Bula do Isoniazida + Rifampicina

Isoniazida + Rifampicina está indicado para todas as formas de tuberculose ativa (TB), na fase de manutenção do tratamento dos casos novos e retratamento de todas as formas de tuberculose pulmonar e extrapulmonar em pacientes infectados ou não por HIV, durante 4 meses; e durante 10 meses da forma meningoencefálica.

• Hipersensibilidade conhecida a uma ou a ambas as drogas.
• Contraindicado quando administrado concomitantemente com a combinação saquinavir/ritonavir.
• Pacientes com peso inferior a 20 kg.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com insuficiência hepática.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com menos de 20kg.

Outros agentes contra tuberculose devem ser administrados na fase intensiva simultaneamente a Isoniazida + Rifampicina para melhor ação contra o M. tuberculosis. Os pacientes devem seguir a dose diária recomendada em jejum pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após o café da manhã.

Quadro 2 – Esquema Básico para o tratamento da TB em adultos, adolescentes e crianças (≥ 10 anos)*:

Esquema	Faixas de peso	Unidades/dose	Duração
RHZE 150/75/400/275 mg (comprimidos em doses fixas combinadas)	20 a 35 kg	2 comprimidos	2 meses (fase intensiva)
	36 a 50 kg	3 comprimidos
	51 a 70 kg	4 comprimidos
	Acima de 70 kg	5 comprimidos
RH	20 a 35 kg	1 comprimido de 300/150 mg	4 meses (fase de manutenção)
	36 a 50 kg	450 mg de rifampicina + 225 mg de isoniazida
	51 a 70 kg	2 comprimidos de 300/150 mg
	Acima de 70 kg	750 mg de rifampicina + 375 mg de isoniazida

Fonte: Adaptado do Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil, Ministério da Saúde, 2ª edição atualizada, 2019.
R – Rifampicina; H – isoniazida; Z – Pirazinamina; E – Etambutol.
* Exceto TB meningoencefálica e osteoarticular em que a fase de manutenção deverá ter no mínimo 10 meses, com o tempo total de tratamento de 12 meses.

Idosos

Doses inferiores podem ser recomendadas para pacientes idosos ou debilitados, a critério médico.

Crianças

Isoniazida + Rifampicina é recomendado para uso a partir dos 20 kg, conforme faixas de peso do Esquema Básico, e de acordo com a capacidade da criança em engolir comprimidos, com idade igual ou superior a 10 anos.

Casos especiais

Tuberculose meningoencefálica e osteoarticular

Quando existir concomitância entre a forma meningoencefálica ou osteoarticular e quaisquer outras apresentações clínicas, em adultos e adolescentes (≥ 10 anos de idade) ou no tratamento da TB meningoencefálica em crianças, deve-se utilizar o esquema básico com prolongamento da fase de manutenção para 10 meses, ou seja, o tempo total de tratamento será de 12 meses.

Fonte: Adaptado do Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil, Ministério da Saúde, 2ª edição atualizada, 2019.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Superdosagem da rifampicina

Os riscos maiores da superdosagem referem-se aos danos hepáticos. Doses elevadas podem provocar depressão do sistema nervoso central. As manifestações clínicas gerais devem ser tratadas com as medidas de suporte habituais.

Superdosagem da isoniazida

A superdosagem da isoniazida produz náuseas, vômitos, sonolência, fala embolada, visão turva e alucinações visuais (cores brilhantes e desenhos estranhos). Os sintomas geralmente ocorrem 30 minutos a 3 horas após a ingestão. Na superdosagem acentuada pode ocorrer depressão respiratória e do sistema nervoso central, com evolução para estupor e coma, convulsão intratável, acidose metabólica, acetonúria e hiperglicemia.

O tratamento deve permitir ventilação adequada imediatamente. As convulsões devem ser tratadas com diazepam intravenoso. Piridoxina (1 a 4 g) intravenosa deve ser administrada, seguindo-se 1 g intramuscular a cada 30 minutos até uma dose igual a da isoniazida. Esvaziamento gástrico deve ser cuidadoso pelo risco ou presença de convulsão. Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e do equilíbrio ácido-básico. Hemodiálise ou diálise peritoneal pode estar indicada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sabe-se que a rifampicina induz e a isoniazida inibe certas enzimas do citocromo P-450. Em geral, o impacto dos efeitos concorrentes da rifampicina e da isoniazida no metabolismo de drogas submetidas a biotransformação através das vias afetadas é desconhecida. Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever Isoniazida + Rifampicina com drogas metabolizadas pelo citocromo P-450. Para manter os melhores níveis de sangue terapêutico, as dosagens de drogas metabolizadas por essas enzimas podem exigir ajuste ao iniciar ou parar Isoniazida + Rifampicina.

As interações medicamentosas dos fármacos antiTB podem ocorrer em dois níveis:

• Na absorção e;
• No metabolismo do fármaco.

A rifampicina e a isoniazida requerem meio ácido para sua absorção, podendo ser reduzida com o uso concomitante de fármacos que aumentam o pH gástrico. A rifampicina é um exemplo de indutor enzimático, produzindo interações com muitos medicamentos.

A presença de comorbidades com utilização concomitante de outros medicamentos associados ao tratamento antiTB requer monitoramento clínico diferenciado e pode necessitar que exames laboratoriais sejam solicitados com maior frequência (Quadro 1).

Quadro 1 – Interações medicamentosas dos fármacos antiTB e condutas recomendadas:

Fármaco antitb	Fármaco de interação	Efeito da interação	Recomendações
Isoniazida	Derivados imidazólicos	Reduz a absorção da isoniazida	Evitar uso concomitante
	Antiácidos	Reduz a absorção da isoniazida	Evitar uso concomitante
	Fenilhidantoína	Maior hepatotoxicidade	Evitar uso concomitante
	Acetaminofen	Aumenta a hepatotoxicidade	Evitar uso concomitante
	Benzodiazepínicos	Potencializa o efeito dos benzodiazepínicos	Monitorar sintomas e considerar redução de dose do benzodiazepínico
	Carbamazepina	Indução de toxicidade neurológica	Se possível, evitar uso concomitante
	Cicloserina/ Terizidona	Maior neurotoxicidade	Monitorar sintomas
	Corticoide	Maior metabolismo da isoniazida	Monitorar sintomas
	Rifampicina	Maior hepatoxicidade	Monitorar sintomas e enzimas hepáticas conforme indicado
	Sulfonilureia	Hipoglicemia	Evitar uso concomitante. Caso necessário, ajustar a dose das sulfonilureias
Rifampicina	Analgésicos	Reduz os níveis séricos dos analgésicos	Ajustar dose dos analgésicos, se necessário
	Antiácidos	Reduz a absorção da rifampicina	Evitar uso concomitante
	Anticoagulantes orais	Reduz o nível sérico do anticoagulante	Evitar uso concomitante
	Anticoncepcionais	Reduz o nível sérico dos anticoncepcionais	Evitar uso concomitante e considerar uso de outros métodos contraceptivos
	Barbitúricos	Reduz o nível sérico dos barbitúricos	Avaliar necessidade de ajuste de dose
	Beta-agonistas	Reduz o nível sérico dos beta-agonistas	Evitar uso concomitante
	Cetoconazol e Fluconazol	Reduz o nível sérico de ambos, ao mesmo tempo em que aumenta a hepatotoxicidade	Considerar uso de outros agentes terapêuticos
	Corticoides	Reduz o nível sérico do corticoide	Avaliar necessidade de ajuste de dose do corticoide
	Digitálicos	Reduz o nível sérico dos digitálicos	Avaliar necessidade de reajuste de dose
	Enalapril	Reduz o nível sérico do enalapril	Evitar uso concomitante
	Etionamida	Maior hepatotoxicidade	Monitorar sintomas e enzimas hepáticas quando indicado
	Fenil-hidantoína	Maior hepatotoxicidade	Monitorar sintomas e enzimas hepáticas conforme indicado
	Hipoglicemiantes orais	Reduz o nível sérico dos hipoglicemiantes orais	Monitorar níveis glicêmicos e considerar uso de insulina
	Inibidores de protease	Reduz os níveis séricos dos IP.	Evitar uso concomitante
	Isoniazida	Maior hepatotoxicidade	Monitorar sintomas e enzimas hepáticas conforme indicado
	Metadona	Reduz o nível sérico da metadona	Avaliar ajuste de dose e evitar uso concomitante
	Pirazinamida	Maior hepatotoxicidade; menor excreção de ácido úrico	Monitorar sintomas e enzimas hepáticas conforme indicado. Orientar dieta hipopurínica e medicar com alopurinol ou colchicina, se necessário
	Propafenona	Reduz o nível sérico da propafenona	Evitar uso concomitante
	Quinidina	Reduz o nível sérico da quinidina	Evitar uso concomitante
	Sulfas	Maior hepatotoxicidade	Monitorar sintomas e enzimas hepáticas conforme indicado
	Teofilina	Reduz o nível sérico da teofilina	Evitar uso concomitante

Fonte: Adaptado do Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil, Ministério da Saúde, 2ª edição atualizada, 2019.

Os pacientes que usam anticoncepcionais orais devem ser avisados para mudar para métodos não hormonais de controle de natalidade durante uso de Isoniazida + Rifampicina. Além disso, o diabetes pode tornar-se mais difícil de controlar.

Quando a rifampicina é administrada concomitantemente com a combinação de saquinavir / ritonavir, o potencial de hepatotoxicidade é aumentado. Portanto, o uso concomitante de Isoniazida + Rifampicina com saquinavir / ritonavir está contraindicado.

Alterações em exames laboratoriais

Os níveis terapêuticos de rifampicina mostraram inibir as determinações microbiológicas padrão do folato sérico e da vitamina B12. Assim, devem ser usados métodos de determinação alternativos. Também foi observada uma elevação transitória da bilirrubina sérica, pelo que este teste deve ser realizado antes da dose matinal de rifampicina.

Dada a eventualidade de reação cruzada e a falsos-positivos testes de detecção de opiáceos, testes de confirmação, tais como cromatografia gasosa e a espectrometria gasosa permitirá de maneira segura distinguir a rifampicina dos opiáceos.

Resultados de Eficácia

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A revisão das evidências de eficácia e segurança do tratamento dos novos casos de tuberculose com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etamabutol seguida por fase de manutenção com rifampicina, isoniazida por 4 meses dão suporte a uma forte recomendação do uso deste tratamento com alto grau de evidência usando a metodologia GRADE pela Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Isoniazida

A isoniazida inibe a síntese do ácido micólico, componente essencial da parede celular das micobactérias, sendo um forte bactericida.

Isoniazida, ou H, é a hidrazida do ácido isonicotínico, com estrutura similar à piridoxina. É capaz de penetrar nas células fagocitárias e, por isso, é ativa contra formas intra e extracelulares. Há resistência cruzada com etionamida.

Rifampicina

A rifampicina bloqueia a transcrição, inibindo a síntese de RNA. Inibe especificamente a RNA-polimerase-DNA-dependente (DDRP) da bactéria sensível, cessando a síntese de proteínas da célula bacteriana. Antimicrobiano forte bactericida e esterilizante.

A rifampicina é um antibiótico semi-sintético, derivado da rifamicina que inibe a síntese de RNA e com atividade bactericida e de amplo espectro. É altamente ativa contra Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae, Mycobacterium leprae e Mycobacterium tuberculosis. É também ativa contra cepas isoniazida-resistentes, e contra algumas micobactérias atípicas. Não há resistência cruzada com outras drogas antimicobacterianas.

Farmacocinética

Isoniazida

É bem absorvida no sistema digestivo, mas pode ocorrer significativo metabolismo de primeira passagem. A absorção e biodisponibilidade oral podem estar diminuídas com a presença de alimentos. Possui ampla distribuição nos diversos tecidos e fluidos corporais incluindo o líquido cefalorraquidiano, quando apresenta níveis equivalentes a 20% dos níveis no sangue, mas que se elevam quando existe inflamação das meninges, podendo se igualar à concentração sérica. Atravessa a barreira placentária e é excretada no leite.

A biotransformação é hepática, por acetilação.

Em seres humanos há heterogeneidade genética quanto à velocidade de acetilação da isoniazida, isto é, existem indivíduos que são acetiladores rápidos e outros lentos, sendo estes os que tendem a apresentar manifestações de hepatotoxicidade. A sua meia-vida fica em torno de 1 hora em indivíduos acetiladores rápidos e de 3 a 5 horas nos lentos, elevando-se ainda mais na presença de hepatopatias. A duração da ação é prolongada e assim os níveis da concentração sanguínea necessários para que ocorra ação contra as micobactérias são muito baixos. Permite o uso de dose única diária ou em dias alternados.

A isoniazida atravessa facilmente a barreira placentária, atingindo concentrações no líquido amniótico e no feto e é excretada no leite materno.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática e renal

A isoniazida não é indicada em geral em paciente com doença hepática prévia e cirrose. A sua utilização dependerá da avaliação do grau de disfunção hepática à critério médico.

Não há necessidade de ajuste de dose na disfunção renal, quando clearence de creatinina <30 mL/min em pessoas que fazem hemodiálise. Deve-se tomar Isoniazida + Rifampicina após o pocedimento.

Pacientes portadores de diabetes

Nos pacientes com diabetes e tuberculose deve-se ficar atento às complicações referentes ao tratamento de ambas as doenças. Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente. Nesse sentido, é de fundamental importância o tratamento diretamente observado, o adequado controle glicêmico e o controle do tratamento da TB por meio das baciloscopias mensais.

A isoniazida, por sua vez, pode reduzir o metabolismo das sulfaniluréias podendo levar a hipoglicemias. Como há a sinergia entre a rifampicina e isoniazida na utilização desse medicamento em que há uma metabolização mais rápida da metformina pela rifampicina, devido à complexidade das interações medicamentosas, caso o controle glicêmico não seja atingido durante o tratamento da TB, a insulinoterapia deverá ser instituída.

Rifampicina

É bem absorvida pelo tratogastrointestinal, mas esta absorção se reduz quando é administrada com alimentos. Depois de completamente absorvida os níveis plasmáticos médios são obtidos dentro de 1 e 4 horas.

Liga-se em 80% às proteínas e é muito solúvel em lipídios. Tem ampla distribuição orgânica incluindo o sistema nervoso. Atravessa a barreira placentária e é encontrada no leite materno.

A metabolização é hepática. A sua meia-vida é de três horas após uma dose única de 600 mg, diminuindo um pouco para as doses repetidas. É longa sua duração de ação porque os níveis necessários para a atividade antibacteriana são mínimos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Deve-se ser cuidadoso neste grupo de doentes com evidência de doença hepática prévia. No caso de doentes com doença hepática prévia Isoniazida + Rifampicina só deverá ser utilizado se o paciente não possuir cirrose e níveis sérios de AST/ALT menor que 3, o limite superior da normalidade. A rifampicina deve ser utilizada com cautela em pacientes com cirrose, a critério médico.

Alguns dos medicamentos antiTB apresentam hepatotoxicidade que pode ser potencializada pelas interações medicamentosas e o uso de doses acima das preconizadas. É importante considerar o peso do paciente no momento da prescrição do medicamento, durante todo o tratamento, visando a evitar dose excessiva.

Em pequeno percentual dos pacientes, observa-se, nos dois primeiros meses de tratamento, elevação assintomática dos níveis séricos das enzimas hepáticas, sem qualquer manifestação clínica e sem necessidade de interrupção ou alteração do esquema terapêutico, seguida de normalização espontânea.

O tratamento só deverá ser interrompido quando os valores das enzimas atingirem até cinco vezes o valor normal em pacientes sem sintomas digestivos, três vezes o valor normal, acompanhado de sintomas dispépticos, ou logo que a icterícia se manifeste. É recomendado encaminhar o paciente a uma unidade de referência secundária para acompanhamento clínico e laboratorial, além da adequação do tratamento, caso seja necessário.

Após a interrupção do tratamento, se houver redução dos níveis séricos das enzimas hepáticas e resolução dos sintomas, indica-se a reintrodução do esquema básico da seguinte maneira: rifampicina + etambutol, seguida pela isoniazida, e por último a pirazinamida, com intervalo de três a sete dias entre elas. A reintrodução de cada medicamento deverá ser precedida da análise da função hepática. O tempo de tratamento será considerado a partir da data em que foi possível retomar o esquema terapêutico completo.

Deve ser avaliada, individualmente, a necessidade de realização de prova de função hepática antes do início do esquema básico em alcoolistas, pois as mesmas podem estar alteradas.

No caso de pacientes com quadros graves de tuberculose e tuberculose miliar ou outras hepatopatias, por apresentarem maior risco de hepatotoxicidade, recomenda-se realização de prova de função hepática antes de iniciar o tratamento e avaliar a necessidade de introdução do esquema especial.

Pessoas com doença hepática prévia e cirrose podem usar o medicamento, somente à critério médico.

Idosos e pessoas desnutridas

No tratamento de idosos ou doentes desnutridos devem-se ter cuidados especiais, já que estes podem também requerer suplemento de vitamina B6 concomitante a administração de isoniazida. Nestes casos a dose de Isoniazida + Rifampicina deverá ser avaliada caso-a-caso.

Pacientes portadores de diabetes

Nos pacientes com diabetes e tuberculose deve-se ficar atento às complicações referentes ao tratamento de ambas as doenças. Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente. Nesse sentido, é de fundamental importância o tratamento diretamente observado, o adequado controle glicêmico e o controle do tratamento da TB por meio das baciloscopias mensais.

Quanto ao tratamento de ambas as comorbidades, deve-se considerar o fato da rifampicina ser um potente indutor do complexo enzimático P450, que acelera o metabolismo de vários medicamentos, incluindo os hipoglicemiantes orais tipo sulfonilureias (glibenclamida, glimepirida, glipizida), as metiglinidas (repaglinida e nateglinida) e biguanidas (metformina).

A isoniazida possui atividade inibidora de monoamina oxidade podendo ocorrer interação com alimentos contendo tiramina (queijos e vinhos tintos). Alimentos que contenham histamina (atum e peixes tropicais) também devem ser evitados.

• Bula do Profissional do Medicamento Farmanguinhos Isoniazida + Rifampicina.

Doenças Pulmonares, Tuberculose