Insunorm N 100UI/mL, caixa com 1 frasco ampola com 10mL de suspensão de uso subcutâneo

Você não deve usar Insunorm^® N durante episódios de concentração anormalmente baixa de glicose no sangue (hipoglicemia) ou se você for alérgico a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Deve-se usar Insunorm^® N por via subcutânea (debaixo da pele), incluindo o uso em bombas de infusão subcutânea contínua. O uso subcutâneo deve ser na parte superior dos braços, coxas, nádegas ou no abdome.

Alterne os locais de injeção, de maneira que o mesmo local não seja utilizado mais que uma vez por mês aproximadamente. Ao injetar Insunorm^® N tome cuidado para não atingir nenhum vaso sanguíneo.

Verifique sempre, na embalagem e no rótulo, o nome do produto e a letra que identifica a insulina para ter certeza de que é a mesma receitada pelo médico.

Antes de retirar cada dose, examine sempre a aparência do frasco

O frasco de Insunorm^® N deve ser cuidadosamente agitado com movimentos rotativos antes de cada aplicação, de forma que o conteúdo seja uniformemente misturado. Após suave agitação, o conteúdo deve estar turvo ou leitoso. Não usar se, após a agitação, a insulina (material branco) permanecer no fundo do frasco, se houver grumos (pequenos grãos) suspensos no líquido ou se as partículas no fundo ou na parede derem ao frasco a aparência de embaçado. Verifique sempre o frasco de insulina antes de usar. Se você notar qualquer diferença na aparência ou alterações marcantes nas características da insulina, consulte o seu médico.

Uso de seringa adequada

As doses de insulina são medidas em Unidades Internacionais. O número de unidades em cada mililitro (mL) está claramente impresso na embalagem do produto. Cada tipo de insulina está disponível na concentração de 100 unidades/mL. É importante entender as graduações na seringa porque o volume a ser injetado depende da concentração, que é o número de unidades por mL. Por esta razão, deve-se utilizar sempre uma seringa graduada para a concentração de insulina. Erro no uso da seringa pode levar a um erro na dose, causando sérios problemas, como variação na taxa de glicose no sangue, que pode ser muito baixa (hipoglicemia) ou muito alta (hiperglicemia).

Importante: para evitar qualquer contaminação e consequente infecção, siga estritamente estas instruções.

Use somente seringas e agulhas descartáveis.

Elas dispensam esterilização e devem ser usadas apenas uma única vez. Depois de usadas devem ser cuidadosamente descartadas em local adequado.

Não use agulhas, refis e/ou canetas de insulina em mais de uma pessoa.

Preparo da dose

1. Lave as mãos.
2. Verifique a insulina.
   Não a use se você notar qualquer alteração na aparência.
3. Se for usar um frasco novo, retire a proteção, mas não remova a tampa de borracha. Limpe a superfície da rolha de borracha com algodão estéril embebido em álcool.
4. Aspire uma quantidade de ar na seringa igual à dose de insulina a ser usada. Perfure a tampa de borracha do frasco de insulina e injete o ar.
5. Inverta o frasco e a seringa. Segure firme o frasco e a seringa com uma das mãos e agite suavemente.
6. Ao se certificar que a ponta da agulha está dentro do frasco de insulina, aspire a dose correta.
7. Antes de retirar a agulha do frasco, verifique se houve formação de bolhas. Estas podem induzir a erro na dose de insulina. Se houver bolhas, segure a seringa com a ponta para cima. Depois toque os lados da seringa levemente com os dedos para que as bolhas atinjam a parte superior do líquido, para serem expulsas comprimindo-se o êmbolo. Retire a dose correta.
8. Retire a agulha do frasco e coloque a seringa sobre uma superfície adequada de maneira que a agulha não toque em nada.

Aplicação da dose

1. Limpe a pele, com algodão embebido em álcool onde você for aplicar a injeção.
2. Pinçe a pele entre dois dedos, pressionando o local.
3. Insira a agulha de acordo com as instruções médicas.
4. Antes de injetar a insulina, aspire a seringa puxando o embolo para trás certificando-se assim de que a agulha não penetrou em um vaso (portanto não deverá refluir sangue para dentro da seringa). Uma vez confirmado isso, comprima o êmbolo até o fim. Em caso de refluxo de sangue, ou seja, a agulha está dentro de um vaso sanguíneo, retire a agulha e comprima o local. Repita os procedimentos anteriores (1, 2, 3 e 4) e aplique em outro local.
5. Retire a agulha e pressione o local da injeção suavemente por alguns segundos com o chumaço de algodão. Não esfregue a área.
6. Para evitar danos à pele, aplique a próxima injeção a uma distância de pelo menos um centímetro da anterior, alternando os locais de injeção, de maneira que o mesmo local não seja utilizado mais que uma vez por mês aproximadamente. Com uma das mãos, prenda a pele entre dois dedos, pressionando ou segurando uma grande área.
7. Aplicar Insunorm^® N por via subcutânea.

Você encontra Insunorm^® N em frasco ampola de vidro com 10 mL de suspensão injetável que contém 100 UI de insulina humana (origem DNA recombinante) por mL.

O médico determinará a dose de Insunorm^® N que você deve usar, de acordo com as suas necessidades.

As alterações emocionais, o tipo de alimentação e a atividade ou esquema de trabalho podem afetar a dose usual de Insunorm^® N. Siga cuidadosamente as instruções médicas para adequar-se a essas mudanças.

Outros fatores que podem afetar a dose de Insunorm^® N são:

Doença

Qualquer distúrbio acompanhado de enjoo e vômito, pode causar alteração na necessidade de insulina. Mesmo se você não comer, ainda assim necessitará de insulina. Você e seu médico devem estabelecer um plano para os dias em que estiver doente. Quando você se sentir mal, teste sua glicose no sangue/urina e procure seu médico, como combinado anteriormente.

Gravidez

Se você está grávida ou planeja engravidar, saiba que o controle do diabetes é especialmente importante para você e seu bebê. Você pode ter mais dificuldades de controlar a diabetes durante a gravidez. Se você planeja ter um bebê, está grávida ou está amamentando, consulte seu médico. Caso você esteja amamentado, você pode necessitar fazer ajustes de doses, de dieta ou ambos.

Crianças

Não foram realizados estudos de segurança e eficácia em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Devem usar com cuidado pelo risco aumentado de hipoglicemia.

Pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

Não foram realizados estudos de segurança e eficácia em pacientes com insuficiência renal. Precauções devem ser tomadas durante o uso do produto nestes pacientes. Ajuste na dosagem poderá ser requerido.

Pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)

Não foram realizados estudos de segurança e eficácia em pacientes com insuficiência hepática. Precauções devem ser tomadas durante o uso do produto nestes pacientes. Ajuste na dosagem poderá ser requerido.

Medicamentos

Muitos medicamentos podem interferir na necessidade de insulina, tais como os listados na parte desta bula que trata das Interações Medicamentosas.

Converse com o seu médico a respeito disso.

Exercícios

A prática de exercícios pode diminuir a necessidade de insulina, durante e algum tempo depois deles. Os exercícios podem acelerar também o efeito de uma dose de Insunorm^® N especialmente, se, na prática, houver envolvimento da área do local da injeção. Converse com seu médico sobre o ajuste da dose para o período de exercícios.

Viagem

Pessoas que viajam para locais com diferença de mais de 2 fusos-horários devem consultar o seu médico a respeito dos ajustes do esquema de insulina.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o prazo de validade e o aspecto do medicamento.

Não use qualquer outro tipo de insulina sem orientação médica.

Tome a dose perdida o mais cedo possível. Se já estiver quase na hora da próxima dose, então pule a dose esquecida e retorne ao seu esquema regular.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou cirurgião-dentista.

Os pacientes que utilizam  Insunorm^® N poderão requerer alteração da dose em relação às doses de outras insulinas usadas anteriormente. Ao fazer qualquer mudança de insulina, consulte o seu médico. Alterações na concentração, tipo (regular, NPH, lenta etc.), espécie (animal, humana) e/ou método de fabricação (insulina derivada de DNA recombinante, animal) podem resultar na necessidade de uma alteração na dose prescrita de  Insunorm^® N.

O consumo de bebidas alcoólicas pode causar hipoglicemia em pacientes que estejam usando insulina.

Mulheres grávidas ou que estejam amamentando não devem usar este medicamento sem orientação médica.

Informe ao seu médico se ocorrer gravidez durante o tratamento com Insunorm N. As pacientes diabéticas que estejam grávidas ou amamentando podem necessitar de ajuste na dose de insulina ou na dieta ou em ambas.

Informe ao seu médico ou ao cirurgião-dentista sobre o aparecimento de reações indesejáveis.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar maquinário

A capacidade de concentração e reação do paciente pode ser prejudicada como resultado de hipoglicemia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas habilidades sejam de especial importância, como, por exemplo, dirigir carro e operar maquinário. Os pacientes devem ser instruídos a tomar as precauções para evitar a ocorrência de hipoglicemia enquanto estiverem dirigindo. Isto é particularmente importante no caso de pacientes que costumam ter dificuldade de perceber os sintomas de alerta de hipoglicemia ou naqueles que têm episódios frequentes de hipoglicemia. A incapacidade de dirigir automóveis nestas circunstâncias deve ser considerada.

Este medicamento pode causar doping.

Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento. A hipoglicemia é uma das reações desagradáveis mais frequentes da terapia com insulina.

Os sintomas da hipoglicemia, de leves a moderados, podem ocorrer de repente e incluem os seguintes sinais:

• Sudorese (suor), tontura, palpitação, tremor, fome, incapacidade de concentração, dor de cabeça, distúrbios do sono, ansiedade, visão embaçada, humor deprimido, irritabilidade, comportamento anormal, movimentos instáveis, alterações de personalidade, entre outros.

A hipoglicemia grave pode levar à perda da consciência e, em casos extremos, à morte. Pode-se tratar a hipoglicemia, leve a moderada, por meio da ingestão de um alimento ou de bebida que contenha açúcar. Os pacientes devem sempre levar consigo uma fonte rápida de açúcar, tais como, balas ou tabletes de açúcar. Há necessidade de assistência de outra pessoa quando a hipoglicemia é grave. A hiperglicemia (alta concentração de glicose no sangue) pode ocorrer se o organismo tiver pouca insulina. A alergia e a atrofia (diminuição acentuada) do tecido subcutâneo (lipodistrofia), no local da aplicação de insulina, são outras reações desagradáveis que podem ocorrer.

Nos estudos da Biocon Limited1 com Insugen^®/Insunorm^® (Insunorm^® R, Insunorm^® N e Insunorm^® N 70/30) em que se analisaram 6097 pacientes diabéticos ocorreram eventos adversos em 27 (0,44%) - não sérios em 22 (0,36%) e sérios em 5 (0,08%) - relatados em vários grupos de tratamento, analisados em conjunto. Dentro dos critérios de ocorrência só foram observadas reações incomuns e raras. Dos 27 eventos adversos 25 foram hipoglicemia, 1 cefaleia e 1 urticária.

• Reação incomum (> 1/1.000 e ≤1/100: > 0,1% e ≤ 1%): Hipoglicemia (0,41%).
• Reações raras (> 0,01% e ≤ 0,1%): Cefaleia (0,016%) e urticária (0,016%).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável 100 UI/ML

Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 10 mL de suspensão injetável, contendo 100 Unidades Internacionais (UI*) de insulina humana (DNA** recombinante ) por mL.

*Cada UI corresponde a 0,035 mg de insulina humana anidra e;
** Ácido desoxirribonucleico.

Insunorm^® N (NPH, de ação intermediária).

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada mL da suspensão injetável de Insunorm^® N contém:

Insulina humana (derivada de dna recombinante)	100 UI
Excipiente q.s.p	1 mL

Excipiente: metacresol, glicerol, fenol, sulfato de protamina, fosfato de sódio dibásico, óxido de zinco e água para injeção.

Uma dose elevada de insulina provoca hipoglicemia, acompanhada por sintomas que incluem apatia, confusão, palpitações, sudorese, vômitos e cefaleia (dor de cabeça). A hipoglicemia pode ocorrer como resultado de um excesso de Insunorm^® N em relação à ingestão de alimentos, ao gasto energético ou ambos. Podem-se tratar os episódios leves de hipoglicemia geralmente com glicose (açúcar) oral.

Podem ser necessários ajustes na dose da insulina, na dieta alimentar ou nos exercícios físicos. Podem-se tratar episódios mais graves, como coma, convulsões ou dano neurológico com glucagon por via intramuscular/subcutânea ou com glicose concentrada por via intravenosa. Pode ser necessária uma ingestão contínua de carboidratos (açúcares e amido) e observação cuidadosa, uma vez que a hipoglicemia pode recorrer após uma aparente recuperação clínica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve à embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As necessidades de insulinas podem ser alteradas em decorrência do uso concomitante de outros medicamentos, como, por exemplo, anticoncepcionais orais (medicamentos que evitam a gravidez), corticosteroides (hormônios), terapia de reposição de hormônio da tireoide (medicamentos para tireoide), hipoglicemiantes orais (medicamentos que reduzem a concentração de glicose no sangue), salicilatos (como o ácido acetilsalicílico), antimicrobianos do tipo sulfa e antidepressivos inibidores da monaminoxidase (medicamentos para tratamento de depressão).

Certos medicamentos podem alterar o controle do diabetes.

Interação medicamento/alimento

Alimento

• Ervas/Suplementos nutricionais: Recomenda-se cautela no uso de produtos contendo cromo (frequentemente presente na forma de picolinato de cromo, em alguns suplementos nutricionais), alho (óleo de alho) ou gimnema (Gymnema sylvestre), pois podem aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes usando insulina.
• Álcool: Pequenas quantidades de álcool, tomadas numa refeição, geralmente, não causam problemas. Contudo grandes quantidades de álcool tomadas por um tempo longo ou numa única ocasião, sem alimento, pode aumentar o efeito hipoglicemiante da insulina. Isto pode manter os níveis baixos de glicose no sangue por um período maior do que o normal.

Interação medicamento/exames laboratoriais

O uso de insulina interfere nos resultados de alguns exames laboratoriais, que servem como parâmetros de monitorização da insulinoterapia.

São eles:

• Exame de urina: glicose e cetona;
• Exame de sangue: glicose, eletrólitos (a insulina desloca o potássio do espaço extracelular para o intracelular, diminuindo, consequentemente, a concentração sérica de potássio), HbA1c (hemoglobina glicosilada).

Não foram realizados estudos de segurança e eficácia com pacientes pediátricos.

Informe ao seu médico ou ao cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Visão geral dos estudos clínicos de Insulina Humana para diabetes mellitus

Insulina Humana foi estudado em adultos com diabetes tipo 1 em combinação com insulina basal. A eficácia de Insulina Humana em pacientes com diabetes tipo 1 foi comparada com a de insulina asparte em combinação com insulina basal. Insulina Humana foi estudado em pacientes adultos com diabetes tipo 2 em combinação com antidiabéticos orais. A eficácia de Insulina Humana em pacientes com diabetes tipo 2 foi comparada com inalação de placebo.

Diabetes tipo 1

Pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlada participaram em um estudo de 24 semanas, aberto, controlado ativamente para avaliar o efeito redutor da glicemia prandial de Insulina Humana usado em combinação com insulina basal. Seguindo um período de 4 semanas de otimização da insulina basal, 344 pacientes foram randomizados para Insulina Humana (n=174) ou insulina asparte (n=170) administrados em cada refeição do dia.

Doses de insulina prandial foram tituladas para as metas glicêmicas nas primeiras 12 semanas e mantidas estáveis nas últimas 12 semanas do estudo. Na semana 24, o tratamento com insulina basal e Insulina Humana prandial demonstrou uma redução média da HbA1c que atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,4%.

Insulina Humana proporcionou redução de HbA1c menor que a da insulina asparte e a diferença foi estatisticamente significativa. Mais voluntários no grupo insulina asparte alcançaram a meta de HbA1c ≤7% (Tabela 1).

Tabela 1. Resultados na Semana 24 do estudo controlado ativamente de Insulina Humana prandial mais insulina basal em adultos com diabetes tipo 1

Parâmetro de eficácia	Insulina Humana + insulina basal (N=174)	Insulina Asparte + insulina basal (N=170)
HbA1c (%)
Linha basal (média ajustadaa)	7,94	7,92
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa,b)	-0,21	-0,40
Diferença em relação à insulina asparte (média ajustadaa,b) (95% CI)	0,19 (0,02; 0,36)
Percentual de pacientes alcançando HbA1c ≤ 7%c	13,8	27,1
Glicemia plasmática em jejum (mg/dL)
Linha basal (média ajustadaa)	153,9	151,6
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa, b)	-25,3	10,2
Diferença em relação à insulina asparte (média ajustadaa, b) (95% CI)	-35,4 (-56,3; -14,6)

^a Média ajustada foi obtida usando uma abordagem de Medições Repetidas de Modelo Misto (MRMM) com HbA_1c ou glicose plasmática em jejum como a variável dependente e tratamento, visita, região, estrato de insulina basal, e interação do tratamento por visita como fatores fixos e linha basal correspondente como covariável. Uma estrutura de covariância de autorregressão (1) [AR(1)] foi usada.
^b Dados de 24 semanas estavam disponíveis para 131 (75%) e 150 (88%) dos voluntários randomizados dos grupos de Insulina Humana e insulina asparte, respectivamente.
^c O percentual foi calculado com base no número de pacientes randomizados no estudo.

Referência Bibliográfica:

Bode BW et al. Inhaled Technosphere Insulin Compared With Injected Prandial Insulin in Type 1 Diabetes: A Randomized 24-Week Trial. Diabetes Care. 2015 Dec; 38(12):2266-73. doi: 10.2337/dc15-0075. Epub 2015 Jul 15. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01445951.

Diabetes tipo 2

Um total de 479 pacientes adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com doses ótimas/máximas toleradas de metformina apenas, ou 2 ou mais agentes antidiabéticos orais (OAD) participaram em um estudo de 24 semanas, duplo cego, controlado com placebo. Após um período introdutório de 6 semanas, 353 pacientes foram randomizados para Insulina Humana (n=177) ou pó inalável placebo sem insulina (n=176). Doses de insulina foram tituladas durante as primeiras 12 semanas e mantidas estáveis nas últimas 12 semanas do estudo. Doses de antidiabéticos orais foram mantidas estáveis. Na semana 24, o tratamento com Insulina Humana mais antidiabéticos orais proporcionou uma redução média da HbA_1c que foi estatisticamente significante maior quando comparada com a redução de HbA_1c observada no grupo placebo (Tabela 2).

Tabela 2. Resultados na Semana 24 em um estudo controlado por placebo de Insulina Humana em adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com agentes antidiabéticos orais

Parâmetro de eficácia	Insulina Humana + Agentes antidiabéticos orais (N=177)	Placebo + Agentes antidiabéticos orais (N=176)
HbA1c (%)
Linha basal (média ajustadaa)	8,25	8,27
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa,b)	-0,82	-0,42
Diferença em relação ao placebo (média ajustadaa,b) (95% CI)	-0,40 (-0,57; -0,23)
Percentual (%) de pacientes alcançando HbA1C ≤7%c	32,2	15,3
Glicemia plasmática em jejum (mg/dL)
Linha basal (média ajustadaa)	175,9	175,2
Mudança da linha basal (média ajustadaa,b)	-11,2	-3,8
Diferença em relação ao placebo (média ajustadaa,b) (95% CI)	-7,4 (-18,0; 3,2)

^a Média ajustada foi obtida usando uma abordagem de Medições Repetidas de Modelo Misto (MRMM) com HbA1c ou glicose plasmática em jejum como a variável dependente e tratamento, visita, região e interação do tratamento por visita como fatores fixos, e linha basal correspondente como covariável. Uma estrutura de covariância de autorregressão (1) [AR(1)] foi usada.
^b Dados de 24 semanas sem terapia de resgate estavam disponíveis para 139 (79%) e 129 (73%) dos voluntários randomizados dos grupos de Insulina Humana e placebo, respectivamente.
^c O percentual foi calculado com base no número de pacientes randomizados no estudo.

Referência bibliográfica:

Rosenstock J et al. Inhaled Technosphere Insulin Versus Inhaled Technosphere Placebo in Insulin-Naïve Subjects With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Antidiabetes Agents. Diabetes Care. 2015 Dec;38(12):2274-81. doi: 10.2337/dc15-0629. Epub 2015 Aug 7. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01451398.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A insulina diminui os níveis da glicose sanguínea ao estimular a captação de glicose periférica pelos músculos esqueléticos e gorduras, e ao inibir a produção hepática de glicose. A insulina inibe a lipólise nos adipócitos, inibe a proteólise e aumenta a síntese de proteína.

Farmacodinâmica

O curso do tempo da ação da insulina (ou seja, redução da glicose) pode variar consideravelmente em indivíduos diferentes ou no mesmo indivíduo. O perfil farmacodinâmico médio [isto é, o efeito de redução da glicose medido pela taxa de infusão de glicose (GIR) ao longo do tempo em um estudo de clamp euglicemico] para uma única dose de 4, 12 e 48 unidades de Insulina Humana em 30 pacientes com diabetes tipo 1 é mostrado na Figura 1 (A), e as principais características em torno do tempo dos efeitos estão descritas na Tabela 3.

Tabela 3. Tempo de efeito de insulina (ou seja, efeito farmacodinâmico médio) após administração de uma dose única de 4, 12 e 48 unidades de Insulina Humana em pacientes (N = 30) com T1DM e correspondente aos dados mostrados na Figura 1 (A)

Parâmetros do efeito da insulina	Insulina Humana 4 unidades	Insulina Humana 12 unidades	Insulina Humana 48 unidades
Tempo para o primeiro efeito mensurável	~ 12 minutos	~ 12 minutos	~ 12 minutos
Tempo para atingir o pico	~ 35 minutos	~ 45 minutos	~ 55 minutos
Tempo para o efeito retornar a linha de base	~ 90 minutos	~ 180 minutos	~ 270 minutos

Figura 1. Efeito médio da insulina (taxa de infusão de glicose corrigida pela linha de base, A) e perfil farmacocinético (concentrações de insulina no soro corrigidas pela linha de base, B) após administração de Insulina Humana 4, 12 e 48 unidades em pacientes com diabetes tipo 1 (N = 30)

Em média, o efeito farmacodinâmico de Insulina Humana, medido como área sob a curva de infusão de glicose - curva de tempo (ASC-GIR) aumentou linearmente com doses de até 48 unidades (106, 387 e 1581 mg / kg para doses de 4, 12 e 48 unidades, respectivamente).

A variabilidade intra-paciente na ASC GIR e GIR_max é de aproximadamente 28% (95% IC 21-42%) e 27% (95% IC 20-40%), respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

Os perfis farmacocinéticos de Insulina Humana 4, 12 e 48 unidades de um estudo em 30 pacientes com diabetes tipo 1 são mostrados na Figura 3 (B). O tempo até a concentração máxima de insulina sérica varia de 10 a 20 minutos após a inalação oral de 4 a 48 unidades de Insulina Humana. As concentrações séricas de insulina diminuíram para a linha de base em aproximadamente 60 a 240 minutos para esses níveis de dose.

Disposição

Disposição sistêmica de insulina (meia-vida terminal aparente) após inalação oral de 4 a 48 unidades de Insulina Humana foi de 120-206 minutos.

Proporcionalidade da dose

A exposição à insulina (ASC) demonstrou ser proporcional à dose ao usar doses de até 48 unidades de Insulina Humana.

Variabilidade

A variabilidade intra-paciente na exposição à insulina medida pela ASC e C_max é de aproximadamente 16% (95% IC 12-23%) e 21% (95% IC 16-30%), respectivamente.

Metabolismo e eliminação

O metabolismo e a eliminação de Insulina Humana são comparáveis à insulina humana regular.

Partículas carreadoras

Estudos de farmacologia clínica mostraram que partículas carreadoras não são metabolizadas e são eliminadas inalteradas na urina após absorção pelo pulmão. Após a inalação oral de Insulina Humana, uma média de 39% de dose inalada das partículas carreadoras foi distribuída para os pulmões e uma média de 7% da dose foi engolida. A fração engolida não foi absorvida pelo trato gastrointestinal e foi eliminada inalterada nas fezes.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas, ratos receberam doses até 46 mg/kg/ dia da partícula carreadora e de até 1,23 mg/kg/ dia de insulina, por via inalatória apenas. Não foi observada incidência aumentada de tumores com exposições sistêmicas equivalentes à insulina, numa dose diária máxima de Insulina Humana de 99 mg, com base numa comparação das áreas de superfície corporal relativas entre as espécies.

Nenhum aumento na incidência de tumores foi observado em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas, em camundongos transgênicos (Tg-ras-H2) que receberam doses de até 75 mg/kg/dia da partícula carreadora e até 5 mg/ kg/ dia de Insulina Humana. Nenhum aumento da incidência de tumores foi observado. Insulina Humana não foi genotóxico no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames e no ensaio de aberração cromossômica, utilizando linfócitos periféricos humanos com ou sem ativação metabólica. A partícula transportadora sozinha não foi genotóxica no ensaio de micronúcleos de camundongos in vivo.

Em ratas fêmeas que receberam doses subcutâneas de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de partícula carreadora (veículo sem insulina) começando duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 da gestação, não houve efeitos adversos na fertilidade masculina em doses até 100 mg/kg/dia (uma exposição sistêmica 14-21 vezes maior que a dose máxima diária de Insulina Humana de 99 mg com base na AUC). Em ratas fêmeas houve um aumento da perda pré e pós-implantação a 100 mg/kg/dia, mas não a 30 mg/kg/dia (exposição sistémica 14-21 vezes superior à dose diária máxima de Insulina Humana de 99 mg com base na AUC).

Insunorm^® N não deve ser exposto ao calor excessivo ou à luz solar direta. O seu frasco deve ser guardado sob refrigeração, entre 2 e 8°C, mas nunca colocado no congelador. Não utilizar o produto caso tenha sido congelado. Se não for possível a refrigeração, o frasco de Insunorm^® N, em uso, poderá ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), longe de fonte de calor e de luz solar direta, por até 28 dias. Após este período, qualquer conteúdo do frasco deverá ser descartado.

O prazo de validade do medicamento, a partir da data de fabricação, é de 24 meses, desde que não esteja em uso e mantido fechado, sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Após a primeira utilização, o Insunorm^® N  se mantém válido por 28 dias quando armazenado no frasco original entre 15 e 30°C .

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias quando armazenado no frasco original entre 15 e 30°C.

Características do medicamento

O frasco de Insunorm^® N  contém uma suspensão que, após suave agitação, apresenta conteúdo branco leitoso ou turvo. Não use se, após a agitação, a insulina (material branco) permanecer no fundo do frasco, se houver grumos (pequenos grãos) suspensos no líquido ou se as partículas no fundo ou na parede derem ao frasco a aparência de embaçado. Verifique sempre o frasco de insulina antes de usar. Se você notar qualquer diferença na aparência ou alterações marcantes nas características da insulina, consulte o seu médico.

Antes de usar, observe o aspecto desse medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.3764.0115

Farm. Resp.:
Dr. Ewerton Luiz Favoretti
CRF-ES n° 3042

Fabricado por:
Biocon Biologics Limited.
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 & Unit S18, 1st Floor, Block B4,
Special Economic Zone, Plot No. 2, 3, 4, & 5, Phase IV,
Bommasandra-Jigani Link Road,
Bommasandra Post, Bengaluru - 560 099 – Índia

Importado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.
Av. Acesso Rodoviário, Quadra 09, Módulo 01, TIMS- Serra - ES
CNPJ: 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira

Número de lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.

Venda sob prescrição médica.

Referências Bibliográficas

1 - Dr. Subodh Kanchi et al. A Multi-centric Open, Prospective, Naturalistic study of INSUGEN formulations in treating Indian Diabetic Population. Postmarketing Results of INSUGEN Drug Evaluation – PRIDE; 28- August-2006.