Bula do Ixequizumabe

Ixequizumabe é indicada para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave, e que são elegíveis a terapia sistêmica ou fototerapia.

Ixequizumabe contraindicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida ao Ixequizumabe ou a qualquer um dos excipientes.

Ixequizumabe é para administração subcutânea (sob a pele). Após o treinamento sobre a técnica de injeção subcutânea, o paciente pode auto-injetar Ixequizumabe.

Administrar cada injeção em um local de aplicação diferente (como braços, coxas ou qualquer quadrante do abdome) da injeção anterior. Não administrar a injeção em áreas onde a pele está sensível, com hematoma, eritematosa (com lesões avermelhadas na pele), com tumefação (inchada) ou afetada por psoríase. A administração de Ixequizumabe na parte externa do braço poderá ser realizada por um cuidador ou profissional da saúde.

Leia com atenção as instruções de uso que acompanham o produto. Elas possuem informações mais detalhadas sobre a preparação e administração de Ixequizumabe.

Em caso de problemas de funcionamento do dispositivo injetor de Ixequizumabe, consulte o folheto informativo e entre em contato com o Lilly SAC 0800 701 0444.

Instruções de uso de Ixequizumabe Solução Injetável em caneta auto-injetora

Prepare-se

1. Retire o auto-injetor do refrigerador. Deixe a tampa da base até que você esteja pronto para injetar. Espere 30 minutos para que o auto-injetor atinja a temperatura ambiente antes de você usá-lo. Isso fará com que o medicamento fique mais fácil de injetar.

Não levar o auto-injetor ao micro-ondas, não colocar água quente sobre o auto-injetor e não expor o auto-injetor à luz solar direta.

2. Junte os materiais para a sua injeção.

• 1 compressa embebida em álcool;
• 1 bola de algodão ou gaze;
• 1 recipiente para descarte de materiais cortantes do auto-injetor.

3. Inspecione o auto-injetor. Verifique o rótulo. Certifique-se que o nome Ixequizumabe aparece no rótulo. Também certifique-se que o medicamento não esteja vencido.

O medicamento dentro deve estar límpido. A cor pode variar de incolor a ligeiramente amarela. É normal ter bolhas de ar no auto-injetor.

Se você vir qualquer um dos itens abaixo, não use o auto-injetor e descarte-o como indicado.

• Já passou a data de validade;
• Ele parece danificado;
• O medicamento está turvo, com cor marrom, ou tem pequenas partículas.

4. Lave suas mãos antes de injetar o seu medicamento.
5. Escolha o local da sua injeção.

Converse com o seu médico sobre o melhor local do seu corpo para injetar sua dose.

Você pode injetar em seu abdome (área do estômago), em sua coxa ou na parte de trás do seu braço. Para injetar em seu braço, você vai precisar de alguém para ajudá-lo.

Não injetar em áreas onde a pele esteja sensível, machucada, vermelha ou dura, ou onde você tem cicatrizes ou estrias. Não injetar dentro da área de 2,5 cm (aproximadamente do tamanho do seu polegar) próxima ao umbigo.

Alternar os seus locais de injeção. Não injetar exatamente no mesmo local toda vez. Por exemplo, se a sua última injeção foi em sua coxa esquerda, a sua próxima injeção deve ser na sua coxa direita, abdome ou na parte de trás de qualquer braço.

6. Prepare sua pele. Limpe a pele com uma compressa embebida em álcool. Deixe o local da injeção secar antes de injetar o medicamento.

Injeção

1. Certifique-se que o anel de travamento está na posição travada. Deixe a tampa da base até que esteja pronto para injetar.

Não toque na agulha.

Gire a tampa da base.

Jogue fora a tampa da base. Você não vai precisar colocar a tampa da base de volta – isso poderia danificar a agulha ou você poderia furar-se por acidente.

2. Coloque a base transparente de forma plana e firme contra a sua pele.

3. Mantenha a base sobre a sua pele, e em seguida, vire o anel de travamento para a posição destravada. Agora você está pronto para injetar.

4. Pressione o botão verde de injeção. Você irá ouvir um clique alto. Continue segurando a base transparente firmemente contra a sua pele. Você vai ouvir um segundo clique cerca de 5 a 10 segundos após o primeiro. O segundo clique diz que a injeção está completa.

Você também verá o êmbolo cinza na parte superior da base transparente.

Remova o auto-injetor da sua pele.

Pressione uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção.

Não esfregue o local da injeção, pois isso pode causar hematomas. Você pode ter um leve sangramento. Isto é normal.

Posologia do Ixequizumabe

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A dose recomendada é 160 mg por injeção subcutânea (duas injeções de 80 mg) na semana 0, seguida por uma injeção de 80 mg nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 e então, 80 mg a cada 4 semanas.

O médico deve considerar a interrupção do tratamento em pacientes que não apresentaram resposta após 16 a 20 semanas de tratamento. Alguns pacientes com resposta inicialmente parcial podem posteriormente melhorar com o tratamento continuado além de 20 semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Terapias concomitantes

Nos estudos clínicos de psoríase, a segurança de Ixequizumabe em combinação com outros agentes imunomoduladores ou com fototerapia não foi avaliada.

Vacinas vivas

Vacinas vivas não deverão ser administradas concomitantemente com Ixequizumabe.

Substratos do citocromo P450:

Não foi relatado um papel para IL-17A na regulação das enzimas CYP450. A formação de enzimas CYP450 pode ser alterada pelo aumento dos níveis de determinadas citocinas (por exemplo, IL-1, IL-6, IL-10, TNFα e IFN) durante a inflamação crônica. Assim, Ixequizumabe, um antagonista de IL-17A, poderia normalizar a formação de enzimas CYP450. Após início ou descontinuação de Ixequizumabe em pacientes que estão recebendo substratos de CYP450 concomitantes, particularmente aqueles com índice terapêutico estreito, considerar monitoramento quanto ao efeito terapêutico (por exemplo, para varfarina) ou concentração da droga (por exemplo, para ciclosporina) e considerar modificação de dose do substrato de CYP450.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Ixequizumabe e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Resultados de Eficácia

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Três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos 1, 2 e 3) randomizaram um total de 3.866 pacientes com 18 anos de idade ou mais velhos, com psoríase em placas e, no mínimo, 10% de área de superfície corporal acometida por lesões, pontuação na Avaliação Estática Global pelo Médico (sPGA) ≥ 3 na avaliação geral da psoríase (espessura da placa/endurecimento, eritema e descamação) numa escala de gravidade de 0 a 5, e pontuação do Índice de Gravidade da Psoríase por Área (PASI) ≥ 12, e que eram candidatos para fototerapia ou terapia sistêmica.

Em todos os três estudos, os indivíduos foram randomizados tanto para receber placebo ou Ixequizumabe (80 mg a cada duas semanas [Q2W] por 12 semanas, após uma dose inicial de 160 mg no primeiro dia de tratamento). Em dois estudos com comparador ativo (Estudos 2 e 3), os indivíduos também foram randomizados para receber 50 mg de etanercepte, 2 vezes por semana por 12 semanas.

Todos os três estudos avaliaram as mudanças do patamar inicial para o observado na Semana 12, nos dois desfechos co-primários: 1) PASI 75, que é a proporção de indivíduos que atingiram pelo menos uma redução de 75% na pontuação composta PASI que leva em consideração tanto a porcentagem da área de superfície corpórea afetada e a natureza e gravidade das alterações psoriásicas (endurecimento, eritema e descamação) dentro das regiões afetadas, e 2) sPGA de “0” (sem psoríase) ou “1” (mínimo), que é a proporção de indivíduos com sPGA 0 ou 1 e pelo menos 2 pontos de melhora.

Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com pontuação sPGA de 0 (sem psoríase), uma redução mínima de 90% no PASI (PASI 90), uma redução de 100% no PASI (PASI 100) e uma melhora na gravidade de prurido conforme medida por uma redução de, no mínimo, 4 de 11 pontos na Escala de Classificação Numérica de prurido.

Os indivíduos em todos os grupos de tratamento apresentaram pontuação mediana basal PASI variando de aproximadamente 17 a 18. A pontuação sPGA basal foi grave ou muito grave em 51% dos indivíduos no Estudo 1, 50% no Estudo 2 e 48% no Estudo 3.

De todos os pacientes, 44% receberam fototerapia prévia, 49% receberam terapia sistêmica convencional prévia e 26% receberam terapia biológica prévia para o tratamento da psoríase. Dos indivíduos que receberam terapia biológica prévia, 15% receberam no mínimo um agente anti-TNF alfa e 9% receberam um anti-IL 12/IL23. Um total de 23% dos indivíduos em estudo apresentou histórico de artrite psoriásica.

Resposta clínica em 12 semanas

Os resultados dos Estudos 1, 2 e 3 são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de Eficácia na Semana 12 em Adultos com Psoríase em Placas nos Estudos 1, 2 e 3; NRI^a

^a Abreviações: N = número de pacientes na população de intenção de tratamento; NRI = Imputação de não-responsivos.
^b Desfechos co-primários.
^c Na Semana 0, indivíduos receberam 160 mg de Ixequizumabe.

O exame de idade, gênero, raça, peso corporal e tratamento prévio com um agente biológico não identificou diferenças na resposta de Ixequizumabe entre esses subgrupos na Semana 12.

Os indivíduos tratados com Ixequizumabe 80 mg a cada duas semanas (Q2W) apresentaram melhora na gravidade do prurido quando comparado ao placebo na Semana 12.

Uma análise integrada dos sites nos EUA nos dois estudos com comparadores ativos utilizando o etanercepte, Ixequizumabe demonstrou superioridade ao etanercepte (na dose de 50 mg duas vezes por semana) nas pontuações sPGA e PASI durante o período de tratamento de 12 semanas. As respectivas taxas de resposta para Ixequizumabe 80 mg Q2W e etanercepte aprovado 50 mg duas vezes por semana foram: sPGA de 0 ou 1 (73% e 27%); PASI 75 (87% e 41%); sPGA de 0 (34% e 5%); PASI 90 (64% e 18%) e PASI 100 (34% e 4%).

Manutenção e durabilidade da resposta

Para avaliar a manutenção e a durabilidade da resposta, os indivíduos originalmente randomizados para Ixequizumabe e que responderam na Semana 12 (isto é, pontuação sPGA de 0 ou 1) nos Estudos 1 e 2 foram novamente randomizados a outras 48 semanas de um dos regimes de tratamento a seguir: Ixequizumabe 80 mg a cada 4 semanas (Q4W) ou placebo. Os pacientes não responsivos (sPGA ≥1) na Semana 12 e pacientes que recidivaram (sPGA ≥3) durante o período de manutenção foram tratados com Ixequizumabe 80 mg Q4W.

Para pacientes responsivos na Semana 12, a porcentagem de indivíduos que mantiveram essa resposta (sPGA 0 ou 1) na Semana 60 (48 semanas seguidas da re-randomização) nos estudos integrados (Estudo 1 e Estudo 2) foi maior para os indivíduos tratados com Ixequizumabe 80 mg Q4W (75%) comparado aqueles que foram tratados com placebo (7%).

Para pacientes responsivos na Semana 12 e que foram re-randomizados para retirada do tratamento (isto é, placebo), o tempo médio para recidiva (sPGA >3) foi 164 dias nos estudos integrados. Entre esses indivíduos, 66% recuperou a resposta de pelo menos 0 ou 1 na pontuação sPGA dentro de 12 semanas do recomeço do tratamento com Ixequizumabe 80 mg Q4W.

Características Farmacológicas

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Ixequizumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humanizado de imunoglobulina G subclasse 4 (IgG4) com atividade neutralizante contra IL-17A. Ixequizumabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em linhagem celular mamífera recombinante e purificada com o uso de tecnologia padrão para bioprocessamento. Ixequizumabe possui peso molecular de 146.158 Daltons para a estrutura proteica da molécula.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

Ixequizumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 que se liga com alta afinidade (<3 pM) e especificidade à interleucina 17A (IL-17A), uma citocina pró-inflamatória. Níveis elevados de IL-17A têm sido relacionados na patogênese de uma variedade de doenças autoimunes. Na psoríase, o ligante IL-17A desempenha um papel importante na condução do excesso de proliferação e ativação de queratinócitos. A neutralização da IL-17A pelo Ixequizumabe inibe essas ações. Ixequizumabe não se liga aos ligantes IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ou IL-17F.

Farmacodinâmica:

Ixequizumabe modula respostas biológicas que são induzidas ou reguladas pela IL-17A. Baseado nos dados de biópsia da pele psoriásica do estudo de fase 1, houve uma tendência, relacionada com a dose, em relação a diminuição da espessura da epiderme, número de queratinócitos em proliferação, células T e células dendríticas desde o início até o dia 43, refletindo na melhora da doença.

Um mês após a imunização com vacinas antitetânica e pneumocócica, indivíduos saudáveis que receberam Ixequizumabe tiveram respostas humorais semelhantes às observadas em indivíduos que não receberam Ixequizumabe. No entanto, a eficácia clínica das vacinas não foi avaliada em pacientes em tratamento com Ixequizumabe.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Após uma dose única subcutânea de Ixequizumabe nos pacientes com psoríase, as concentrações médias de pico foram atingidas entre 4 e 7 dias, sobre uma variação de dose de 5 a 160 mg. A média (desvio padrão) da concentração máxima plasmática (C_máx) de Ixequizumabe, após a dose inicial de 160 mg, foi de 19,9 (8,15) μg/mL.

Após a dose inicial de 160 mg, o estado de equilíbrio foi alcançado na Semana 8 com 80 mg no regime de dose a cada duas semanas. A média (desvio padrão) da C_máx,ss e C_mín,ss estimada são 21,5 (9,16) μg/mL e 5,23 (3,19) μg/mL.

Após trocar o regime de dose de 80 mg a cada duas semanas para 80 mg a cada 4 semanas na Semana 12, o estado de equilíbrio foi atingido após aproximadamente 10 semanas. A média (desvio padrão) da C_máx,ss e C_mín,ss estimada são 14,6 (6,04) μg/mL e 1,87 (1,30) μg/mL.

A biodisponibilidade média subcutânea de Ixequizumabe foi estimada no intervalo de 54% a 90% entre as análises.

Distribuição:

A artir da análise farmacocinética da população, o volume total médio de distribuição no estado de equilíbrio foi de 7,11 L.

Biotransformação:

Ixequizumabe é um anticorpo monoclonal e é esperado que seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos através de vias catabólicas, da mesma maneira como as IgGs endógenas.

Eliminação:

Na análise farmacocinética da população, o clearance médio do soro foi de 0,0161 L/h.O clearance é independente da dose. A média da meia-vida de eliminação, estimada a partir da análise farmacocinética da população, é de 13 dias em pacientes com psoríase em placas.

Proporcionalidade de dose: a exposição (AUC) aumentou proporcionalmente com uma variação da dose de 5 a 160 mg administrada como uma injeção subcutânea.

Farmacocinética em populações especiais

Idade:

Com base na análise farmacocinética da população, o clearance foi semelhante entre os pacientes idosos e pacientes com menos de 65 anos de idade

Insuficiência renal ou hepática:

Estudos de farmacologia clínica específicos para avaliar os efeitos da insuficiência renal e da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Ixequizumabe não foram realizados.