimidos separados de empagliflozina (dose diária total de 10 mg ou 25 mg) e metformina para Jardiance Duo devem receber a mesma dose diária de empagliflozina e metformina já administrada ou a dose terapêutica adequada mais próxima de metformina.

Quando Jardiance Duo é usado em associação com sulfonilureia e/ou insulina, uma redução da dose de sulfonilureia e/ou insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Jardiance Duo deve ser administrado junto com as refeições para reduzir efeitos gastrointestinais indesejados associados com a metformina.

Pacientes com insuficiência renal

Não é recomendado o ajuste de dose para pacientes com redução da função dos rins (insuficiência renal leve).

O médico deverá monitorar a função dos rins antes de iniciar o tratamento com medicamentos contendo metformina e, depois, pelo menos uma vez ao ano.

A metformina pode ser empregada em pacientes com insuficiência moderada dos rins (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m² ) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia:

• A dose inicial é de 500 mg ou 850 mg de cloridrato de metformina ao dia. A dose máxima diária recomendada é de 1000 mg.

Caso a concentração adequada de Jardiance Duo não esteja disponível, deve-se administrar as substâncias separadamente ao invés da apresentação em dose fixa combinada.

Devido à presença da metformina, a função dos rins deve ser rigorosamente monitorada:

• A cada 3-6 meses em pacientes idosos e pacientes com risco aumentado de progressão da insuficiência renal (depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73 m² );
• E a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73 m² .

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73 m² respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com metformina.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73 m² respectivamente, o tratamento com metformina deve ser interrompido imediatamente.

Jardiance Duo não é recomendado para o uso em crianças abaixo de 18 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Em caso de esquecimento da dose, esta deve ser tomada assim que se lembrar. Uma dose duplicada não deve ser ingerida no mesmo dia. Nesse caso, a dose perdida deve ser pulada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Jardiance Duo não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, se seu corpo não produz insulina). Foram relatados casos de cetoacidose diabética, uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais.

Em caso de aparecimento de sintomas como náuseas, vômitos, anorexia (falta de apetite), dor abdominal, sede excessiva, dificuldade em respirar, confusão, cansaço anormal ou sonolência, informe imediatamente seu médico para que ele possa verificar a existência de cetoacidose independentemente do seu nível de açúcar no sangue e interromper seu tratamento com Jardiance Duo se for preciso.

Jardiance Duo deve ser usado com precaução em pacientes que possam estar sob risco maior de cetoacidose enquanto estiverem tomando este medicamento, como aqueles em dieta com restrição de carboidratos, pacientes com doenças agudas, doenças no pâncreas, redução da dose de insulina, consumo excessivo de álcool, desidratação grave e pacientes com histórico de cetoacidose. Seu médico avaliará a necessidade de reduzir a dose de insulina, caso você a utilize. Você poderá ser monitorado por seu médico para a ocorrência de cetoacidose e ter o tratamento com Jardiance Duo interrompido temporariamente caso esteja em situações clínicas que possam levar à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia). Nestas situações, seu médico deve considerar o monitoramento dos níveis de cetonas, mesmo que o tratamento com Jardiance Duo tenha sido interrompido.

Os pacientes e/ou cuidadores devem estar atentos sobre o risco de acidose láctica, caracterizada por dispneia acidótica (falta de ar por acúmulo de ácido no sangue), dor abdominal, cãibras musculares, astenia (sensação de fraqueza), hipotermia (queda da temperatura do corpo) seguida de coma. Em caso de suspeita dos sintomas, você deve parar de tomar metformina e procurar atendimento médico imediatamente.

Seu médico deverá fazer seu diagnóstico, baseando-se também em achados laboratoriais.

A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, porém grave, que ocorre com maior frequência em casos de piora do funcionamento dos rins, doença cardiorrespiratória (doença do coração e/ou dos pulmões) ou sepse (infecção generalizada grave). Quando há piora da função renal, ocorre acúmulo de metformina, o que aumenta o risco de acidose láctica.

Em caso de desidratação (como casos de diarreia grave ou vômitos, febre ou ingestão reduzida de líquidos), o uso da metformina deve ser temporariamente interrompido e o paciente deve entrar em contato com o médico. Os medicamentos que podem prejudicar gravemente a função renal tais como anti-hipertensivos (como captopril, losartana, nifedipina), diuréticos (como hidroclorotiazida, furosemida), e anti-inflamatórios não esteroides (como diclofenaco, ibuprofeno), devem ser iniciados com precaução em pacientes tratados com metformina.

Outros fatores de risco para acidose láctica são:

• Consumo excessivo de álcool, mau funcionamento do fígado, controle inadequado do diabetes, cetose, jejum prolongado, e condições associadas à falta de irrigação sanguínea nos tecidos (como mau funcionamento do coração e infarto agudo do miocárdio), bem como a utilização ao mesmo tempo de medicamentos que possam causar acidose láctica (como, por exemplo, uso de anti-inflamatórios não esteroides como diclofenaco, ibuprofeno).

Se você tiver a função dos rins alterada, seu médico poderá interromper o tratamento com Jardiance Duo 48 horas antes da realização de procedimentos que utilizem contraste à base de iodo. O medicamento não deverá ser reiniciado antes de 48 horas após o procedimento e somente após a função dos rins ter sido reavaliada e não ter apresentado piora.

Foram relatados casos pós-comercialização de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma infecção rara, porém grave e com risco de vida, caracterizada por uma necrose tecidual, ou seja, a morte da pele próxima à região genital, glúteo, virilha e ânus, por falta de irrigação sanguínea, em pacientes tratados com empagliflozina (um dos componentes de Jardiance Duo) e outros medicamentos da mesma classe. Esses relatos incluíram casos graves com hospitalização, cirurgias e morte. Você deve procurar seu médico para avaliar seu quadro clínico no caso de dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na região ao redor dos órgãos genitais, glúteos, virilha e/ou ânus, febre e mal-estar. Se houver suspeita de gangrena de Fournier, seu médico deve interromper o uso de Jardiance Duo e iniciar o tratamento imediatamente.

Devido à maneira como a empagliflozina age no organismo, a sua eficácia dependente do bom funcionamento dos rins. A função dos rins (taxa de filtração glomerular) deve ser monitorada antes do início do tratamento e também regularmente durante o tratamento com esse medicamento. Jardiance Duo é contraindicado para pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min) e deve ser temporariamente descontinuado caso o paciente apresente alterações na função dos rins.

Pacientes com insuficiência cardíaca (mau funcionamento do coração) tem maior risco de diminuição da função dos rins e redução da irrigação de sangue nos tecidos. Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, Jardiance Duo pode ser usado com um monitoramento regular das funções dos rins e do coração. Jardiance Duo não deve ser utilizado em caso de insuficiência cardíaca aguda ou instável devido ao componente metformina.

Pacientes idosos deverão ter a função dos rins monitorada quando em tratamento com Jardiance Duo, uma vez que a metformina é excretada pelos rins.

Jardiance Duo deve ser prescrito com cuidado para estes pacientes com idade superior a 75 anos devido ao risco de hipovolemia (diminuição do volume corporal de água) e não é recomendado para pacientes com 85 anos de idade ou mais.

Devido ao modo de ação de Jardiance Duo, uma modesta redução na pressão arterial pode ocorrer. Caso você tenha alguma condição que possa levar à queda de pressão (como por exemplo, doença cardíaca conhecida, caso esteja utilizando algum anti-hipertensivo como captopril, losartana, nifedipina, e tenha histórico de queda de pressão ou 75 anos de idade ou mais), Jardiance Duo deverá ser prescrito com cautela por seu médico.

Em casos em que haja condições que levem à perda de líquidos (como por exemplo, diarreias e doenças do trato gastrointestinal), seu médico poderá solicitar um monitoramento dos eletrólitos (como sódio e potássio) e do volume de líquidos através de exame físico, medidas da pressão sanguínea e testes laboratoriais. Seu médico poderá suspender temporariamente o uso deste medicamento até que a perda de líquidos esteja normalizada.

Em caso de infecções complicadas do trato urinário (incluindo infecção nos rins (pielonefrite) e infecção generalizada de origem renal (urosepse)), seu médico avaliará a interrupção temporária de Jardiance Duo.

Nos casos de cirurgias sob efeito de anestesia geral, espinhal, ou epidural, o tratamento com Jardiance Duo deverá ser descontinuado no momento da cirurgia e não poderá ser reiniciado antes de 48 horas após a cirurgia ou reinício da alimentação, e somente se a função dos rins tiver sido reavaliada e se mostrar estável. Nesses casos, seu médico saberá avaliar o momento correto de voltar o tratamento com Jardiance Duo.

Jardiance Duo não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Não há estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Exclusivo Comprimido 12,5/850mg e 12,5/1000mg: Em pacientes com fatores de riscos conhecidos por causar deficiência de vitamina B12, ou em caso de suspeita de deficiência de vitamina B12 (como anemia ou neuropatia), Jardiance Duo pode ser usado desde que haja monitoramento periódico dos níveis séricos de vitamina B12. Jardiance Duo pode ser utilizado enquanto for tolerado e não contraindicado, de acordo com as recomendações médicas.

Gravidez e amamentação

Por haver dados limitados de Jardiance Duo ou seus componentes isolados na gestação, não é recomendado o uso deste produto durante a gravidez, a menos que seu médico julgue ser estritamente necessário.

A metformina é excretada no leite materno, mas não se sabe sobre a empagliflozina. Diante disso, Jardiance Duo não deve ser usado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, perda de apetite, queda dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia - quando usado com sulfonilureia ou insulina).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): monilíase vaginal (infecção provocada por fungo na vagina), vulvovaginite (inflamação na vulva e vagina), balanite (inflamação ou infecção da glande peniana), outras infecções genitais, infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite (infecção nos rins) e urosepse (infecção generalizada de origem renal)), micção aumentada (frequência e volume de urina aumentados), distúrbio do paladar, sede, aumento de um tipo de gordura (lipídeos) no sangue, reações alérgicas na pele (por exemplo, rash (vermelhidão), urticária (placas elevadas na pele, geralmente com coceira) e eritema (vermelhidão na pele)), constipação intestinal (intestino preso), Exclusivo Comprimido 12,5/850mg e 12,5/1000mg: diminuição/deficiência de vitamina B12.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira), hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo), disúria (dificuldade para urinar), aumento de creatinina no sangue (substância presente no sangue que está relacionada com a função dos rins), diminuição da taxa de filtração glomerular (diminuição da filtração realizada pelos rins) e aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue (aumento do hematócrito).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): anormalidades em testes de função do fígado, hepatite (inflamação do fígado), acidose láctica, Exclusivo Comprimido 5/850 mg: diminuição na absorção de vitamina B12.
• Reação com frequência desconhecida: angioedema (tipo de reação alérgica caracterizada por inchaço localizado), cetoacidose, fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital, glúteos, virilha e ânus com lesão na pele).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos de 5/850 mg, 12,5/850 mg ou 12,5/1000 mg

Embalagem com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 5/850 mg contém:

Empagliflozina	5 mg
Cloridrato de metformina (correspondentes a 663 mg de metformina)	850 mg

Excipientes: copovidona, amido, dióxido de silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo, talco.

Cada comprimido revestido 12,5/850 mg contém:

Empagliflozina	12,5 mg
Cloridrato de metformina (correspondentes a 663 mg de metformina)	850 mg

 Excipientes: copovidona, amido, dióxido de silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido 12,5/1000 mg contém:

Empagliflozina	12,5 mg
Cloridrato de metformina (correspondentes a 780 mg de metformina)	1000 mg

Excipientes: copovidona, amido, dióxido de silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto. 

Doses muito acima das recomendadas de cloridrato de metformina podem levar à acidose láctica, a qual necessita de tratamento hospitalar. No caso de uma superdose, o médico tomará as medidas de suporte comuns, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrointestinal, monitoramento clínico e medidas clínicas conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Empagliflozina

A empagliflozina pode aumentar o efeito diurético de medicamentos tiazídicos (ex. hidroclorotiazida) e de diuréticos de alça (ex. furosemida) levando a um aumento do risco de desidratação e de queda da pressão arterial.

Insulina e secretagogos, como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, uma dose mais baixa de insulina, ou um secretagogo de insulina, pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com empagliflozina.

O monitoramento do controle da glicemia (nível de açúcar no sangue) com teste de 1,5-AG (1,5-anidroglucitol) não é recomendado, pois o uso de Jardiance Duo pode interferir nos resultados desse teste. Portanto deve-se utilizar métodos alternativos para monitoramento do controle glicêmico.

Exclusivo Comprimido 12,5/850mg e 12,5/1000mg: O uso concomitante de inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina, com lítio, pode diminuir os níveis sanguíneos de lítio, através do aumento da sua eliminação pelos rins. Assim, seu médico deve monitorar as concentrações de lítio no sangue mais frequentemente com o início da empagliflozina ou após alterações da dose.

Metformina

Não é recomendado o uso de metformina juntamente com álcool. O consumo excessivo de álcool está associado com um aumento do risco de acidose láctica, especialmente na condição de jejum, desnutrição ou mau funcionamento do fígado.

O uso de metformina deve ser interrompido 48 horas antes da realização de procedimentos de imagem e a retomada não deve se dar antes de 48 horas e somente após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente.

Alguns medicamentos podem afetar negativamente a função renal, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, como os anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, diclofenaco, ibuprofeno), inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, inibidores da ECA (como ramipril e enalapril), antagonistas dos receptores da angiotensina II (como losartana), diuréticos (como hidroclorotiazida, furosemida). Informe seu médico se você utiliza esses medicamentos para que seja feito um controle rigoroso da função renal.

A metformina se liga aos transportadores de cátions orgânicos (OCT) e sua administração com outras substâncias que interferem nesses transportadores pode alterar a ação da metformina, como, por exemplo:

• O uso de metformina juntamente com o medicamento verapamil, pode diminuir o efeito da metformina; a rifampicina pode aumentar a absorção de metformina no estômago e intestino, e assim aumentar o efeito da metformina; medicamentos como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vendetanibe e isavuconazol podem diminuir a eliminação de metformina pelos rins e, assim, aumentar a concentração de metformina no sangue; os medicamentos crizotinibe e olaparibe podem interferir no efeito da metformina e também na sua eliminação pelos rins.

Deve-se ter cuidado principalmente em casos de pacientes com mau funcionamento dos rins, pois no caso do uso desses medicamentos juntamente com metformina, a concentração de metformina no sangue pode aumentar. Se necessário, seu médico poderá fazer o ajuste na quantidade utilizada de metformina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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No programa de desenvolvimento clínico de Empagliflozina + Cloridrato de Metformina, mais de 10.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram tratados com empagliflozina 10 mg ou empagliflozina 25 mg, ou placebo em adição à terapia com metformina.

O tratamento com empagliflozina em associação com metformina, com ou sem outros antidiabéticos levou a melhoras clinicamente relevantes na HbA1c, glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD). A administração de empagliflozina 25 mg resultou em uma maior proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c abaixo de 7% e menos pacientes necessitando de terapia de resgate para glicemia em comparação com empagliflozina 10 mg e placebo, ambas em associação com metformina.

Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA1c em todos os subgrupos de gênero, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e índice de massa corporal (IMC). Em pacientes com 75 anos de idade ou mais, reduções numericamente menores na Hb1Ac foram observadas com tratamento com empagliflozina em associação com metformina. Níveis basais maiores de HbA1c foram associados com uma maior redução na HbA1c. Empagliflozina em combinação com metformina em pacientes virgens de tratamento levou a reduções clinicamente significativas na HbA1c, glicemia de jejum, peso corporal e pressão arterial.

Estudo de empagliflozina como terapia associada à metformina^1,2

Um estudo duplo cego, controlado por placebo, de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança da empagliflozina em pacientes ineficientemente tratados com metformina. O tratamento com empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na GJ e pressão arterial em comparação ao placebo (Tabela 1).

Na extensão duplo-cega e controlada por placebo deste estudo, reduções na HbA1c (alteração a partir do valor basal de -0,62% com empagliflozina 10 mg, -0,74% com empagliflozina 25 mg e 0,01% com placebo), peso corporal (alteração a partir do valor basal de -2,39 kg com empagliflozina 10 mg, -2,65 kg com empagliflozina 25 mg e -0,46 kg com placebo) e pressão arterial (PAS: alteração a partir do valor basal de - 5,2 mmHg com empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg com empagliflozina 25 mg e -0,8 mmHg com placebo; PAD: alteração a partir do valor basal de -2,5 mmHg com empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg com empagliflozina 25 mg e -0,5 mmHg com placebo) foram sustentadas até a Semana 76.

Tabela 1. Resultados do estudo controlado por placebo em 24 semanas (LOCF)³ de empagliflozina associada à metformina (análise do conjunto completo)

Empagliflozina associada à terapia com metformina	Placebo	Empagliflozina 10 mg	Empagliflozina 25 mg
HbA1c (%)
N	207	217	213
Valor basal (média)	7,90	7,94	7,86
Alteração do valor basal1	-0,13	-0,70-0,70	-0,77
Diferença vs. placebo1 (IC 97,5%)	-	-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79, -0,48)
Pacientes (%) com valor basal de HbA1c ≥7% atingindo HbA1c <7% 2
N	184	199	191
-	12,5	37,7	38,7
GJ (mg/dL)2
N	207	216	213
Valor basal (média)	156,0	154,6	149,4
Alteração do valor basal1	6,4	-20,0	-22,3
Diferença vs. placebo1 (IC 95%)	-	-26,4* (-31,3, -21,6)	-28,7* (-33,6, -23,8)
Peso Corporal (kg)
N	207	217	213
Valor basal (média)	79,73	81,59	82,21
Alteração do valor basal1	-0,45	-2,08	-2,46
Diferença vs. placebo1 (IC 97,5%)	-	-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,01* (-2,56, -1,46)
Pacientes (%) atingindo perda de peso de >5%2
N	207	217	213
-	4,8	21,2	23,0
PAS (mmHg)2
N	207	217	213
Valor basal (média)	128,6	129,6	130,0
Alteração do valor basal1	-0,4	-4,5	-5,2
Diferença vs. placebo1 (IC 95%)	-	-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)

¹ Média ajustada do valor basal e estratificação.
² Não avaliado para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes de confirmação sequencial para os desfechos secundários.
³ Última observação (antes de resgate glicêmico) (LOCF).
* Valor de p <0,0001.

Empagliflozina e metformina em terapia de combinação em pacientes virgens de tratamento³

Um estudo fatorial de 24 semanas de duração foi realizado para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. Tratamento com empagliflozina em combinação com a metformina (5 mg e 500 mg, 5 mg e 1000 mg, 12,5 mg e 500 mg, 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e levou a reduções significantemente maiores na GJ e no peso corporal em comparação com as substâncias ativas isoladas. Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina em combinação com metformina conseguiu atingir um nível de HbA1c <7% em comparação com as substâncias ativas isoladas (Tabelas 2 e 3).

Tabela 2. Resultados de um estudo clínico de 24 semanas (CO)² comparando empagliflozina 10 mg em combinação com metformina às substâncias ativas isoladas

-	Empagliflozina 10 mg + metformina 1000 mga	Empagliflozina 10 mg + metformina 2000 mga	Empagliflozina 10 mg (qd)	Metformina 1000 mga	Metformina 2000 mga
HbA1c (%)
N	161	167	169	167	162
Valor basal (média)	8,7	8,7	8,6	8,7	8,6
Alteração do valor basal1	-2,0	-2,1	-1,4	-1,2	-1,8
Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1	0,6* (-0,9, -0,4)b	-0,7* (-1,0, -0,5)b	-	-	-
Comparação vs. metformina (IC 95%)1	0,8* (-1,0, -0,6)b	-0,3* (-0,6, -0,1)b	-	-	-
Pacientes (%) alcançando HbA1c<7% com HbA1c basal ≥ 7%
N	153	161	159	166	159
-	96 (63%)	112 (70%)	69 (43%)	63 (38%)	92 (58%)
Glicemia de jejum (mg/dL)
N	161	166	168	165	164
Valor basal (média)	165,9	163,7	170,0	172,6	169,0
Alteração do valor basal1	-45,5	-47,8	32,9 [-1,8]	-17,2	-32,1
Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1	-12,6** (-19,1, -6,0)b	-14,8** (-21,4, -8,2)b	-	-	-
Comparação vs. metformina (IC 95%)1	-28,2** (-35,0, - 21,5)b	-15,6** (-22,3, -8,9)b	-	-	-
Peso corporal (kg)
N	161	165	168	166	162
Valor basal (média)	82,3	83,0	83,9	82,9	83,8
% Alteração do valor	-3,1	-4,1	-2,7	-0,4	-1,2
Comparação vs. metformina (IC 95%)1	-2.7** (-3.6, -1.8)b	-2.8** (-3.8, -1.9)b	-	-	-

^a Administrada em duas doses ao dia igualmente divididas.
^b População da análise completa (caso observado) usando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita pela interação tratamento e HbA1c basal; Para glicemia de jejum, a glicemia de jejum basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
¹ Média ajustada para o valor basal.
² As análises foram realizadas no conjunto de análise completa (FAS), utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
* p≤0,0062 para HbA1c.
** Análise de maneira exploratória: p≤0,0002 para glicemia de jejum e p <0,0001 para peso corporal.

Tabela 3. Resultados de um estudo clínico de 24 semanas (CO)² comparando empagliflozina 25 mg em combinação com metformina às substâncias ativas isoladas

-	Empagliflozina 25 mg + metformina 1000 mga	Empagliflozina 25 mg + metformina 2000 mga	Empagliflozina 25 mg (qd)	Metformina 1000 mga	Metformina 2000 mga
HbA1c (%)
N	165	169	163	167	162
Valor basal (média)	8.8	8.7	8.9	8.7	8.6
Alteração do valor basal1	-1,9	-2,1	-1,4	-1,2	-1,8
Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1	-0.6* (-0,8, -0,3)b	-0.7* (-1,0, -0,5)b	-	-	-
Comparação vs. metformina (IC 95%)1	-0.8*(-1,0, -0,5)b	-0,3* (-0,6, -0,1)b	-	-	-
Pacientes (%) alcançando HbAlc<7% com HbAlc basal ≥ 7%
N	159	163	158	166	159
-	91 (57%)	111 (68%)	51 (32%)	63 (38%)	92 (58%)
Glicemia de jejum (mg/dL)
N	163	167	163	165	164
Valor basal (média)	171,2	167,9	176,9	172,6	169,0
Alteração do valor basal1	-44,0	-51,0	-28,0	-17,2	-32,1
Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1	-16,0** (-22,8, -9,2)b	-23,0** (-29,7, -16,3)b	-	-	-
Comparação vs. metformina (IC 95%)1	-26,7** (-33,5, -20,0)b	-18,8** (-25,5, -12,2)b	-	-	-
Peso corporal (kg)
N	165	167	162	166	162
Valor basal (média)	82,9	83,7	83,4	82,9	83,8
Alteração do valor basal1	-3,6	-4,3	-2,8	-0,4	-1,2
Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1	-3,1** (-4,1, -2,2)b	-3,1** (-4,1, -2,2)b	-	-	-

^a Administrada em duas doses ao dia igualmente divididas.
^b População análise da completa (caso observado) usando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita pela interação do tratamento e HbA1c basal; Para glicemia de jejum, a glicemia de jejum basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
¹ Média ajustada para o valor basal.
² As análises foram realizadas no conjunto de análise completa (FAS), utilizando uma abordagem de casos observados (CO)
* p≤0,0056 para HbA1c.
** Análise de maneira exploratória: p≤0,0001 para glicemia de jejum e p <0,0001 para peso corporal.

Estudo de empagliflozina associada à terapia combinada de metformina e sulfonilureia^1,4

Um estudo duplo-cego controlado por placebo de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de empagliflozina em pacientes insuficientemente tratados com a associação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento com empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal e reduções clinicamente significativas na GJ e pressão arterial, em comparação ao placebo (Tabela 4).

Na extensão duplo-cega e controlada por placebo deste estudo, reduções da HbA1c (alteração a partir do valor basal de -0,74% com empagliflozina 10 mg, -0,72% com empagliflozina 25 mg e -0,03% com placebo), peso corporal (alteração a partir do valor basal de -2,44 kg com empagliflozina 10 mg, - 2,28 kg com empagliflozina 25 mg e -0,63 kg com placebo) e pressão arterial (PAS: alteração a partir do valor basal de - 3,8 mmHg com empagliflozina 10 mg, -3,7 mmHg com empagliflozina 25 mg e 1,6 mmHg com placebo, PAD: alteração a partir do valor basal de -2,6 mmHg com empagliflozina 10 mg, -2,3 mmHg com empagliflozina 25 mg e -1,4 mmHg com placebo) foram mantidas até a Semana 76.

Tabela 4. Resultados do estudo de 24 semanas controlado por placebo (LOCF)³ com empagliflozina associada à terapia com metformina mais sulfonilureia (análise do conjunto completo)

Empagliflozina associada à terapia com metformina e sulfonilureia	Placebo	Empagliflozina 10 mg	Empagliflozina 25 mg
HbA1c (%)
N	225	225	216
Valor basal (média)	8,15	8,07	8,10
Alteração do valor basal1	-0,17	-0,82	-0,77
Diferença vs. placebo1 (IC 97,5%)	-	-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
Pacientes (%) com valor basal de HbA1c ≥7% atingindo HbA1c <7% 2
N	216	209	202
-	9,3	26,3	32,2
GJ (mg/dL)2
N	224	225	215
Valor basal (média)	151,7	151,0	156,5
Alteração do valor basal1	5,5	-23,3	-23,3
Diferença vs. placebo1 (IC 95%)	-	-28,8* (-34,2, -23,4)	-28,8* (-34,3, -23,3)
Peso Corporal (kg)
N	225	225	216
Valor basal (média)	76,23	77,08	77,50
Alteração do valor basal1	-0,39	-2,16	-2,39
Diferença vs. placebo1 (IC 95%)	-	-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,50)
Pacientes (%) atingindo perda de peso >5%2
N	225	225	216
-	5,8	27,6	23,6
PAS (mmHg)2
N	225	225	216
Valor basal (média)	128,8	128,7	129,3
Alteração do valor basal1	-1,4	-4,1	-3,5
Diferença vs. placebo1 (IC 95%)	-	-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4,0, -0,2)

¹ Média ajustada do valor basal e estratificação.
² Não avaliado para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes de confirmação sequencial para os desfechos secundários.
³ Última observação (antes de resgate glicêmico) (LOCF).
* Valor de p <0,0001.

Estudo de empagliflozina e linagliptina adicionadas à terapia com metformina⁵

Em um estudo fatorial com pacientes inadequadamente controlados com metformina, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina nas doses de 10 mg e 25 mg administradas junto com linagliptina 5 mg em associação à metformina, forneceu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e GJ em comparação com linagliptina 5 mg e também em comparação com empagliflozina 10 mg ou 25 mg. Comparadas à linagliptina 5 mg, ambas as doses de empagliflozina mais linagliptina 5 mg forneceram reduções estatisticamente significativas no peso corporal e pressão arterial. Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e que foram tratados com empagliflozina mais linagliptina atingiram uma HbA1c alvo <7%%, em comparação com linagliptina 5 mg (Tabela 5).

Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina + linagliptina, as pressões arteriais sistólica e diastólica foram reduzidas, -5,6 / -3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg + linagliptina 5 mg e -4,1 / -2,6 mmHg (p <0,05 em relação à linagliptina 5 mg para PAS, n.s. para PAD) para empagliflozina 10 mg + 5 linagliptina.

Reduções clinicamente relevantes na pressão arterial foram mantidas durante 52 semanas, -3,8 / -1,6 mmHg (p <0,05 em relação à linagliptina 5 mg para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg e - 3,1 / -1,6 mmHg (p <0,05 em relação à linagliptina 5 mg para PAS, n.s. para PAD) para empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg, em comparação com 4 (3,1%) pacientes tratados com empagliflozina 5 mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg.

Tabela 5. Resultados do estudo controlado de 24 semanas (CO) de empagliflozina mais linagliptina em associação em dose fixa adicionada à terapia com metformina (análise do conjunto completo)

-	Empagliflozina/ linagliptina (25 mg/5 mg)	Empagliflozina/ linagliptina (10 mg/5 mg)	Empagliflozina 25 mg	Empagliflozina 10 mg	Linagliptina 5 mg
HbA1c (%) – 24 semanas
N	134	135	140	137	128
Valor basal (média)	7,9	8,0	8,0	8,0	8,0
Alteração do valor basal (média ajustada)	-1,2	-1,1	-0,6	-0,7	-0,7
Comparação vs. linagliptina 5 mg (média ajustada) (IC 95%)2	-0,5 (-0,7, -0,3)*	-0,4 (-0,6, -0,2)*	-	-	-
HbA1c (%) – 52 semanas1
N	134	135	140	137	128
Valor basal (média)	7,9	8,0	8,0	8,0	8,0
Alteração do valor basal (média ajustada)	-1,2	-1,0	-0,7	-0,7	-0,5
Comparação vs. linagliptina 5 mg (média ajustada) (IC 95%)2	0,8 (-1,0, -0,6)*	-0,60 (-0,8, -0,4)*	-	-	-
Peso corporal - 24 semanas
N	134	135	140	137	128
Valor basal (média)	85	87	88	86	85
Alteração do valor basal (média ajustada)	-3,0	-2,6	-3,2	-2,5	-0,7
Comparação vs. linagliptina 5 mg (média ajustada) (IC 95%)2	-2,3 (-3,2, -1,4)*	-1,9 (-2,8, -1,1)*	-	-	-
Pacientes (%) com valor basal de HbA1c ≥7%atingindo HbA1c <7% - 24 semanas
N	123	128	132	125	119
-	62	58	33	28	36
Comparação vs. linagliptina 5 mg (razão de probabilidade) (IC 95%)3	3,5 (1,9, 6,4)*	2,8 (1,6, 5,0)**	-	-	-

¹ Não avaliado para significância estatística como resultado de procedimento de testes sequenciais confirmatórios.
² População de análise completa (casos observados) usando MMRM. Modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1 basal.
³ População de análise completa, sendo que pacientes não concluintes foram considerados como falha. Regressão logística incluiu tratamento, função renal basal, região geográfica e HbA1c basal.
⁴ População de análise completa usando última observação realizada. Modelo ANCOVA incluiu tratamento, função renal, região, peso basal e HbA1c basal.
* P<0,0001.
** P<0,001.

Empagliflozina em pacientes não controlados em tratamento com metformina e linagliptina⁶

Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e linagliptina 5 mg, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg em associação com metformina forneceu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c, glicemia de jejum e peso corporal em comparação com placebo/linagliptina 5 mg. Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com ambas as doses de empagliflozina/linagliptina alcançaram uma HbA1c alvo <7% em comparação com placebo/linagliptina 5 mg (Tabela 6). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/ -1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5 mg.

Tabela 6. Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina e linagliptina 5 mg

-	Metformina + Linagliptina 5 mg
	Empagliflozina 10 mg1	Empagliflozina 25 mg1	Placebo2
HbA1c (%) – 24 semanas3
N	109	110	106
Valor basal (média)	7,97	7,97	7,96
Alteração do valor basal (média ajustada)	-0,65	-0,56	0,14
Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%)2	-0,79 (-1,02, -0,55) p<0,0001	-0,70 (-0,93, -0,46) p<0,0001	-
Glicemia de jejum (mg/dL) – 24 semanas3
N	109	109	106
Valor basal (média)	167,9	170,1	162,9
Alteração do valor basal (média ajustada)	-26,3	-26,3	6,1
Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%)	-32,4 (-41,7, -23,0) p<0,0001	-37,7 (-47,0, -28,3) p<0,0001	-
Peso Corporal – 24 semanas3
N	109	110	106
Valor basal (média)	88,4	84,4	82,3
Alteração do valor basal (média ajustada)	-3,1	-2,5	-0,3
Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%)1	-2,8 (-3,5, -2,1) p<0,0001	-2,2 (-2,9, -1,5) p<0,0001	-
Pacientes (%) alcançando HbA1c <7% com HbA1c basal ≥ 7% – 24 semanas4
N	100	107	100
Pacientes (%) alcançando A1C <7%	37,0	32,7	17,0
Comparação vs. placebo (razão de probabilidade) (IC 95%)5	4,0 (1,9, 8,7) p=0,0004	2,9 (1,4, 6,1) p=0,0061	-

¹ Os pacientes randomizados para os grupos de empagliflozina 10 mg ou 25 mg estavam recebendo empagliflozina 10 mg/ linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/ linagliptina 5 mg com metformina de suporte.
² Os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais linagliptina 5 mg com metformina de suporte.
³ Modelo MMRM em FAS (CO) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, visitas, tratamento, visitas devido a interações com o tratamento. Para glicemia de jejum, a glicemia de jejum basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
⁴ Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários.
⁵ A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com HbA1c de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas (p <0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) e com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).

Dados de 2 anos de empagliflozina adicionada à terapia com metformina em comparação com glimepirida⁷

Em um estudo que comparou a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (4 mg) em pacientes que estavam com controle glicêmico inadequado com o tratamento com metformina isoladamente, o tratamento diário com empagliflozina resultou em redução superior da HbA1c e uma redução clinicamente significativa da GJ em comparação à glimepirida (Tabela 7). A empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (alteração a partir da PAD basal de -1,8 mmHg com empagliflozina e +0,9 mmHg com glimepirida, p<0,0001).

O tratamento com empagliflozina resultou em uma proporção menor, estatisticamente significativa, de pacientes com eventos de hipoglicemia, em comparação com glimepirida (1,6% com empagliflozina, 24,2% com glimepirida, p<0,0001).

Tabela 7. Resultados em 104 semanas (LOCF)4 do estudo controlado por medicamento ativo comparando empagliflozina à glimepirida em associação à terapia com metformina (análise do conjunto completo)

Empagliflozina como terapia associada à metformina em comparação com glimepirida	Empagliflozina 25 mg	Glimepirida (até 4 mg)
HbA1c (%)
N	765	780
Valor basal (média)	7,92	7,92
Alteração do valor basal1	-0,66	-0,55
Diferença vs. glimepirida1 (IC 97,5%)	-0,11* (-0,20, -0,01)	-
Pacientes (%) com valor basal de HbA1c ≥7%atingindo HbA1c <7%2
N	690	715
-	33,6	30,9
GJ (mg/dL)
N	764	779
Valor basal (média)	150,00	149,82
Alteração do valor basal1	-15,36	-2,98
Diferença vs. glimepirida1 (IC 97,5%)	-12,37** (-15,47,-9,27)	-
Peso Corporal (kg)
N	765	780
Valor basal (média)	82,52	83,03
Alteração do valor basal1	-3,12	1,34
Diferença vs. glimepirida1 (IC 97,5%)	-4,46** (-4,87, -4,05)	-
Pacientes (%) atingindo perda de peso >5%2
N	765	780
-	27,5	3,8%
PAS (mmHg)3
N	765	780
Valor basal (média)	133,4	133,5
Alteração do valor basal1	-3,1	2,5
Diferença vs. glimepirida1 (IC 97,5%)	-5,6** (-7,0,-4,2)	-

¹ Média ajustada do valor basal e estratificação.
² Não avaliado para significância estatística como resultado de procedimento de testes sequenciais confirmatórios.
³ LOCF, valores após tratamento de resgate anti-hipertensivo censurados.
⁴ Última observação (antes de resgate glicêmico) (LOCF).
* Valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade.
** Valor de p <0,0001.

Estudo de empagliflozina duas vezes ao dia versus uma vez ao dia como associação à terapia com metformina⁸

A eficácia e a segurança de empagliflozina duas vezes ao dia versus uma vez ao dia (dose diária total de 10 mg e 25 mg) como terapia adicional em pacientes com controle glicêmico insuficiente com metformina em monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas de duração. Todos os tratamentos com empagliflozina resultaram em redução significativa da HbA1c a partir do valor basal (média de 7,8%) após 16 semanas de tratamento, em comparação com placebo. Regimes de dose de empagliflozina duas vezes ao dia levaram a reduções comparáveis na HbA1c versus regimes de dose de uma vez ao dia, com uma diferença nas reduções de HbA1c basal até a semana 16 entre os tratamentos de -0,02% (IC 95% -0,16, 0,13) para empagliflozina 5 mg duas vezes ao dia vs. 10 mg uma vez ao dia, e -0,11% (IC 95% -0,26, 0,03) para empagliflozina 12,5 mg duas vezes ao dia vs. 25 mg uma vez ao dia.

Glicemia pós-prandial de 2 horas

Tratamento com empagliflozina em associação à terapia com metformina ou metformina mais sulfonilureia resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial de 2 horas (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas (associação à metformina: placebo (n=57) +5,9 mg/dL, empagliflozina 10 mg -46,0 mg/dL (n=52), empagliflozina 25 mg (n=58) -44,6 mg/dL; adição à metformina mais sulfonilureia: placebo (n=35) -2,3 mg/dL, empagliflozina 10 mg: (n=44) -35,7 mg/dL, empagliflozina 25 mg (n=46) -36,6 mg/dL).

Pacientes com HbA1c basal ≥ 9%

Em uma análise pré-especificada de sujeitos com HbA1c basal ≥9,0%, o tratamento com empagliflozina 10 mg ou 25 mg, em associação à terapia com metformina, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c na semana 24 (média ajustada de redução a partir do valor basal de -1,49% com empagliflozina 25 mg, -1,40% com empagliflozina 10 mg e -0,44% com placebo).

Parâmetros laboratoriais

Aumento do hematócrito

Em uma análise de segurança agrupada de todos os estudos com tratamento de base com metformina, as alterações médias a partir do basal do hematócrito foram de 3,6% e 4,0% para empagliflozina 10 mg e 25 mg, respectivamente, em comparação com 0% para o placebo.

Aumento dos lipídios séricos

Em uma análise de segurança agrupada de todos os estudos com tratamento de base com metformina, a porcentagem média aumentou a partir do basal para empagliflozina 10 mg e 25 mg versus placebo, e foram, respectivamente, colesterol total 5,0% e 5,2% versus 3,7%; colesterol-HDL 4,6% e 2,7% versus -0,5%; colesterol-LDL 9,1% e 8,7% versus 7,8%; triglicerídeos 5,4% e 10,8% versus 12,1%.

Referências Bibliográficas

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7. Ridderstråle M, Andersen KR, Zeller C, et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:691‒700. (U13-2868-01).
8. Ross S, Thamer C, Cescutti J, et al. Efficacy and safety of empagliflozin twice daily versus once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 16-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2015;17(7):699-702. (c02092828-02).

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

Empagliflozina

Empagliflozina é um inibidor competitivo reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2) com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT-1 (cotransportador de sódio e glicose 1) humano (IC50 de 6.278 nM), que é responsável pela reabsorção de glicose no intestino. Além disso, a alta seletividade pode ser mostrada para outros transportadores de glicose (GLUTs) responsáveis pela homeostase de glicose em diferentes tecidos.

O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto a expressão em outros tecidos é ausente ou muito baixa. Ele é responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta para a circulação. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na urina.

Em pacientes com DM2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e é contínua pelo intervalo de administração de 24 horas. A excreção urinária de glicose aumentada foi mantida no fim de um período de 4 semanas de tratamento, em média de aproximadamente 78 g/dia com 25 mg de empagliflozina uma vez ao dia. A excreção urinária de glicose aumentada resultou em uma imediata redução dos níveis plasmáticos de glicose em pacientes com DM2.

A empagliflozina melhora os níveis plasmáticos de glicose em jejum e pós-prandial.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função de células beta e da insulina, o que contribui para um baixo risco de hipoglicemia.

Percebeu-se uma melhora dos marcadores da função das células beta, incluindo o Modelo de Avaliação da Homeostase B (HOMA β) e a razão pró-insulina/insulina. Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de calorias, associada com a perda de gordura corporal e redução de peso corporal.

A glicosúria observada com empagliflozina é acompanhada por diurese leve, a qual pode contribuir para a redução moderada e sustentada da pressão arterial.

Metformina

Metformina é uma biguanida com efeitos anti-hiperglicêmicos, que reduz a glicemia de jejum e pós-prandial.

Ela não estimula a secreção de insulina e, portanto, não está associada à hipoglicemia.

O cloridrato de metformina pode agir por 3 mecanismos: redução da produção hepática de glicose ao inibir a gliconeogênese e glicogenólise; em músculos, ao aumentar a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização periférica de glicose; e retardo da absorção intestinal de glicose.

O cloridrato de metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular ao ativar a glicogênio sintase.

O cloridrato de metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até o momento.

Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, o cloridrato de metformina tem efeitos favoráveis no metabolismo de lipídios. Foi demonstrado que, em doses terapêuticas, em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo, o cloridrato de metformina reduz os níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.

Farmacocinética

Empagliflozina + Cloridrato de Metformina

Resultados de estudos de bioequivalência realizados em pacientes saudáveis demonstraram que Empagliflozina + Cloridrato de Metformina (empagliflozina/cloridrato de metformina), na forma de comprimidos combinados de 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/500 mg, 12,5 mg/850 mg e 12,5 mg/1000 mg é bioequivalente às doses correspondentes de empagliflozina e metformina quando coadministrados em forma de comprimidos isolados.

A administração de 12,5 mg de empagliflozina/1000 mg de metformina em estado alimentado resultou em 9% de diminuição da AUC (área sob a curva) e 28% de diminuição na Cmáx para empagliflozina quando comparado com o estado de jejum. Para metformina, a AUC diminuiu em 12% e a Cmáx diminuiu em 26% comparado ao estado de jejum. O efeito alimentar observado sobre a empagliflozina e metformina não é considerado clinicamente relevante. Porém, uma vez que se recomenda administrar a metformina junto às refeições, propõe-se também que Empagliflozina + Cloridrato de Metformina seja administrado com alimentos.

Os dados a seguir são achados de estudos realizados com empagliflozina ou metformina individualmente.

Empagliflozina

Absorção

A farmacocinética da empagliflozina foi extensivamente caracterizada em voluntários saudáveis e pacientes com DM2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com as concentrações plasmáticas de pico ocorrendo em uma tmáx mediana de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações plasmáticas reduziram de maneira bifásica, com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC plasmática média e a Cmáx no estado de equilíbrio foram de 1870 nmol·h/L e 259 nmol/L com empagliflozina 10 mg, e 4740 nmol·h/L e 687 nmol/L com empagliflozina 25 mg uma vez por dia, respectivamente. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

As farmacocinéticas da empagliflozina 5 mg duas vezes ao dia e da empagliflozina 10 mg uma vez ao dia foram comparadas em sujeitos sadios. A exposição global (AUCs) de empagliflozina por um período de 24 horas com 5 mg administrados duas vezes ao dia foi similar à exposição com 10 mg administrados uma vez ao dia. Como esperado, empagliflozina 5 mg administrada duas vezes ao dia, comparada com empagliflozina 10 mg uma vez ao dia, resultou em Cmáx menor e concentrações plasmáticas de vale de empagliflozina (Cmín) maiores.

A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio foi estimado em 73,8 L, com base em uma análise de farmacocinética na população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[ 14C] em indivíduos sadios, a presença em hemácias foi de aproximadamente 36,8% e a ligação a proteínas plasmáticas foi de 86,2%.

Biotransformação

Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi detectado no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito foi menor que 10% do total do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo da empagliflozina em humanos seja a glicuronidação pelas uridinas 5’-difosfo-glicuronosiltransferases, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7.

Eliminação

A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida, observou-se no estado de equilíbrio uma acumulação de até 22% em relação à AUC plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[ 14C] em indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina era o fármaco inalterado.

Metformina

Absorção

Após uma dose oral de metformina o Tmáx é atingido em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de cloridrato de metformina de 500 mg ou 850 mg é aproximadamente 50-60% em sujeitos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes é de 20-30%.

Após administração oral, a absorção de cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Supõe-se que a farmacocinética de absorção do cloridrato de metformina seja não linear.

Nas doses e esquemas de administração recomendados de cloridrato de metformina, concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio são atingidas dentro de 24 a 48 horas e são geralmente menores que 1 µg/mL. Em estudos clínicos controlados, níveis plasmáticos máximos de cloridrato de metformina (Cmáx) não excederam 5 µg/mL, mesmo em doses máximas.

O alimento diminui a extensão e atrasa levemente a absorção do cloridrato de metformina. Após administração de uma dose de 850 mg, um pico de concentração 40% menor, foram observados uma redução de 25% na AUC e um prolongamento de 35 minutos no tempo para o pico plasmático. A relevância clínica dessas alterações é desconhecida.

Distribuição

A ligação à proteína plasmática é desprezível. O cloridrato de metformina se deposita nos eritrócitos. O pico sanguíneo é menor que o pico plasmático e aparece aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos provavelmente representam um compartimento de distribuição secundário. O volume médio de distribuição (Vd) varia entre 63-276 L.

Biotransformação

O cloridrato de metformina é excretado inalterado na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.

Eliminação

A depuração renal do cloridrato de metformina é >400 mL/min, indicando que cloridrato de metformina é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida terminal aparente de eliminação é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal está prejudicada, a depuração renal é diminuída em proporção àquela da creatinina e, portanto, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando a níveis aumentados de cloridrato de metformina no plasma.

Populações específicas

Insuficiência renal

Para a empagliflozina

Em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe: 60 - <90 mL/min/1,73 m²), moderada (TFGe: 30 - <60 mL/min/1,73 m²), grave (TFGe: <30 mL/min/1,73 m²) e pacientes com falência renal/doença renal terminal, a AUC de empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis de pico plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada e com insuficiência renal/doença renal terminal em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis de pico plasmáticos da empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco.

Insuficiência hepática

Em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Índice de Massa Corporal (IMC)

O índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise de farmacocinética da população.

Gênero

O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise de farmacocinética da população.

Etnia

Com base na análise de farmacocinética da população, AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25 kg/m² em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC de 25 kg/m².

Pacientes Idosos

A idade não teve um impacto clinicamente significativo sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise de farmacocinética da população. Devido a potencial redução da função renal destes pacientes, a farmacocinética da metformina pode sofrer alterações.

Pacientes Pediátricos

Para a empagliflozina

Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.

Para a metformina

• Estudo de dose única: após doses únicas de metformina 500 mg, pacientes pediátricos mostraram um perfil farmacocinético similar àquele observado em adultos.
• Estudo de doses múltiplas: Após doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias em pacientes pediátricos, o pico de concentração plasmática (Cmáx) e exposição sistêmica (AUC) foram aproximadamente 33% e 40% menores, respectivamente, em comparação a adultos diabéticos que receberam doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia por 14 dias. Como a dose é individualmente ajustada com base no controle glicêmico, isto é de limitada relevância clínica.

Não existem dados disponíveis sobre a segurança e a eficácia de Empagliflozina + Cloridrato de Metformina em crianças e adolescentes de 0 aos 18 anos de idade.

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Os comprimidos revestidos de Jardiance Duo 5/850 mg são branco amarelados, ovais e biconvexos, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim e “S5” em uma face e “850” na outra.
• Os comprimidos revestidos de Jardiance Duo 12,5/850 mg são branco rosados, ovais e biconvexos, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim e “S12” em uma face e “850” na outra.
• Os comprimidos revestidos de Jardiance Duo 12,5/1000 mg são roxo acastanhado escuros, ovais e biconvexos, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim e “S12” em uma face e “1000” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0367.0178

Farm. Resp.:
Ana Carolina Scandura Cardillo
CRF/SP nº 22440

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V.
Cidade do México, México

Exclusivo Comprimido 12,5/850mg e 12,5/1000mg
Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099
Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
Vila Gertrudes - São Paulo – SP - CEP 04794-000
CNPJ: 60.831.658/0001-77

SAC
0800 701 6633

Venda sob prescrição médica.