Bula do Interleucinaa-2 recombinante

Interleucinaa-2 recombinante é indicado no tratamento do carcinoma renal metastático e do melanoma metastático.

Interleucinaa-2 recombinante está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à IL-2r ou a algum componente da fórmula e em pacientes com teste de estresse cardíaco com o tálio ou função pulmonar alterados. Pacientes transplantados, aqueles com doença auto-imune prévia e que necessitem uso contínuo de corticosteroides, sem possibilidade de substituição dessa classe de drogas, também devem ser excluídos.

Constituem ainda situações clínicas de contra-indicação ao uso de Interleucinaa-2 recombinante os pacientes com:

• Performance Status por ECOG ≥2;
• Infecção ativa em uso de antibioticoterapia;
• PaO2 <60mmHg no repouso;
• Contagem de leucócitos < 4000/mm³, contagem de plaquetas <100.000/mm³ e/ou nível de hematócrito <30%.

O reinício do tratamento com IL-2r também está contraindicado em pacientes que apresentaram os seguintes efeitos adversos no primeiro curso de terapia:

• Taquicardia ventricular sustentada;
• Distúrbios do ritmo cardíaco não controlados ou não responsivos à terapia;
• Dor torácica recorrente com alterações no eletrocardiograma sugestivas de angina ou infarto do miocárdio;
• Intubação requerida por mais de 72 horas;
• Tamponamento pericárdico;
• Insuficiência renal requerendo diálise por mais de 72 horas;
• Coma ou psicose tóxica presente por mais de 48 horas;
• Convulsões repetidas ou de difícil controle;
• Perfuração ou isquemia intestinal;
• Hemorragia gastrointestinal requerendo cirurgia.

Este medicamento é contra indicado para uso por crianças.

Este medicamento pode afetar a função do SNC, provocando alucinações, sonolência, síncope e convulsões. Sendo assim, o paciente deve evitar dirigir automóveis ou operar máquinas após seu uso.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interleucinaa-2 recombinante pode ser administrado tanto por via intravenosa como por via subcutânea.

Cuidados para administração

Interleucinaa-2 recombinante deve ser reconstituído com 1,2 mL de água para injeção. Injetar assepticamente a água para injeção no frasco-ampola.

Homogeneizar levemente para evitar a formação de espuma. Não agitar. Quando reconstituído, conforme descrito cada mL contém 18 x 10⁶ U.I. (1,1 mg) de Interleucinaa-2 recombinante. A solução resultante deve ser um líquido transparente e incolor.

Quando utilizada por via intravenosa, a dose total de interleucina-2 a ser administrada deve ser diluída, conforme seja necessário, até 500 mL de soro glicosado a 5% contendo 0,1% de albumina humana (até um máximo de 2% de albumina humana) e administrada sob infusão intravenosa contínua durante 24 horas. A albumina humana deve ser misturada ao soro glicosado, antes que se acrescente a interleucina-2. A albumina humana deve ser acrescentada para evitar a perda de bioatividade.

Interleucinaa-2 recombinante não contém conservantes. É essencial que a solução para a infusão seja preparada utilizando-se técnica asséptica.

Antes e após a reconstituição e diluição de Interleucinaa-2 recombinante, conservar o produto em refrigerador (2º - 8ºC). A solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada ao paciente. Administrar Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) em até 48 horas após a reconstituição. A solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada ao paciente.

Interleucinaa-2 recombinante não deve ser reconstituído ou diluído em água bacteriostática para injeção ou soro fisiológico 0,9%. Não misturar Interleucinaa-2 recombinante com outros medicamentos.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas ou coloração estranha, antes da administração.

Posologia do Interleucinaa-2 recombinante

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Carcinoma Renal Metastático

Interleucinaa-2 recombinante é utilizado em monoterapia por via intravenosa ou associada com outras substâncias ativas, especialmente a interferona-alfa ou outras drogas quimioterápicas como, por exemplo, a 5-fluoruracila, tem apresentado resultados favoráveis no tratamento do carcinoma renal metastático.

Diferentes protocolos para o tratamento do carcinoma renal têm sido adotados por inúmeros investigadores.

Dois desses protocolos são sugeridos abaixo, um em que Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) foi utilizado por via introvenosa (protocolo I) e o outro em que o medicamento foi utilizado por via subcutânea (protocolo II) e ambos apresentaram importantes taxas de respostas favoráveis, 30% e 49%, respectivamente.

Protocolo I (R. Figlin - J. Clin. Onc. 10(3):414-421, 1992 - Uso intravenoso)

• Interleucina-2 recombinante (aldesleucina): 6 milhões U.I./m2/dia, sob infusão intravenosa contínua, nos dias 1 a 4 de cada semana de tratamento.
• Interferona alfa: 6 milhões U.I./m2/dia, via subcutânea ou intramuscular, nos dias 1 a 4 de cada semana de tratamento.

Quatro semanas de tratamento completam um ciclo de terapia tratamento.

Deve-se observar um intervalo de duas semanas de descanso entre os ciclos. Os ciclos de tratamento devem prosseguir, exceto se houver progressão da doença ou presença de toxicidade, até um máximo de 6 (seis) ciclos.

Protocolo II (J. Atzpodien. Eur J. Cancer 29A (Suppl 5):S6-S8, 1993 - Uso subcutâneo)

• Interleucina-2 recombinante (aldesleucina): 20 milhões U.I./m2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 1 e 4; 5 milhões U.I./m2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 2 e 3.
• Interferon alfa recombinante: 6 milhões U.I./m2, via subcutânea, uma vez por semana, nas semanas 1 e 4; depois três vezes por semana, nas semanas 2 e 3. Nove (9) milhões U.I./m2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 5 a 8.
• 5-fluoruracila: 750 mg/m2, por via intravenosa em “bolus” uma vez por semana, semanas 5 a 8. Esses ciclos de tratamento devem ser repetidos a cada 2 meses, exceto se houver progressão da doença.

Melanoma Metastático

Interleucinaa-2 recombinante, associado com outras substâncias ativas, especialmente a interferona-alfa ou outros medicamentos quimioterápicos como, por exemplo, a cisplatina, tem apresentado resultados favoráveis no tratamento do melanoma metastático.

É necessária adequada avaliação do paciente antes de cada prescrição. Doses diferentes podem ser utilizadas em função do quadro clínico do paciente e/ou evolução da doença, a critério do médico.

Diferentes protocolos para o tratamento do melanoma têm sido adotados por muitos pesquisadores. Um desses protocolos é sugerido abaixo, onde Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) foi usado via intravenosa na fase inicial e por via subcutânea nos ciclos de manutenção. Este protocolo (Khayat D. et al. – J. Clin. Oncol., 11:2173-2180, 1993) alcançou cerca de 54% de repostas objetivas.

Posologia para o tratamento de melanoma

Medicamentos	Posologia	Via de administração	Dia
Fase Inicial
Cisplatina	100 mg/m2	Intravenosa	0
Interleucina-2 recombinante (IL-2r)	18 milhões UI/m2/dia	Infusão intravenosa contínua	3º ao 6º / 17º ao 21º
Interferon-alfa (IFN-α)	9 milhões UI 3 vezes por semana	Subcutânea (28 dias)	Durante o período de tratamento

Cada ciclo de tratamento teve a duração de 28 dias. Um ou dois ciclos adicionais foram administrados de acordo com a resposta clínica e tolerância do paciente.

Medicamentos	Posologia	Via de administração	Dia
Fase de manutenção Início: 66º dia ou 94º dia (de acordo com o nº de ciclos na fase inicial, 2 ou 3 ciclos, respectivamente)
Cisplatina	100 mg/m2	Intravenosa	1º
Interleucina-2 recombinante (IL-2r)	5 milhões UI/m2/dia	Subcutânea	15º ao 19º / 22º ao 26º
Interferon-alfa (IFN-α)	9 milhões UI 3 vezes por semana	Subcutânea (28 dias)	Durante o período de tratamento

Os ciclos de manutenção foram repetidos a cada 5 semanas, até um máximo de quatro ciclos. 

Nota: 1,1 mg de interleucina = 18 x 106 U.I. = 3 x 106 Unidades Cetus.

Pacientes idosos

Os pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos colaterais da IL-2r, motivo pelo qual se recomenda cautela no tratamento destes pacientes.

Crianças

A segurança e a eficácia da IL-2r em crianças ainda não foram estabelecidas.

Os efeitos adversos seguidos ao uso de IL-2r foram relacionados à dose. Administração de doses maiores que as recomendadas tem sido associadas com o surgimento mais rápido de reações tóxicas.

As reações adversas geralmente revertem quando o medicamento é suspenso, particularmente devido à meia-vida sérica ser curta.

Algum sintoma persistente deve ser tratado com medidas de suporte. Toxicidades com risco de óbito têm sido atenuadas com administração endovenosa de dexametasona que pode resultar na perda do efeito terapêutico de Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r).

Observação: Recomenda-se a leitura da bula do produto, antes da administração de dexametasona.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A IL-2r pode afetar as funções do SNC. Portanto, podem ocorrer interações quando utilizados com psicofármacos (ex.: narcóticos, analgésicos, antieméticos, sedativos, ansiolíticos).

A administração concomitante de medicamentos com efeitos nefrotóxicos (ex.: aminoglicosídeos, indometacina), mielotóxicos (ex.: quimioterapia citotóxica), cardiotóxicos (ex.: doxorrubicina) ou hepatotóxicos (ex.: metotrexato, asparaginase) com IL-2r pode aumentar a toxicidade nestes órgãos.

A segurança e eficácia de Interleucinaa-2 recombinante em combinação com quimioterápicos não foram estabelecidas. No entanto, foi reportado episódio fatal de Síndrome de Lise tumoral após uso combinado com cisplatina, vinblastina e dacarbazina, sendo recomendada cautela no uso dessas drogas em associação. Reações de hipersensibilidade caracterizadas por eritema, prurido e hipotensão foram reportadas na associação de alta dose de Interleucinaa-2 recombinante e dacarbazina, cisplatina, tamoxifeno e alfa-interferon. Essas reações foram descritas em até algumas horas após a quimioterapia e, em alguns casos, houve necessidade de interveção médica. O uso de meio de contraste após a infusão de Interleucinaa-2 recombinante pode reativar toxicidades observadas durante a infusão da droga. Há relatos de reações que ocorreram durante exames com uso de meio de contraste, dentro de 2 semanas ou até alguns meses após o uso de Interleucinaa-2 recombinante.

Embora os glicocorticoides tenham apresentado atividade em reduzir os efeitos colaterais induzidos pela IL-2r incluindo febre, insuficiência renal, hiperbilirrubinemia, confusão e dispneia, a administração concomitante destes medicamentos com a IL-2r pode reduzir a eficácia antitumoral deste medicamento e, portanto, deve ser evitada esta associação.

Os betabloqueadores e outros anti-hipertensivos podem potencializar a hipotensão observada, por vezes, com o uso da IL-2r.

Resultados de Eficácia

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Carcinoma Renal Metastático

A terapia de citocinas tem demonstrado poder induzir respostas objetivas e têm um impacto modesto na sobrevida em subgrupos de pacientes selecionados.

Pacientes que receberam a interleucina-2 (IL-2), com ou sem linfócitos “T-killer” ativados por linfocinas parecem ter uma taxa de resposta global semelhante àquelas que receberam interferon-alfa, mas cerca de 5% dos pacientes adequadamente selecionados tiveram remissão completa duradouras . [Rosenberg SA, 1987; Fisher RI, 1988; Weiss GR, 1992; Rosenberg SA, 1994; Fyfe G, 1995.].

Associações de IL-2 e interferon têm sido estudados, mas os resultados não mostraram ser melhores do que altas doses de IL-2 isoladamente. [Atkins MB, 1993].

A dose ótima de IL-2 é desconhecida. A terapia com doses elevadas parece estar associada com maiores taxas de resposta, embora com mais efeitos tóxicos.

Regimes de administração em baixa dose podem manter a eficácia com menos efeitos tóxicos, especialmente hipotensão [Yang JC, 1994].

A administração ambulatorial subcutânea também demonstrou respostas com aceitáveis efeitos tóxicos aceitáveis [Sleijfer DT, 1992].

Deve-se considerar como primeira opção IL-2 em doses altas para os pacientes que têm acesso a esse tipo de tratamento e que apresentam em particular histologia de células claras com características alveolares e/ou forte expressão de anidrase carbônica por imuno-histoquímica.

Protocolo de altas doses

Interleucina-2 recombinante

• 600.000 U/kg a 720.000 U/kg [National Cancer Institute (NCI)] original, diluída em 100 mL de solução glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20%, EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por (até) no máximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes).

A experiência de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. É importante ressaltar que, dos pacientes que tiveram resposta objetiva, 50% mantiveram-na. Ademais, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida [Rosemberg SA, 1998].

A maioria dos pacientes que responde, o faz após o primeiro ciclo de IL-2 [Lindsey KR, 2000]; portanto, só devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP.

Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e duração de resposta da IL-2 EV em doses altas em relação a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas [Yang JC, 2003] ou a IL-2 e IFN, ambos SC [McDermott DF, 2005].

Análise retrospectiva sugeriu que tumores do tipo não-células claras, ou células claras com presença de variante papilífera, ou sem características histológicas alveolares, ou com mais de 50% de característica histológica granular respondem pobremente à IL-2 em doses altas (1 em 33 pacientes). Por outro lado, pacientes com mais de 50% de padrão alveolar e ausência de componentes papilíferos e granulares apresentaram 39% de resposta [Upton MP, 2005]. Embora esses dados decorram de avaliação retrospectiva, eles podem servir de parâmetro na indicação de um tratamento tóxico e de alta complexidade, como é o caso de IL-2 em doses altas.

Outro parâmetro que se mostrou útil como preditor de resposta a IL-2 em doses altas foi a expressão da anidrase carbônica IX. Em uma análise retrospectiva, com 66 pacientes dos quais 41 (62%) tinham hiperexpressão da enzima (definida como > 85% de marcação por imuno-histoquímica, usando o anticorpo MN-75), observou-se que 21 de 27 (78%) respondedores à IL-2 apresentavam alta expressão da enzima em comparação com 20 de 39 (51%) não respondedores (p=0,04) [Atkins M, 2005].

Melanoma Metastático

As duas terapias biológicas que parecem ser mais ativas contra o melanoma metastático são o interferon alfa e a interleucina-2 (IL-2). As taxas de resposta nos regimens contendo IL-2 variam de 10% a 20%. (Atkins MB, 1999; Atkins MB, 2000; Rosenberg SA, 1994).

Bioquimioterapia

Em pacientes com envolvimento predominantemente cutâneo (e/ou linfonodal), é indicado como tratamento de primeira linha a IL-2 em dose alta, 600.000 U/kg, mais albumina 20% 10 mL EV durante 15 minutos de 8/8 horas por, no máximo até 14 doses, seguida de nova série com a mesma dose 9 a 14 dias depois (1 ciclo com duas partes). Reavaliar resposta após 6 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento. Pacientes que progrediram com bioquimioterapia sem envolvimento do sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com IL-2 em dose alta.

Pacientes que não respondem à QT e não têm envolvimento de sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com agentes biológicos como IL-2 em altas doses.

Estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60% e resposta completa de 10 a 30%. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes têm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo cura. Estudos randomizados, entretanto, têm mostrado resultados negativos, com exceção do estudo conduzido no MDACC [Buzaid AC, 2004].

O maior estudo randomizado realizado até hoje foi conduzido pelo intergrupo americano e comparou bioquimioterapia concomitante (regime modificado do MDACC) versus QT com CVD [Atkins MB, 2008]. Esse estudo, com um total de 415 pacientes, foi negativo para SG (HR=0,95, IC de 95%: 0,78-1,17, p=0,639) e mostrou uma taxa de resposta global de 19,5 versus 13,8% em favor da bioquimioterapia, mas a diferença não foi significativa (p=0,140).

O único estudo positivo de bioquimioterapia foi o estudo de fase III conduzido pelo MDACC com aproximadamente 90 pacientes por braço. Esse estudo mostrou aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progressão (4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia versus CVD somente [Eton O, 2002].

Referências:

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Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, et al. Phase III Trial Comparing Concurrent Biochemotherapy With Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2, and Interferon Alfa-2b With Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Alone in Patients With Metastatic Malignant Melanoma (E3695): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol Dec 10 2008; 26 (35): 5748-5754.
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Buzaid AC. Management of metastatic cutaneous melanoma. Oncology 2004; 18:1443–1450.
Eton O, Legha SS, Bedikian AY, Lee JJ, Buzaid AC, et al. Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol Apr 15 2002; 20 (8): 2045-2052.
Fisher RI, Coltman CA Jr, Doroshow JH, et al.: Metastatic renal cancer treated with interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells. A phase II clinical trial. Ann Intern Med 108 (4): 518-23, 1988.
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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Foi demonstrado que a Interleucinaa-2 recombinante possui uma atividade biológica semelhante à interleucina-2 humana natural. Os estudos demonstraram que o produto atua como regulador da resposta imunológica.

Entre as suas propriedades encontram-se:

• Aumento da proliferação dos linfócitos T-helper;
• Aumento da mitogênese de linfócitos e estimulação do crescimento a longo prazo de linhagens de células humanas dependentes de interleucina-2;
• Indução da atividade de células “T-killer”; (ativadas por linfocina – LAK e naturais – NK);
• Indução da produção de interferona-gama.

Propriedades Farmacocinéticas

Após uma infusão intravenosa curta, o perfil farmacocinético de Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) é caracterizado por altas concentrações plasmáticas, rápida distribuição para o espaço extracelular e eliminação do organismo por metabolismo renal, com pequena ou nenhuma quantidade de proteína bioativa excretada na urina.

As curvas de concentração plasmática versus tempo da aldesleucina foram obtidas através de estudos realizados em 52 pacientes com câncer, após a infusão intravenosa da Interleucinaa-2 recombinante em 5 minutos.

A meia-vida de distribuição foi de 13 minutos enquanto que a de eliminação foi de 85 minutos. A taxa de depuração relativamente rápida da IL-2r levou ao emprego de esquemas posológicos caracterizados por infusões curtas e frequentes. Os níveis séricos de IL-2r foram proporcionais à dose empregada.

Estudos mais recentes têm demonstrado perfis farmacocinéticos similares para a via intravenosa (através de infusão intravenosa contínua do produto) e para a via subcutânea, porém, distintos daquele encontrado com o emprego da infusão endovenosa curta.

O emprego mais recente dessas vias evidenciou uma boa performance terapêutica com vantagens para a via subcutânea com relação à incidência de efeitos adversos em pacientes com carcinoma renal (Palmer P.A., 1993).

O rim é a principal via de eliminação da aldesleucina em animais e humanos, através de filtração glomerular e extração peritubular.

• Bula do Profissional do Medicamento Proleukin^®.

Câncer, Carcinoma, Carcinoma de Células Renais, Melanoma