Bula do Isavuconazol

Isavuconazol é um agente antifúngico azólico indicado para adultos para o tratamento de:

• Aspergilose invasiva.
• Mucormicose.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes mencionados na composição. Coadministração com cetoconazol.

A coadministração com doses elevadas de ritonavir (>200 mg a cada 12 horas). A coadministração com fortes indutores de CYP3A4/5, tais como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbitúricos de longa duração (por exemplo, fenobarbital), fenitoína e erva-de-São-João ou com indutores moderados de CYP3A4/5 como efavirenz, nafcilina e etravirina.

Pacientes com síndrome do QT curto familiar.

Cápsula

Uso oral – cápsulas.

Isavuconazol cápsulas deve ser ingerido com um copo de água.

Este medicamento não deve ser cortado, aberto ou partido.

Descarte do medicamento não usado ou vencido

Não descarte Isavuconazol no lixo comum ou na rede coletora de esgoto. Leve a um posto de saúde ou farmácias que coletam medicamentos não utilizados. O descarte incorreto do medicamento pode poluir o meio ambiente.

Injetável

Uso intravenoso – Pó liofilizado para infusão.

Precauções a serem tomadas antes de manipular ou administrar o medicamento

Isavuconazol deve ser reconstituído e depois diluído para uma concentração correspondente a aproximadamente 0,8 mg/mL de isavuconazol antes da administração por infusão intravenosa durante um período mínimo de 1 hora para reduzir o risco de reações relacionadas com a infusão. A infusão deve ser administrada através de um conjunto de infusão com um filtro em linha com uma membrana microporosa feita de polietersulfona (PES) e com um tamanho de poro de 0,2 μm a 1,2 μm.

Isavuconazol só deve ser administrado por via intravenosa.

Isavuconazol 200 mg pó liofilizado para solução para infusão deve ser reconstituído e diluído antes da infusão.

Reconstituição

Um frasco do pó liofilizado para solução para infusão deve ser reconstituído por adição de 5 mL de água para injetáveis no frasco. O frasco deve ser agitado para dissolver completamente o pó. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente para detectar partículas e descoloração. O concentrado reconstituído deve ser translúcido e sem partículas visíveis. Deve ser diluído antes da administração.

Diluição e administração

Após a reconstituição, todo o conteúdo do concentrado reconstituído deve ser removido do frasco e adicionado a uma bolsa de infusão contendo ao menos 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%). A solução de infusão contém aproximadamente 1,5 mg / mL de sulfato de isavuconazônio (correspondente a aproximadamente 0,8 mg de isavuconazol por mL). Após o concentrado reconstituído ser diluído, a solução diluída pode apresentar partículas finas brancas a translúcidas de isavuconazol, que não sedimentam (mas serão removidas por filtração em linha). A solução diluída na bolsa deve ser misturada suavemente, ou com movimentos circulares para minimizar a formação de partículas. Devem ser evitadas vibrações desnecessárias ou agitação vigorosa da solução. A solução para infusão deve ser administrada através de um conjunto de infusão com um filtro em linha (tamanho de poro de 0,2 μm a 1,2 μm) feito de polietersulfona (PES).

O isavuconazol não deve ser infundido na mesma linha ou cânula concomitantemente com outros produtos intravenosos.

A estabilidade química e física em uso após reconstituição e diluição foi demonstrada durante 24 horas entre 2°C e 8°C, ou 6 horas à temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Caso não utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso antes da utilização são da responsabilidade do usuário e normalmente não serão superiores a 24 horas entre 2°C e 8°C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.

Se possível, a administração intravenosa de isavuconazol deve ser concluída dentro de 6 horas após a reconstituição e diluição à temperatura ambiente. Caso não seja possível, a solução de infusão deve ser imediatamente refrigerada após a diluição, e a infusão deve ser concluída dentro de 24 horas. Uma linha intravenosa existente deve ser lavada com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%).

Este medicamento é para uso único. Descarte os frascos parcialmente usados.

Qualquer medicamento não utilizado ou material de resíduos deve ser descartado de acordo com os regulamentos sanitários específicos.

Descarte do medicamento não usado ou vencido

Não descarte Isavuconazol no lixo comum ou na rede coletora de esgoto. Leve a um posto de saúde ou farmácias que coletam medicamentos não utilizados. O descarte incorreto do medicamento pode poluir o meio ambiente.

Posologia do Isavuconazol

---

Dose de ataque

A dose de ataque recomendada é um frasco após reconstituição e diluição (equivalente a 200 mg de isavuconazol) a cada 8 horas durante as primeiras 48 horas (6 administrações no total). Isavuconazol deve ser administrado através de um filtro de linha por um tempo mínimo de 1 hora.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é um frasco após reconstituição e diluição (equivalente a 200 mg de isavuconazol) uma vez por dia, começando 12 a 24 horas após a última dose de ataque.

A duração do tratamento deve ser determinada pela resposta clínica, que seriam a ausência de sinais e sintomas (exemplo: febre). Devido ao perfil de pacientes sob risco de aspergilose e mucormicose, a resposta clínica dependerá do status imunológico dos pacientes, que frequentemente está comprometido devido à doença de base. Dados de segurança e eficácia de uso do isavuconazol por mais de 6 meses são limitados. Assim, o equilíbrio benefício-risco deve ser cuidadosamente considerado. A mediana de tempo de tratamento da aspergilose invasiva no Estudo SECURE foi de 45 dias. No tratamento da mucormicose no Estudo VITAL a duração mediana do tratamento foi de 102 dias para pacientes classificados como primários, 33 dias para refratários e 85 dias para intolerantes.

Troca do medicamento de via intravenosa para o medicamento de via oral

Isavuconazol também está disponível em cápsulas duras contendo 100 mg de isavuconazol, equivalente a 186 mg de sulfato de isavuconazônio.

Com base na elevada biodisponibilidade oral (98%), a mudança entre administração intravenosa e oral é apropriada quando clinicamente indicado.

O tratamento com Isavuconazol deve ser acompanhado por um profissional de saúde. A interrupção do tratamento pode causar o reaparecimento da doença ou causar resistência ao medicamento.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose para pacientes idosos; no entanto, a experiência clínica em pacientes idosos é limitada.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes com doença renal terminal.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Classes A e B de Child-Pugh).

Isavuconazol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). A utilização nestes pacientes não é recomendada, a menos que o benefício potencial seja considerado superior aos riscos. Consulte as seções "Quais cuidados devo ter ao usar o Isavuconazol? e Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Isavuconazol?".

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Isavuconazol em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Sintomas

Sintomas relatados mais frequentemente em doses supra terapêuticas de Isavuconazol (equivalentes a 600 mg / dia de isavuconazol) avaliados em um estudo QT quando comparado ao grupo de dose terapêutica (equivalente a 200 mg / dia de isavuconazol) incluíram cefaleia, tontura, parestesia, sonolência, distúrbio de atenção, disgeusia, boca seca, diarreia, hipoestesia oral, vômitos, ondas de calor, ansiedade, inquietação, palpitações, taquicardia, fotofobia e artralgia.

Tratamento da superdose

O isavuconazol não é removido por hemodiálise. Não existe um antídoto específico para o isavuconazol. Em caso de superdose, deve ser instituído tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Potencial de medicamentos para afetar a farmacocinética do isavuconazol

O isavuconazol é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5. A coadministração de medicamentos que são inibidores de CYP3A4 e / ou CYP3A5 pode aumentar as concentrações plasmáticas de isavuconazol. A coadministração de medicamentos que são indutores de CYP3A4 e / ou CYP3A5 pode diminuir as concentrações plasmáticas de isavuconazol.

Medicamentos que inibem CYP3A4/5

A coadministração de Isavuconazol com o forte cetoconazol inibidor da CYP3A4/5 está contraindicada, uma vez que este medicamento pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de isavuconazol.

Para o inibidor forte de CYP3A4 lopinavir / ritonavir, observou-se um aumento de duas vezes na exposição ao isavuconazol. Para outros inibidores fortes de CYP3A4, tais como claritromicina, indinavir e saquinavir, pode esperar-se um efeito menos pronunciado, com base na sua potência relativa. Não é necessário qualquer ajuste da dose de Isavuconazol quando coadministrado com inibidores potentes de CYP3A4/5, no entanto, recomenda-se precaução, uma vez que as reações adversas aos medicamentos podem aumentar.

Não é necessário qualquer ajuste de dose para os inibidores CYP3A4/5 moderados.

Medicamentos que induzem CYP3A4/5

A coadministração de Isavuconazol com indutores potentes de CYP3A4/5, como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbitúricos de longa duração (por exemplo, fenobarbital), fenitoína e erva-de-São-João, ou com indutores moderados de CYP3A4/5, como efavirenz, nafcilina e etravirina, é contraindicada, uma vez que estes medicamentos podem diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de isavuconazol.

A coadministração com indutores de CYP3A4/5 leves, como aprepitanto, prednisona e pioglitazona, pode resultar em diminuição leve a moderada dos níveis plasmáticos de isavuconazol; recomenda-se evitar a coadministração com indutores leves de CYP3A4/5, a menos que o benefício potencial seja considerado como excedendo o risco.

A coadministração de doses elevadas de ritonavir (>200 mg duas vezes por dia) é contraindicada, uma vez que em doses elevadas o ritonavir pode induzir o CYP3A4/5 e diminuir as concentrações plasmáticas de isavuconazol.

Possibilidade de Isavuconazol afetar a exposição de outros medicamentos

Medicamentos metabolizados por CYP3A4/5

O isavuconazol é um inibidor moderado de CYP3A4/5; a coadministração de Isavuconazol com medicamentos que são substratos de CYP3A4/5 pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos.

Medicamentos metabolizados por CYP2B6

Isavuconazol é um indutor fraco de CYP2B6; a coadministração de Isavuconazol pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas dos substratos CYP2B6.

Medicamentos transportados por P-gp no intestino

Isavuconazol é um inibidor fraco da P-glicoproteína (P-gp); a coadministração com Isavuconazol pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de substratos P-gp.

Medicamentos transportados pela Proteína de Resistência do Câncer de Mama (BCRP)

O isavuconazol é um inibidor in vitro de BCRP, podendo, portanto, aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos BCRP. Recomenda-se precaução quando Isavuconazol é coadministrado com substratos BCRP.

Medicamentos excretados por via renal através de proteínas de transporte

Isavuconazol é um inibidor suave do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2). A coadministração de Isavuconazol com medicamentos que são substratos de OCT2 pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos.

Substratos de uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT)

Isavuconazol é um inibidor fraco de UGT. A coadministração de Isavuconazol com medicamentos que são substratos de UGT pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos.

Tabela de interações

As interações entre o isavuconazol e os medicamentos coadministrados estão listadas na Tabela 3 (o aumento é indicado por “↑”, e a diminuição é indicada por “↓”), ordenadas por classe terapêutica.

Salvo indicação em contrário, os estudos detalhados na Tabela 11 foram realizados com a dose recomendada de Isavuconazol.

Tabela 11. Interações

Medicamento coadministrado por área terapêutica	Efeito nas concentrações de medicamento / Alteração de Média Geométrica (%) em AUC, Cmáx (Modo de ação)	Recomendação com relação à coadministração
Anticonvulsivos
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína (indutores fortes de CYP3A4/5)	As concentrações de isavuconazol podem diminuir (indução de CYP3A pela carbamazepina, fenitoína e barbitúricos de longa duração, como o fenobarbital)	A coadministração de Isavuconazol e carbamazepina, fenitoína e barbitúricos de longa duração, tais como fenobarbital, é contraindicada
Antibacterianos
Rifampicina (indutor forte de CYP3A4/5)	Isavuconazol: AUCtau: ↓ 90% Cmáx: ↓ 75% (indução de CYP3A4/5)	A coadministração de Isavuconazol e rifampicina é contraindicada
Rifabutina (indutor forte de CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente. (indução de CYP3A4/5)	A coadministração de Isavuconazol e rifabutina é contraindicada
Nafcilina (indutos moderado de CY3A4/5)	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente. (indução de CYP3A4/5)	A coadministração de Isavuconazol e nafcilina é contraindicada
Claritromicina (inibidor forte de CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem aumentar. (inibição de CYP3A4/5)	Não é necessário ajuste da dose de Isavuconazol; recomenda-se precaução, uma vez que as reações adversas aos medicamentos podem aumentar
Antifúngicos
Cetoconazol (inibidor forte de CYP3A4/5)	Isavuconazol: AUCtau: ↑ 422% Cmáx: ↑ 9% (inibição de CYP3A4/5)	A coadministração de Isavuconazol e cetoconazol é contraindicada
Medicamentos à base de plantas
Erva-de-São-João (hipérico) (indutor forte de CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente. (indução de CYP3A4)	A coadministração de Isavuconazol e Erva-de-São-João é contraindicada
Imunossupressores
Ciclosporina, sirolimo, tacrolimo (substratos de CYP3A4/5)	Ciclosporina: AUCinf: ↑ 29% Cmáx: ↑ 6%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Ciclosporina, sirolimo, tacrolimo: monitoramento dos níveis plasmáticos e ajuste apropriado da dose, se necessário
	Sirolimo: AUCinf: ↑ 84% Cmáx: ↑ 65%
	Tacrolimo: AUCinf: ↑ 125% Cmáx: ↑ 42% (inibição de CYP3A4)
Micofenolato de mofetila (MMF) (substrato UGT)	Ácido micofenólico (MPA, metabólito ativo): AUCinf: ↑ 35% Cmáx: ↓ 11% (inibição de UGT)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. MMF: o monitoramento de toxicidades relacionadas ao MPA é aconselhável
Prednisona (substrato de CYP3A4)	Prednisolona (metabólito ativo): AUCinf: ↑ 8% Cmáx: ↓ 4% (inibição de CYP3A4) As concentrações de isavuconazol podem diminuir	A coadministração deve ser evitada, a menos que o benefício potencial seja considerado como superior ao risco
Opioides
Opiáceos de ação curta (Alfentanil, fentanil) (substrato CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de opiáceos de ação curta podem aumentar. (inibição de CYP3A4/5)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Opiáceos de ação curta (alfentanil, fentanil): monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de toxicidade de drogas e redução de dose, se necessário
Metadona (substrato CYP3A4/5, 2B6 e 2C9)	S-metadona (isômero opiáceo inativo) AUCinf: ↓ 35% Cmáx: ↑ 1% 40% de redução em meia-vida terminal R-metadona (isômero opiáceo inativo). AUCinf: ↓ 10% Cmáx: ↑ 4% (indução de CYP2B6)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Metadona: não é necessário ajuste da dose
Anticâncer
Alcaloides da vinca (vincristina, vimblastina) (Substratos P-gp)	Não estudado. As concentrações de alcaloides de vinca podem aumentar. (inibição de P-gp)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Alcaloides de vinca: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de toxicidade de drogas e redução de dose, se necessário
Ciclofosfamida (substrato CYP2B6)	Não estudado. As concentrações de ciclofosfamida podem diminuir. (indução de CYP2B6)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Ciclofosfamida: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de falta de eficácia e aumento da dose, se necessário
Metotrexato (substratos de BCRP, OAT1, OAT3)	Metotrexato: AUCinf: ↓ 3% Cmáx: ↓ 11%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Metotrexato: não é necessário ajuste da dose
	7-hidroxi-metabólito: AUCinf: ↑ 29% Cmáx: ↑ 15% (Mecanismo desconhecido)
Outros agentes anticâncer (Daunorubicina, doxorrubicina, imatinibe, irinotecano, lapatinibe, mitoxantrona, topotecano) (substratos BCRP)	Não estudado. As concentrações de daunorubicina, doxorrubicina, imatinibe, irinotecano, lapatinibe, mitoxantrona, topotecano podem aumentar. (inibição de BCRP)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Daunorubicina, doxorrubicina, imatinibe, irinotecano, lapatinibe, mitoxantrona, topotecano: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de toxicidade de drogas e redução de dose, se necessário
Antidiabéticos
	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem diminuir. (indução de CYP3A4/5)	A coadministração deve ser evitada, a menos que o benefício potencial seja considerado como superando o risco
Antidiabéticos
Metformina (Substrato OCT1, OCT2 e MATE1)	Metformina: AUCinf: ↑ 52% Cmáx: ↑ 23% (inibição de OCT2)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Metformina: pode ser necessária redução da dose
Repaglinida (substrato de CYP2C8 e OATP1B1)	Repaglinida: AUCinf: ↓ 8% Cmáx: ↓ 14%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Repaglinida: não é necessário ajuste da dose
Anticoagulantes
Etexilato de dabigatrana (substrato P-gp)	Não estudado. As concentrações de etexilato de dabigatrana podem aumentar. (inibição de P-gp)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. O etexilato de dabigatrana possui um índice terapêutico estreito e deve ser monitorado, e a dose reduzida, se necessário
Varfarina (Substrato CYP2C9)	S-varfarina AUCinf: ↑ 11% Cmáx: ↓ 12% R-varfarina AUCinf: ↑ 20% Cmáx: ↓ 7%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Varfarina: não é necessário ajuste da dose
Agentes antirretrovirais
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibidores e substratos fortes CYP3A4/5)	Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmáx: ↓ 23% Cmín, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmáx: ↓ 33% (Mecanismo desconhecido)	Não é necessário ajuste da dose de Isavuconazol; recomenda-se precaução, uma vez que as reações adversas aos medicamentos podem aumentar
	Isavuconazol: AUCtau: ↑ 96% Cmáx: ↑ 74% (inibição de CYP3A4/5)	Lopinavir/ritonavir: não é necessário ajuste da dose para lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg a cada 12 horas, mas monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de falta de eficácia antiviral
Ritonavir (em doses >200 mg a cada 12 horas) (indutor forte de CYP3A4/5)	Não estudado. Ritonavir em altas doses pode diminuir significativamente as concentrações de isavuconazol. (indução de CYP3A4/5)	A coadministração de Isavuconazol e altas doses de ritonavir (>200 mg a cada 12 horas) é contraindicada
Efavirenz (indutor moderado CYP3A4/5 e substrato CYP2B6)	Não estudado. As concentrações de efavirenz podem diminuir. (Indução de CYP2B6) As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente. (indução de CYP3A4/5)	A coadministração de Isavuconazol e efavirenz é contraindicada
Etravirina (indutor moderado de CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente	A coadministração de Isavuconazol e etravirina é contraindicada
Indinavir (inibidor e substrato fortes CYP3A4/5)	Indinavir:b AUCinf: ↓ 36% Cmáx: ↓ 52% (Mecanismo desconhecido) As concentrações de isavuconazol podem aumentar. (inibição de CYP3A4/5)	Não é necessário ajuste da dose de Isavuconazol; recomenda-se precaução, uma vez que as reações adversas aos medicamentos podem aumentar. Indinavir: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de falta de eficácia antiviral e aumento da dose, se necessári
Saquinavir (inibidor forte de CYP3A4)	Não estudado. As concentrações de saquinavir podem diminuir (conforme observado como lopinavir/ritonavir) ou aumentar (inibição CYP3A4). As concentrações de isavuconazol podem aumentar. (inibição de CYP3A4/5)	Não é necessário ajuste da dose de Isavuconazol; recomenda-se precaução, uma vez que as reações adversas aos medicamentos podem aumentar. Saquinavir: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de toxicidade de drogas e / ou falta de eficácia antiviral e ajuste da dose se necessário
Outros inibidores de protease (por exemplo, amprenavir, nelfinavir) (inibidores e substratos fortes ou moderados CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de inibidor de protease podem diminuir (conforme observado como lopinavir/ritonavir) ou aumentar. (inibição de CYP3A4) As concentrações de isavuconazol podem aumentar. (inibição de CYP3A4/5)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Inibidores de protease: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de toxicidade de drogas e / ou falta de eficácia antiviral e ajuste da dose, se necessário
Outro NNRTI (por exemplo, delavirdina e nevaripina) (indutores e substratos CYP3A4/5 e 2B6)	Não estudado. As concentrações de NNRTI podem diminuir (indução por isavuconazol de CYP2B6) ou aumentar. (inibição de CYP3A4/5)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. NNRTIs: monitoramento cuidadoso de qualquer ocorrência de toxicidade de drogas e / ou falta de eficácia antiviral e ajuste da dose, se necessário
Antiácidos
Esomeprazol (Substrato e pH gástrico ↑ de CYP2C19	Isavuconazol: AUCtau: ↑ 8% Cmáx: ↑ 5%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Esomeprazol: não é necessário ajuste da dose
Omeprazol (Substrato e pH gástrico ↑ de CYP2C19	Omeprazol: AUCinf: ↓ 11% Cmáx: ↓ 23%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Omeprazol: não é necessário ajuste da dose
Agentes diminuidores de lipídios
Atorvastatina e outras estatinas (Substratos CYP3A4, por exemplo, sinvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (Substratos CYP3A4/5 e / ou Substratos BCRP))	Atorvastatina: AUCinf: ↑ 37% Cmáx: ↑ 3% Não foram estudadas outras estatinas. As concentrações de estatina podem aumentar. (inibição de CYP3A4/5 ou BCRP)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Com base nos resultados com atorvastatina, nenhum ajuste da dose de estatina é necessário. Recomenda-se o monitoramento de reações adversas típicas de estatinas
Pioglitazona (indutor fraco de CYP3A4/5)	Não estudado. As concentrações de isavuconazol podem diminuir. (indução de CYP3A4/5)	A coadministração deve ser evitada, a menos que o benefício potencial seja considerado como superando o risco
Antiarrítmicos
Digoxina (Substrato P-gp)	Digoxina: AUCinf: ↑ 25% Cmáx: ↑ 33% (inibição de P-gp)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Digoxina: as concentrações de digoxina sérica devem ser monitoradas e utilizadas para titulação da dose de digoxina
Contraceptivos orais
Etinilestradiol e noretindrona (substratos de CYP3A4/5)	AUCinf de etinilestradiol: ↑ 8% Cmáx: ↑ 14% AUCinf de noretindrona: ↑ 16% Cmáx: ↑ 6%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Etinilestradiol e noretindrona: não é necessário ajuste da dose
Antitussígenos
Dextrometorfano (Substrato de CYP2D6)	Dextrometorfano: AUCinf: ↑ 18% Cmáx: ↑ 17% Dextrometorfano (metabólito ativo): AUCinf: ↑ 4% Cmáx: ↓ 2%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Dextrometorfano: não é necessário ajuste da dose
Benzodiazepínicos
Midazolam (substrato de CYP3A4/5)	Midazolam oral: AUCinf: ↑ 103% Cmáx: ↑ 72% (inibição de CYP3A4)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Midazolam: monitoramento cuidadoso dos sinais e sintomas clínicos recomendados e redução da dose, se necessário
Agente antigota
Colchicina (Substrato P-gp)	Não estudado. As concentrações de colchicina podem aumentar. (inibição de P-gp)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. A colchicina possui um índice terapêutico estreito e deve ser monitorado, e a dose reduzida, se necessário
Produtos naturais
Cafeína (Substrato de CYP1A2)	Cafeína: AUCinf: ↑ 4% Cmáx: ↓ 1%	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Cafeína: não é necessário ajuste da dose
Medicamentos que auxiliam na cessação ao tabagismo
Bupropiona (substrato CYP2B6)	Bupropiona: AUCinf: ↓ 42% Cmáx: ↓ 31% (indução de CYP2B6)	Não é necessário ajuste na dose de Isavuconazol. Bupropiona: aumento da dose, se necessário

NNRTI = inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa; P-gp = glicoproteína-P.
^a) % de diminuição dos valores médios de nível mínimo.
^b) O indinavir só foi estudado após uma única dose de 400 mg de isavuconazol.
AUC_inf = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito.
AUC_tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante o intervalo de 24 h em estado de equilíbrio. 
C_máx = concentração plasmática máxima; C_mín, ss = níveis mínimos em estado de equilíbrio.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica

Tratamento da aspergilose invasiva

O Estudo 1 (Estudo 9766-CL-0104) foi um estudo clínico randomizado de fase 3, duplo-cego, comparado ao voriconazol, com desenho de não inferioridade, e valor da margem de não inferioridade estabelecido em 10%, multicêntrico e multirregional, que avaliou a segurança e eficácia de Isavuconazol versus voriconazol para tratamento primário de doença fúngica invasiva causada por espécies de Aspergillus ou outros fungos filamentosos. A maioria dos pacientes eram Caucasianos (78,1%), do sexo masculino (59,7%) e com idade média de 51 anos (17 a 87 anos). Os pacientes elegíveis tinham infecções fúngicas invasivas comprovadas, prováveis ou possíveis por critérios da Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer / Grupo de Estudo de Micose (EORTC / MSG)¹. Foram excluídos os pacientes com problemas renais (Clcr < 50mL/min) em consistência com as precauções em bula do comparador, voriconazol, relacionado ao seu excipiente ciclodextrina. Os pacientes foram estratificados por história de transplante alogênico de medula óssea, malignidade descontrolada no início do estudo e por região geográfica. A média de idade dos pacientes foi de 51 anos (variação de 17 a 87) e a maioria era caucasiana (78%), do sexo masculino (60%), com doença fúngica envolvendo os pulmões (95%). Pelo menos uma espécie de Aspergillus foi identificada em 30% dos indivíduos; A. fumigatus e A. flavus foram os patógenos mais comuns identificados. Havia poucos pacientes com outras espécies de Aspergillus: A. niger, A. sydowii, A. terreus e A. westerdijkiae.

Os fatores de risco de referência para populações ITT (intenção de tratar) e myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia) são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Fatores de Risco de referência na População com Intenção de Tratar (ITT^a)

-	Isavuconazol		Voriconazol
	N=258 (ITT) n (%)	N=123 (myITT) n (%)	N=258 (ITT) n (%)	N=108 (myITT) n (%)
Malignâncias hematológicas	211 (82)	100 (81)	222 (86)	90 (83)
Transplante alogênico de célulastronco hematopoiéticas	54 (21)	32 (26)	51 (20)	22 (20)
Neutropeniab	163 (63)	78 (63)	175 (68)	64 (59)
Uso de corticosteroide	48 (19)	25 (20)	39 (15)	27 (25)
Uso de imunossupressores de célula T	111 (43)	52 (42)	109 (42)	52 (48)

^a ITT inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.
^b Neutropenia é definida como inferior a 500 células / mm³.

Os pacientes randomizados para receberem tratamento com Isavuconazol receberam uma dose de ataque intravenosa de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) de 8 em 8 horas durante as primeiras 48 horas. A partir do dia 3, os pacientes receberam terapia intravenosa ou oral de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) uma vez ao dia. Os pacientes randomizados para receber tratamento com voriconazol foram administrados por via intravenosa com uma dose de ataque de 6 mg/kg de 12 em 12 horas durante as primeiras 24 horas, seguidos de 4 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas durante as 24 horas seguintes. A terapia poderia então ser mudada para uma formulação oral de voriconazol na dose de 200 mg a cada 12 horas. Neste ensaio, a duração máxima do tratamento definida pelo protocolo foi de 84 dias. A duração mediana do tratamento foi de 45 dias para ambos os grupos de tratamento, dos quais 8 a 9 dias foram por via intravenosa de administração.

O desfecho primário neste estudo foi mortalidade por todas as causas até o dia 42. Para desfecho secundário, pacientes com resposta completa ou parcial foram considerados sucesso, e, pacientes estáveis, em progressão, morte ou sem resposta foram considerados como falha.

A mortalidade por todas as causas até o dia 42 na população total (ITT) foi de 18,6% no grupo de tratamento Isavuconazol e de 20,2% no grupo de tratamento com voriconazol para uma diferença de tratamento ajustada de -1,0% com intervalo de confiança de 95% de -8,0% a 5,9%. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia (ver Tabela 2).

Tabela 2. Mortalidade por Todas as Causas até o Dia 42

-	Isavuconazol		Voriconazol		-
	N	Mortalidade por todas as causas n (%)	N	Mortalidade por todas as causas n (%)	Diferençaa (95% IC) %
ITT	258	48 (18,6)	258	52 (20,2)	-1.0 (-8,0 - 5,9)
Aspergilose Invasiva comprovada ou provável	123	23 (18,7)	108	24 (22,2)	-2.7 (-13,6 - 8,2)

^aDiferença de tratamento ajustada (Isavuconazol-voriconazol) pelo método de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelos fatores de randomização.’

As análises de subgrupos para mortalidade por todas as causas até o Dia 42 e Dia 84 para todas as populações analisadas estão apresentadas na Tabela 3 e na Tabela 4, respectivamente.

Tabela 3. Estudo 9766-CL-0104: Mortalidade por Todas as Causas até Dia 42 em várias populações

População	Isavuconazol (N=263)	Voriconazol N=264	Não Inferioridade Valor de p
ITT Diferença 95% IC	48/258 (18,6%) −1,6 (−8,76%, 5,66%)	52/258 (20,2%)	0,0007
myITT Diferença 95% IC	28/143 (19,6%) −3,7% (−14,18%, 6,83%)	30/129 (23,3%)	0,0047
myITT-FDA Diferença 95% IC	28/147 (19,0%) −2,8% (−13,13%, 7,47%)	28/128 (21,9%)	0,0066
pps-ITT Diferença 95% IC	26/172 (15,1%) −2,6% (−10,96%, 5,77%)	31/175 (17,7%)	0,0012
pps-mITT Diferença 95% IC	16/108 (14,8%) −5,0% (−16,37%, 6,42%)	19/ 96 (19,8%)	0,0042
ITT-excluindo nenhuma DFI Diferença 95% IC	43/231 (18,6%) −2,1% (−9,68%, 5,56%)	49/237 (20,7%)	0,0008
myITT Diferença 95% IC	23/123 (18,7%) −3,5% (−14,83%, 7,78%)	24/108 (22,2%)	0,0088

ITT = intenção de tratar; MyITT = pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia.

Tabela 4. Estudo 9766-CL-0104: Mortalidade por Todas as Causas até Dia 84 em várias populações

População	Isavuconazol (N=263)	Voriconazol N=264	Não Inferioridade Valor de p
ITT Diferença 95% IC	75/258 (29,1%) −1,9 (−10,23%, 6,36%)	80/258 (31,0%)	0,0021
myITT Diferença 95% IC	43/143 (30,1%) −7,1% (−19,10%, 4,83%)	48/129 (37,2%)	0,0021
myITT-FDA Diferença 95% IC	41/147 (27,9%) −5,7% (−17,37%, 5,96%)	43/128 (33,6%)	0,0036
pps-ITT Diferença 95% IC	43/172 (25,0%) −2,4% (−12,26%, 7,40%)	48/175 (27,4%)	0,0060
pps-mITT Diferença 95% IC	29/108 (26,9%) −5,4% (−18,97%, 8,09%)	31/ 96 (32,3%)	0,0012
ITT-excluindo nenhuma DFI Diferença 95% IC	67/231 (29,0%) −2,6% (−11,39%, 6,11%)	75/237 (31,6%)	0,0020
my-ITT Diferença 95% IC	35/123 (28,5%) −7,7% (−20,59%, 5,28%)	39/108 (36,1%)	0,0032

ITT = intenção de tratar; MyITT = pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia.

O sucesso geral no Fim do Tratamento (EOT) foi avaliado por um Comitê de Revisão de Dados (DRC), cego e independente, usando critérios clínicos, micológicos e radiológicos pré-especificados. No subgrupo de pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia, foi observado sucesso geral na EOT em 35% dos pacientes tratados com Isavuconazol, em comparação com 38,9% dos pacientes tratados com voriconazol (ver Tabela 5).

Tabela 5. Resultados do Estudo 9766-CL-104 na Aspergilose invasiva

Desfecho (população)	Isavuconazol 200 mg	Voriconazol 200 mg	Diferença de tratamento ajustada (%) (95% CI)a
Desfecho Primário
Mortalidade por todas as causas Dia 42 (ITT)	18,6% (n=258)	20,2% (n=258)	-1,0 (-80´- 5,9)
Principais desfechos secundários
Mortalidade por todas as causas Dia 42 (Aspergilose invasiva comprovada ou provável)	18,7% (n=123)	22,2% (n=108)	-2,7 (-13,6 - 8,2)
Resposta geral = Sucesso ao final do tratamento (EoT) (Aspergilose invasiva comprovada ou provável)	35,0% (n=123)	38,9% (n=108)	-4,0 (-16,3 - 8,4)

IC: Intervalo de Confiança; EoT: Final do Tratamento (end of treatment); ITT: Intenção de Tratar; aDiferença de tratamento ajustada (Isavuconazol-voriconazol) pelo método de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelos fatores de randomização.

Apresentações gráficas da probabilidade de sobrevivência até o dia 84 de populações ITT (intenção de tratar) e myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia) usando o método Kaplan-Meier são apresentadas na Figura 1 e Figura 2.

Figura 1. Estimativas Kaplan-Meier de probabilidade de sobrevivência até o Dia 84 (população ITT)

Número de Pacientes em Risco
Isavuconazol	258	252	240	232	224	220	220	211	206	204	199	195	192	188	185
Voriconazol	258	253	239	233	225	220	213	206	202	199	194	192	188	182	179

IC: Intervalo de Confiança 95%; myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia).

Figura 2. Estimativas Kaplan-Meier de probabilidade de sobrevivência até o Dia 84 (população myITT)

Número de Pacientes em Risco
Isavuconazol	143	139	131	126	122	120	120	115	113	112	109	107	106	103	102
Voriconazol	129	126	118	115	108	105	102	99	97	96	92	91	90	84	82

IC: Intervalo de Confiança 95%; myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia).

O Estudo SECURE demonstrou que Isavuconazol é eficaz no tratamento da aspergilose invasiva. Isavuconazol é não inferior ao voriconazol, uma vez que o limite superior do IC de 95% em torno da diferença de tratamento ajustada é inferior à margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. O Comitê de Revisão de Dados avaliou a resposta global ao final do tratamento mostrando taxas de sucesso semelhantes nos grupos de tratamento Isavuconazol e voriconazol.

Tratamento da mucormicose

O Estudo 2 (Estudo 9766-CL-0103 – Estudo VITAL), um estudo aberto não controlado, multicêntrico e multirregional, não comparativo, avaliou a segurança e eficácia de um subconjunto de pacientes com mucormicose. Os critérios de inclusão indicavam pacientes maiores de 18 anos, pacientes do sexo feminino fora de período de amamentação e sem risco de gravidez, com infecção fúngica comprovada ou provável e/ou pacientes com problemas renais que tivessem CLcr < 50 mL/min. Os critérios de exclusão foram: pacientes com histórico de alergia aos azólicos, pacientes com alto risco de prolongamento do intervalo QT, pacientes com funções hepáticas deficientes (bilirrubina > 3 x ULN ou ALT – AST > 5 x ULN), HIV positivos, pacientes que tivessem recebido isavuconazol em outro estudo. Foram incluídos trinta e sete (37) pacientes que apresentavam mucormicose comprovada ou provável de acordo com critérios baseados naqueles estabelecidos pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer / Grupo de Estudo de Micose1 . Os pacientes recrutados poderiam estar em terapia primária, em status refratário ou intolerantes a outros tratamentos. Rhizopus oryzae e Mucormycetes foram os patógenos mais comumente identificados. Havia poucos pacientes com outros Mucorales: Lichtheimia corymbifera, Mucor anfíbiorum, Mucor circinelloides, Rhizomucor pusillus, Rhizopus azygosporus, e Rhizopus microsporus. Os pacientes eram Caucasianos (68%), do sexo masculino (81%) e tinham uma idade média de 49 anos (intervalo 22-79). Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes tinham envolvimento de doença pulmonar, metade dos quais também tinham envolvimento de outros órgãos. Os locais de doença não pulmonar mais comuns foram: sinus (43%), olho (19%), sistema nervoso central (16%) e osso (14%). O Comitê de Revisão de Dados independente classificou os pacientes que receberam Isavuconazol como terapia primária, ou para infecção fúngica invasiva refratária ou para pacientes intolerantes a outras terapias antifúngicas (exemplo: 11/37 pacientes haviam recebido previamente terapia com anfotericina B). Os fatores de risco de referência estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Fatores de risco de referência em Mucormicose

-	Primário N=21 n (%)	Refratário N=11 n (%)	Intolerante N=5 n (%)	Total N=37 n (%)
Malignâncias hematológicas	11 (52)	7 (64)	4 (80)	22 (60)
Transplante alogênico de célulastronco hematopoiéticas	4 (19)	4 (36)	5 (100)	13 (35)
Neutropeniaa	4 (19)	5 (46)	1 (20)	10 (27)
Uso de corticosteroide	5 (24)	3 (27)	2 (40)	10 (27)
Uso de imunossupressores de célula T	7 (33)	6 (55)	5 (100)	18 (49)
Diabético	4 (19)	0	0	4 (11)

Status da terapia avaliado pelo Comitê de Revisão de Dados Independente: Primário = os pacientes receberam o Isavuconazol como tratamento primário; Refratário = infecção subjacente do paciente não tratada adequadamente por terapia prévia; Intolerante = pacientes incapazes de tolerar terapia prévia.
^a Neutropenia é definida como inferior a 500 células/mm³.

Os pacientes foram tratados com Isavuconazol por via intravenosa ou por via oral nas doses recomendadas, que foram definidas a serem iguais às do estudo controlado randomizado de fase 3: 9766-CL-0104 e 9766- CL-0105. Os pacientes receberem uma dose de ataque intravenosa de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) de 8 em 8 horas durante as primeiras 48 horas. A partir do dia 3, os pacientes receberam terapia intravenosa ou oral de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) uma vez ao dia. A duração mediana do tratamento foi de 102 dias para pacientes classificados como primários, 33 dias para refratários e 85 dias para intolerantes. A mediana do tempo de tratamento endovenoso foi de 10 dias.

Os desfechos, incluindo a mortalidade por todas as causas no Dia 42 e sucesso na resposta geral ao final do tratamento (EoT) como avaliado pelo Comitê de Revisão de Dados, são mostrados na Tabela 7. O desfecho primário, mortalidade por todas as causas até o dia 42, foi 38% para todos os pacientes, sendo 33% para os pacientes em terapia primária e 44% para os pacientes intolerantes ou refratários. O desfecho secundário, mortalidade por todas as causas até o dia 84 resultou em 43% para todos os pacientes, sendo 43% para os pacientes em terapia primária, 44% para pacientes intolerantes ou refratários e a taxa de resposta ao final do tratamento (sucesso) foi 31%, sendo 32% para os pacientes em terapia primária e 31% para os pacientes intolerantes ou refratários.

Tabela 7. Resultados do Estudo 9766-CL-0103 em mucormicose

Desfechos	Isavuconazol 200 mg
Desfecho Primário	-
Mortalidade por todas as causas até o dia 42
Todos os pacientes	38% (n = 37)
Terapia primária	33% (n = 21)
Terapia intolerante ou refratária	44% (n = 16)
Desfecho Secundário Chave	-
Mortalidade por todas as causas até o dia 84 (desfecho secundário)
Todos os pacientes	43% (n = 37)
Terapia primária	43% (n = 21)
Terapia intolerante ou refratária	44% (n = 16)
Taxa de Resposta no EoT (Sucesso)
Todos os pacientes	31% (n = 35a)
Terapia primária	32% (n = 19a)
Terapia intolerante ou refratária	31% (n = 16)

^a Dois pacientes com mucormicose primária não foram avaliados no final do tratamento devido ao tratamento em curso. EoT = Final do tratamento.

Estes resultados fornecem evidências de que Isavuconazol é eficaz para o tratamento de mucormicose, à luz da história natural da mucormicose não tratada. No entanto, a eficácia de Isavuconazol para o tratamento de mucormicose invasiva não foi avaliada em ensaios clínicos simultâneos, controlados.

A eficácia do isavuconazol no tratamento da mucormicose do estudo 9766-CL-0103 também foi avaliada pela correspondência de casos de um banco de dados global de registros (Análise de Controles Combinados de Casos Fungiscope™). A mortalidade bruta por todas as causas no Dia 42 é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8. Mortalidade bruta por todas as causas até o Dia 42

-	Casos do Estudo 9766-CL-0103		Controles combinados de casos Fungiscope™
Grupo	(N=21) % (n/N)	95 % IC	(N=33) % (n/N)	95 % IC
Todos os pacientes	33,3% (7/21)	(14,59; 56,97)	39,4% (13/33)	(22,91; 57,86)
Doença grave	50,0% (6/12)	(21,09; 78,91)	61,5% (8/13)	(31,58; 86,14)
Malignidade hematológica	45,5% (5/11)	(16,75; 76,62)	38,9% (7/18)	(17,30; 64,25)
Cirurgia	44,4% (4/9)	(13,70; 78,80)	23,1% (3/13)	(5,04; 53,81)

Os intervalos de confiança de 95% são baseados em uma distribuição binomial exata.

A Figura 3 apresenta a probabilidade de sobrevivência até o dia 84 da análise de sobrevivência de KaplanMeier usando o último status de sobrevivência conhecido. As estimativas de sobrevida do Dia 84 para os pacientes do estudo 9766-CL-0103 foram semelhantes às dos casos de controle pareado (57,1% para pacientes 9766-CL-0103; 49,7% para os controles pareados).

Figura 3. Análise de Kaplan-Meier de pacientes que receberam isavuconazol como tratamento primário (Estudo VITAL) em comparação com controles pareados tratados com anfotericina B (do registro Fungiscope™)

Taxa de risco (HR) e 95% de IC são calculados de um modelo de Cox sem covariáveis. Os pacientes foram censurados no dia do seu último tempo de sobrevida conhecido, representado pelos círculos.

Referência Bibliográfica

1. DePauw, B., Walsh, T.J., Donnelly, J.P., et al. (2008) Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Invasive Fungal Infections Quadrature Group and National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) consensus group. Clinical Infectious Diseases 46:1813-1821.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistêmico, derivados de triazol.
Código ATC: J02AC05.

Mecanismo de ação

O isavuconazol é a fração ativa formada após administração oral ou intravenosa de sulfato de isavuconazônio.

O isavuconazol demonstra um efeito fungicida bloqueando a síntese de ergosterol, um componente chave da membrana celular fúngica, através da inibição da enzima dependente do citocromo P-450 lanosterol 14-alfadesmetilase, responsável pelo processo de conversão do lanosterol em ergosterol. Isto resulta numa acumulação de precursores de esterol metilados e uma depleção de ergosterol dentro da membrana celular, enfraquecendo assim a estrutura e função da membrana celular fúngica.

Microbiologia

Em modelos animais de aspergilose disseminada e pulmonar, o índice farmacodinâmico (PD) importante na eficácia é a exposição dividida pela concentração inibitória mínima (MIC) (AUC/MIC). Não foi possível estabelecer uma correlação clara entre a MIC in vitro e a resposta clínica para as diferentes espécies (Aspergillus e Mucorales).

As concentrações de isavuconazol necessárias para inibir espécies de Aspergillus e gêneros / espécies da ordem Mucorales in vitro têm sido muito variáveis. De maneira geral as concentrações de isavuconazol necessárias para inibir Mucorales são superiores às necessárias para inibir a maioria das espécies de Aspergillus.

A eficácia clínica foi demonstrada para as seguintes espécies de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus (consulte abaixo).

Mecanismo(s) de resistência

A suscetibilidade reduzida a agentes antifúngicos triazois tem sido associada com mutações nos genes cyp51A e cyp51B fúngicos que codificam a proteína alvo lanosterol 14-alfa-desmetilase envolvida na biossíntese de ergosterol. Foram notificadas estirpes de fungos com susceptibilidade in vitro reduzida ao isavuconazol e não pode ser excluída a resistência cruzada com voriconazol e outros agentes antifúngicos triazois.

Pontos de interrupção

Pontos de interrupção EUCAST CMI são definidos para as seguintes espécies (suscetível S; resistente R):

• Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L.
• Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/L, R > 0,25 mg/L.
• Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L.

Existem atualmente dados insuficientes para estabelecer pontos de interrupção clínica para outras espécies de Aspergillus.

Toxicologia Não-clínica

Toxicidade Geral

A toxicidade de dose repetida após administração oral foi estudada em camundongos, ratos e macacos Cynomolgus durante 13, 26 e 39 semanas, respectivamente.

O isavuconazol resultou em alterações toxicológicas no fígado, na tireoide e nas suprarrenais. Observou-se um aumento do peso do fígado associado à hipertrofia dos hepatócitos centrolobulares, atribuível à indução das enzimas CYP e reversível após a interrupção do tratamento. Além disso, efeitos reversíveis considerados secundários ao metabolismo do isavuconazol, foram observados na tireoide (aumento do peso associado à hipertrofia celular e considerado específico para ratos) e adrenais (aumento do peso adrenal associado à vacuolização cortical e espessamento da zona fasciculada, considerado devido a Indução de CYP2B).

O isavuconazol inibiu o canal de potássio hERG e o canal de cálcio do tipo L com IC50 de 5,82 μM e 6,57 μM, respectivamente (34- e 38- vezes a C_max humana não ligada à proteína, na dose humana máxima recomendada (DHMR), respectivamente). Os estudos toxicológicos de dose repetida de 39 semanas in vivo em macacos não revelaram prolongamento do QTcF a níveis que foram 0,8 vezes os da exposição humana na dose de manutenção de 200 mg por dia.

Genotoxicidade

O isavuconazol não tem potencial mutagênico ou genotóxico discernível. O isavuconazol foi negativo em um ensaio de mutação reversa bacteriana, foi fracamente clastogênico em concentrações citotóxicas no ensaio de aberração cromossômica de linfoma de camundongo L5178Y tk+/-, e não mostrou aumento biologicamente relevante ou estatisticamente significativo na frequência de micronúcleos em um teste de micronúcleo em rato in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos do sulfato de isavuconazônio foram iniciados, e os dados ainda não estão disponíveis.

Adenomas e carcinomas hepatocelulares foram relatados em camundongos e ratos em estudos de carcinogenicidade para outras drogas na classe de azóis em doses próximas às recomendadas para humanos.

Toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento

A administração de cloreto de isavuconazônio foi associada a aumentos relacionados com a dose nas incidências de costelas cervicais rudimentares em ratos e coelhos, em doses equivalentes a cerca de um quinto e um décimo das exposições clínicas com base nas comparações AUC. Em ratos, os aumentos relacionados com a dose nas incidências de fusão do arco zigomático e costelas supranumerárias / costelas supranumerárias rudimentares foram também notados em níveis equivalentes a um quinto da dose clínica com base nas comparações de AUC. Anormalidades esqueléticas também foram observadas em estudos de desenvolvimento embrionário-fetal de outros agentes antifúngicos azólicos.

A mortalidade perinatal foi significativamente aumentada na prole de ratos prenhes administrados oralmente com sulfato de isavuconazônio a menos da metade da dose humana de manutenção, com base nas comparações de AUC durante a gravidez e durante o período de desmame. A exposição in utero à molécula ativa, isavuconazol, não teve efeito sobre a fertilidade dos filhotes sobreviventes.

A administração intravenosa de sulfato de isavuconazônio marcado com C¹⁴ a ratos lactantes resultou na recuperação do radiomarcador no leite.

O isavuconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados com doses orais inferiores a metade da dose humana de manutenção (200 mg) com base nas comparações de AUC.

Propriedades farmacocinéticas

O sulfato de isavuconazônio é um pró-fármaco solúvel em água que pode ser administrado como uma infusão intravenosa ou oralmente na forma farmacêutica cápsulas duras. Após administração, o sulfato de isavuconazônio é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas para a fração ativa isavuconazol; as concentrações plasmáticas do pró-fármaco são muito baixas e detectáveis apenas por um curto período de tempo após a administração intravenosa.

Absorção

Após administração oral de Isavuconazol em indivíduos saudáveis, a fração ativa isavuconazol é absorvida e atinge as concentrações plasmáticas máximas (C_máx) aproximadamente 2-3 horas após a administração única e múltipla (consulte a Tabela 9).

Estudos em indivíduos saudáveis demonstraram que a farmacocinética do isavuconazol é proporcional até 600mg por dia. Com base numa análise farmacocinética populacional de indivíduos saudáveis e de pacientes, a média do tempo de meia-vida plasmática do isavuconazol foi de 130 horas e o volume médio de distribuição (Vss) foi de aproximadamente 450 L após administração intravenosa.

Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos em estado de equilíbrio de isavuconazol após administração oral de Isavuconazol

Parâmetro Estatística	Isavuconazol 200 mg (n = 37)	Isavuconazol 600 mg (n = 32)
Cmáx (ng/mL)
Média	7499	20028
DP	1893,3	3584,3
CV %	25,2	17,9
tmáx (h)
Mediano	3,0	4,0
Faixa	2,0 – 4,0	2,0 – 4,0
AUC (h•ng/mL)
Média	121402	352805
DP	35768,8	72018,5
CV %	29,5	20,4

C_max: concentração máxima observada; T_max: tempo para atingir a concentração plasmática máxima; AUC: área sob a curva de concentração plasmática; DP: desvio padrão; CV: coeficiente de variação; Intervalo de confiança para C_máx e AUC = 90%.

Conforme mostrado na Tabela 10 abaixo, a biodisponibilidade absoluta de isavuconazol após administração oral de uma dose única de Isavuconazol é de 98%. Com base nestes dados, tanto a administração intravenosa como a oral podem ser utilizadas.

Após a administração intravenosa de Isavuconazol, as concentrações plasmáticas máximas do pró-fármaco e do produto de clivagem inativo foram detectáveis durante a infusão e decaíram rapidamente após o final da administração. O pró-fármaco estava abaixo do nível de detecção em 1,25 horas após o início de uma infusão de 1 hora. A exposição total do pró-fármaco com base na AUC foi inferior a 1% daquela do isavuconazol. O produto da clivagem inativa foi quantificável em alguns indivíduos até 8 horas após o início da infusão. A exposição total do produto de clivagem inativa com base na AUC foi aproximadamente 1,3% a do isavuconazol.

Tabela 10. Comparação farmacocinética para a dose oral e intravenosa (média)

-	ISA 400 mg oral	ISA 400 mg IV
AUC (h•ng/mL)	189462,8	193906,8
CV %	36,5	37,2
Meia-vida (h)	110	115

Efeito de alimentos na absorção

A administração oral de Isavuconazol equivalente a 400 mg de isavuconazol com uma refeição rica em gordura reduziu a C_máx do isavuconazol em 9% e aumentou a AUC em 9%. Isavuconazol pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

O isavuconazol é extensamente distribuído, com um volume médio de distribuição em estado de equilíbrio (V_ss) de aproximadamente 450 L. O isavuconazol é altamente ligado (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina.

Biotransformação

Após administração, o sulfato de isavuconazônio é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas para a fração ativa isavuconazol.

Estudos in vitro/ in vivo indicam que CYP3A4, CYP3A5 e subsequentemente UDP- glucuronosiltransferase (UGT) estão envolvidos no metabolismo do isavuconazol.

Após doses únicas de [ciano-C¹⁴] isavuconazônio e [piridinilmetil-C¹⁴] sulfato de isavuconazônio em seres humanos, além da fração ativa (isavuconazol) e do produto de clivagem inativo, foram identificados alguns metabólitos menores. Com exceção da fração ativa isavuconazol, não foi observado nenhum metabólito individual com uma AUC > 10% do material radiomarcado total.

Eliminação

Após a administração oral de sulfato de isavuconazônio radiomarcado a indivíduos saudáveis, uma média de 46,1% da dose radioativa foi recuperada nas fezes e 45,5% foi recuperada na urina.

A excreção renal de isavuconazol intacto foi inferior a 1% da dose administrada.

O produto de clivagem inativo é primariamente eliminado por metabolismo e por subsequente excreção renal dos metabólitos. A eliminação renal do produto de clivagem intacto foi menor que 1% do total da dose administrada. Após administração intravenosa do produto de clivagem radiomarcado, 95% da dose radioativa foi excretada na urina.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes idosos

A AUC de isavuconazol após dose única oral de Isavuconazol equivalente a 200 mg de isavuconazol em indivíduos idosos (65 anos ou mais) foi similar àquela em voluntários mais jovens (18 anos a 45 anos). A AUC foi similar entre mulheres e homens mais jovens e entre homens mais jovens e idosos.

A estimativa da AUC de mulheres idosas foi 38% e 47% maior que a estimativa da AUC obtida em homens idosos e mulheres mais jovens, respectivamente. A diferença farmacocinética em mulheres idosas recebendo Isavuconazol não foi considerada clinicamente significante. Assim, nenhum ajuste de dose é requerido baseado em gênero e idade.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética em pacientes pediátricos (<18 anos) ainda não foi avaliada. Não existem dados disponíveis.

Raça

Uma análise post hoc da interação de tratamento por subgrupos foi testada, com nenhuma interação estatística observada exceto para raça (p = 0,085; teste de Wald-Chi-quadrado). A grande maioria dos pacientes no estudo 9766-CL-0104 foram categorizados como "Brancos" e tiveram taxas de sucesso semelhantes em ambos os grupos tratados com isavuconazol (36,5%, 42/115) e voriconazol (32,6%, 30/92). O grupo “nãocaucasianos” incluía afro-americanos, asiáticos e outros. Pacientes asiáticos tiveram sucesso numericamente mais baixo no grupo isavuconazol (25,9%, 7/27) do que com voriconazol (48,6%, 17/35).

Gênero

A estimativa das AUC entre indivíduos mulheres e homens (18 anos e 45 anos) foram similares. Não houve diferença na AUC para mulheres idosas (ver Pacientes Idosos, acima). Nenhum ajuste de dose é requerido com base em gênero.

Insuficiência renal

Como o estudo não controlado 9766-CL-0103 (Estudo VITAL) incluiu pacientes com insuficiência renal, uma análise adicional foi realizada por subgrupos renais, combinando os pacientes do estudo 9766-CL-0103 com os pacientes do grupo de tratamento com isavuconazol no estudo 9766-CL-0104 (SECURE). Foi uma análise post hoc (análise agrupada de casos com insuficiência renal dos estudos 103 e 104).

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na Cmáx e AUC de isavuconazol em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave em comparação com indivíduos com função renal normal, a partir da análise não compartimental no estudo 9766-PK-0002, o que indica que a diminuição da depuração renal em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave não teve impacto significativo na depuração total do isavuconazol. Dos 403 pacientes que receberam Isavuconazol nos estudos de Fase 3 (SECURE e VITAL), 79 (20%) pacientes apresentaram taxa de filtração glomerular (TFG) estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m². Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes com doença renal terminal. O isavuconazol não é facilmente dialisável.

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 100 mg de isavuconazol a 32 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) e 32 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) (16 pacientes receberam o medicamento por via intravenosa e 16 pacientes receberam o medicamento por via oral, por classe de Child-Pugh). A AUC aumentou 64% no grupo Child-Pugh Classe A e 84% no grupo Child-Pugh Classe B, em relação a 32 indivíduos saudáveis pareados por idade e peso, com função hepática normal. As concentrações plasmáticas médias (C_máx) foram 2% mais baixas no grupo Child-Pugh Classe A e 30% mais baixas no grupo Child-Pugh Classe B. A avaliação farmacocinética populacional do isavuconazol em indivíduos saudáveis e pacientes com disfunção hepática leve ou moderada demonstrou que as populações com insuficiência hepática leve e moderada apresentaram valores de clearance de isavuconazol (CL) de 40% e 48% inferiores, respectivamente, em relação à população saudável.

Como o risco de falta de eficácia com uma dose mais baixa é considerado maior do que o risco de reações adversas com a dose padrão, recomenda-se que seja utilizado o padrão de ataque de isavuconazol e o regime de manutenção para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, isto é, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Isavuconazol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). A utilização nestes pacientes não é recomendada, a menos que o benefício potencial seja considerado superior aos riscos. Consulte as seções "Como usar o Isavuconazol?" e "Quais cuidados devo ter ao usar o Isavuconazol?".

Estudos de interações medicamentosas

O isavuconazol é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5. In vitro, o isavuconazol é um inibidor do CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. O isavuconazol é também um inibidor da droga mediada pelos transportadores P-gp, BCRP e OCT2. In vitro, o isavuconazol é também um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9.

O efeito da coadministração de medicamentos na farmacocinética do isavuconazol e o efeito do isavuconazol sobre a farmacocinética de fármacos coadministrados foi estudada após doses únicas e múltiplas de isavuconazol em indivíduos sadios.

Os efeitos do cetoconazol, rifampicina, lopinavir / ritonavir e esomeprazol no isavuconazol são mostrados na Figura 4.

Cetoconazol

Como um inibidor forte do CYP3A4, o cetoconazol aumentou a C_max do isavuconazol em 9% e a AUC do isavuconazol em 422% após administração de doses múltiplas de cetoconazol (200 mg duas vezes por dia) durante 24 dias e uma dose de Isavuconazol equivalente a 200 mg de isavuconazol. O isavuconazol é um substrato sensível do CYP3A4 e o uso com inibidores do CYP3A4 é contraindicado.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg duas vezes ao dia) aumentaram a C_max e a AUC do isavuconazol (dose clínica) em 74% e 96%, respectivamente, com decréscimos concomitantes nas AUC médias de lopinavir e ritonavir de 27% e 31%, respectivamente.

Rifampicina

A rifampicina (600 mg) diminuiu a C_max média e a AUC do isavuconazol em 75% e 97%, respectivamente, quando coadministrada com doses múltiplas de Isavuconazol e portanto, a coadministração de Isavuconazol com indutores fortes de CYP3A4 é contraindicado.

Figura 4. Efeitos de medicamentos coadministrados na exposição ao isavuconazol

DP: desvio padrão; AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; AUC_tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante o intervalo de 24 h em estado de equilíbrio; C_máx = concentração plasmática máxima; DM: diferença média.

Os efeitos do isavuconazol sobre o ritonavir, lopinavir, prednisona, contraceptivos orais combinados (etinil estradiol e noretindrona), ciclosporina, atorvastatina, sirolimo, midazolam e tacrolimo são mostrados na Figura 5.

Substratos do CYP3A4

Isavuconazol aumentou a exposição sistémica dos substratos sensíveis do CYP3A4, midazolam, sirolimo e tacrolimo, aproximadamente 2 vezes, e assim Isavuconazol é um inibidor moderado do CYP3A4.

Figura 5. Efeito do isavuconazol nos medicamentos do substrato CYP3A4 coadministrados

AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; AUC_tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante o intervalo de 24 h em estado de equilíbrio; C_máx = concentração plasmática máxima.

Os efeitos do isavuconazol sobre outros substratos do CYP: cafeína, bupropiona, metadona, repaglinida, varfarina, omeprazol e dextrometorfano são mostrados na Figura 6.

Figura 6. Efeito do isavuconazol na exposição de medicamentos de substrato de CYP coadministrados

AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; C_máx = concentração plasmática máxima.

Os efeitos do isavuconazol sobre os transportadores e substratos da UGT: micofenolato mofetil (MMF), metotrexato, metformina e digoxina são mostrados na Figura 7.

Figura 7. Efeito do isavuconazol sobre a exposição nos transportadores e substratos da UGT

AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; C_máx = concentração plasmática máxima.

• Bula do Profissional do Medicamento Cresemba^®.

Infecção Fúngica, Micose