Bula do Insulina Humana

Insulina Humana é uma insulina para inalação de ação rápida indicada para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes mellitus.

Limitações de uso:

• Insulina Humana não é um substituto da insulina de longa duração. Insulina Humana deve ser usado em combinação com insulina de longa duração em pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
• Insulina Humana não é recomendado para o tratamento de cetoacidose diabética.
• A segurança e eficácia de Insulina Humana em pacientes que fumam não foram estabelecidas. O uso de Insulina Humana não é recomendado em pacientes que fumam ou que tenham parado de fumar recentemente.

Insulina Humana é contraindicado para uso em pacientes nas seguintes situações:

• Durante episódios de hipoglicemia.
• Doença pulmonar crônica, tais como asma e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), devido ao risco de broncoespasmo agudo.
• Hipersensibilidade à insulina humana regular ou a quaisquer excipientes do Insulina Humana.

Via de administração: Insulina Humana só deve ser administrado por via inalatória oral usando inalador Insulina Humana.

Insulina Humana é administrado usando uma única inalação por refil.

Informação de dose

Insulina Humana é uma formulação de pó seco de insulina humana que está disponível em refis de uso único preenchidos de 4 unidades, 8 unidades e 12 unidades.

Administrar Insulina Humana no início da refeição.

Ajustes de dose podem ser necessários na troca de uma outra insulina para Insulina Humana.

Insulina Humana está disponível em 3 concentrações e os refis são codificados por cor (Veja Figura A):

• 4 unidades (refil azul);
• 8 unidades (refil verde);
• 12 unidades (refil amarelo).

Cada refil é marcado com “afrezza” e “4 unidades”, “8 unidades”, ou “12 unidades”.

(Figura A)

• Se a sua dose prescrita de Insulina Humana for maior que 12 unidades, você precisará usar mais de 1 refil.
• Se você precisar usar mais de um refil para sua dose, jogue fora o refil usado antes de pegar um novo. Você percebe que um refil foi usado porque o receptáculo do refil se move para o centro após o uso.
• Não tente abrir os refis de Insulina Humana. O inalador Insulina Humana abre o refil automaticamente durante o uso.
• Os refis de Insulina Humana devem ser usados apenas com o inalador Insulina Humana. Não tente aspirar o pó de insulina Insulina Humana de outra maneira. Não coloque refis em sua boca e não engula os refis.
• Use apenas 1 inalador Insulina Humana por vez. O mesmo inalador deve ser usado para refis de 4 unidades, 8 unidades ou 12 unidades.
• Armazene o inalador em um local seco e limpo com o bocal coberto até a próxima dose.
• Jogue fora o inalador Insulina Humana após 15 dias de uso e utilize um novo.

Se você tiver problemas ou se o inalador Insulina Humana quebrar e você precisar de um novo, ligue para 0800-057-2466.

Conheça seu inalador Insulina Humana

Cada embalagem do medicamento contém 2 inaladores, embalados individualmente em um envoltório de plástico transparente. O inalador está totalmente montado com uma tampa removível do bocal. O inalador Insulina Humana pode ser usado por até 15 dias a partir do primeiro dia de uso. Após 15 dias de uso, o inalador deve ser descartado e substituído por um novo inalador.

Conheça seus refis Insulina Humana

Cada cartela de blister contém 5 tiras de blister separadas por perfurações para um total de 15 refis. Para conveniência, as perfurações permitem aos usuários remover uma única tira contendo 3 refis. Duas cartelas contendo refis de uma mesma concentração são embaladas em um envelope de papel laminado (30 refis por envelope de papel laminado).

Como tomar sua dose de Insulina Humana

Sempre tenha certeza que tem disponível o número certo de refis de Insulina Humana para sua dose antes de iniciar a administração. Refis de Insulina Humana devem ser usados apenas com o inalador Insulina Humana.

Etapa 1: Selecione os refis de Insulina Humana para sua dose

Se sua dose preescrita de Insulina Humana foi de 4 unidade, use...

Se sua dose preescrita de Insulina Humana foi de 8 unidade, use...

Se sua dose preescrita de Insulina Humana foi de 12 unidade, use...

Se sua dose prescrita de Insulina Humana for maior que 12 unidades você precisará de mais de 1 refil para obter sua dose correta.

Use o quadro de dosagem abaixo para determinar o menor número de refis de Insulina Humana que você pode usar para sua dose. Outras combinações de refis também podem ser usadas.

(Figura B)

Exemplo: 

Se você precisa tomar 20 unidades de Insulina Humana, você pode usar...

Selecione os Refis

Importante: Use o quadro de dosagem de Insulina Humana da figura B para auxiliar na escolha do número correto de refis de Insulina Humana necessários para sua dose.

Embalagens Abertas

1. Remova uma cartela de blíster do envelope de papel laminado.
   
2. Picote ao longo da perfuração para remover uma tira.
   

Empurre o refil para removê-lo

1. Remova um refil da tira pressionando no lado incolor para empurrar o refil para fora. Remova o número correto de refis para sua dose. Se o receptáculo do refil for empurrado, não há danos ao refil.
   
2. Refis de Insulina Humana deixados em uma tira aberta devem ser usados dentro de 3 dias.

Antes de prosseguir:

1. Verifique se você tem o(s) refil(is) de Insulina Humana certo(s) para sua dose.
2. Use apenas 1 inalador para múltiplos refis. Jogue fora seu inalador Insulina Humana após 15 dias de uso e pegue um novo.

Etapa 2: Carregando um refil

Segure o inalador

Segure o inalador em uma mão com o bocal branco voltado para cima e a base roxa voltada para baixo.

Abra o inalador

1. Abra o inalador levantando o bocal branco para a posição vertical.
2. Antes de colocar o refil de Insulina Humana no seu inalador, garanta que ele tenha estado a temperatura ambiente por 10 minutos.

Coloque o refil

1. Segure o refil com o receptáculo voltado para baixo.
2. Alinhe o refil com a abertura no inalador. A extremidade apontada do refil deve se alinhar com a extremidade apontada do inalador.
3. Coloque o refil no inalador. Certifique-se que o refil esteja plano no inalador.

Manter o nível de uma vez carregado!

Agora que o refil está carregado, mantendo o nível do inalador, deste ponto em diante, para evitar a perda do pó do medicamento.

• Não vire o inalador de cabeça para baixo.
• Não aponte o bocal para baixo.
• Não sacuda nem derrube o inalador.

Isto pode resultar em perda de pó do medicamento.

Se ocorrer qualquer uma dessas situações, jogue o refil fora e carregue com um novo refil.

Feche o inalador

• Abaixe o bocal para fechar o inalador (isso irá abrir o refil de medicamento).
• Você deve sentir um clique quando o inalador fechar.

Etapa 3: Inalando Insulina Humana

Remova a tampa do bocal

Importante: Mantenha o nível do inalador durante e após a remoção da capa roxa do bocal.

Verifique se você está pronto para inalar:

✓ A capa (tampa) roxa do bocal foi removida;
✓ O inalador está mantido no nível;
✓ Revise totalmente as etapas A-B-C antes de começar o processo de inalação.

Exale

Segure o inalador longe da sua boca e sopre (exale) o ar completamente.

Posicione o inalador na boca

1. Mantendo o nível da sua cabeça, coloque o bocal na sua boca e incline o inalador para baixo, em direção ao seu queixo, conforme mostrado.
2. Feche seus lábios ao redor do bocal para formar um lacre.
3. Incline o inalador para baixo enquanto mantém o nível da sua cabeça.

Inale profundamente e prenda a respiração

1. Com sua boca fechada ao redor do bocal, inale profundamente através do inalador.
2. Segure sua respiração pelo tempo máximo confortável para você e ao mesmo tempo remova o inalador da sua boca. Após segurar sua respiração, exale e continue a respirar normalmente.

Etapa 4: Removendo um refil usado

Recoloque a capa do bocal

Coloque a capa roxa do bocal de volta no inalador.

Abra o inalador

Abra o inalador levantando o bocal branco.

Remova o Refil

Remova o refil da base roxa.

Jogue fora o refil

Jogue fora o refil usado em sua lixeira.

Dosagem com múltiplos refis

Se você precisar de mais de um refil de Insulina Humana para sua dose, veja o quadro de dosagem Insulina Humana acima (figura B).

Tome cuidado para não misturar o refil novo com o refil usado.

O receptáculo branco move para o meio do refil quando ele foi usado.

Como devo armazenar o Insulina Humana

Não em uso: Armazenar refrigerado

Armazenar o medicamento fechado refrigerado (2 - 8ºC).

-		Refrigerado
Envelope	Selado (fechado)	Pode ser usado até a data de Expiração
Cartelas + Tiras de Blister	Selado (fechado)	Deve ser usadi dentro de 1 mês

*Se um envelope, cartela ou tira de blíster não estiver refrigerado, os conteúdos devem ser usados dentro de 10 dias.

Em uso: Armazenar em temperatura ambiente (15 a 30ºC)

Envelope aberto: Uma vez que o envelope for aberto, ver o quadro abaixo...

-		Temperatura ambiente
Cartelas + Tiras de Blister	Selado (fechado)	Deve ser usadi dentro de 10 dias
Tiras	Selado (fechado)	Deve ser usadi dentro de 3 dias

Não coloque uma cartela ou tira de blíster de volta ao refrigerador após ter sido armazenada a temperatura ambiente.

Cuidando do seu inalador Insulina Humana

Instruções de armazenamento

Uma vez que você tenha tomado a dose completa, certifique-se que a capa roxa do bocal tenha sido colocada no inalador fechado.

• Mantenha o inalador em local limpo e seco com a capa do bocal colocada até sua próxima dose.
• Pode ser armazenado refrigerado, mas deve estar em temperatura ambiente antes do uso.
• Mantenha fora do alcance das crianças.

Instruções de cuidado

Use um inalador por vez. O mesmo inalador deve ser usado para administrar refis de 4 unidades, 8 unidades ou 12 unidades. Substitua o inalador a cada 15 dias para manter a administração do medicamento.

Acompanhe os 15 dias de quando você inicia o uso do inalador no calendário ou use o gráfico disponível no verso da caixa do inalador.

Após inalar sua dose, resíduos de pó no bocal são normais, isto não afeta sua dose.

A parte externa do inalador pode ser limpa com um pano limpo e seco se necessário. Nunca lave o inalador. Mantenha-o seco.

Troca entre Insulina Humana e a insulina injetável

• Contatar seu médico antes de trocar insulinas.
• Insulina Humana é uma insulina prandial.
• Não trocar Insulina Humana por insulina de longa ação.
• Não trocar insulina de longa ação por Insulina Humana.

Posologia do Insulina Humana

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Insulina Humana é uma insulina inalada de ação rápida para administração no início da refeição.

A dosagem com Insulina Humana é individual e determinada de acordo com as necessidades do paciente. Em pacientes com diabetes tipo 1, Insulina Humana administrado por inalação oral deve ser usado em associação com insulina basal (insulina de ação intermediária ou de ação prolongada administrada pelo menos uma vez por dia). No regime de tratamento basal-bolus, aproximadamente 50% desse requerimento pode ser fornecido por Insulina Humana e o restante por insulina de ação intermediária ou ação prolongada.

A necessidade diária total de insulina individual em adultos pode variar e é geralmente entre 0,5 e 1,6 unidade/kg/dia.

Recomenda-se o monitoramento da glicose no sangue e o ajuste da dose de insulina para obter um controle glicêmico ideal.

O ajuste da dose pode ser necessário se os pacientes realizarem atividade física aumentada, mudarem sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante. Os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados adequadamente sob essas condições.

A duração da ação irá variar de acordo com a dose.

Pacientes em tratamento basal-bolus que se esquecem de uma dose de refeição são aconselhados a monitorar seu nível de glicose no sangue para decidir se uma dose de insulina é necessária. Os pacientes devem retomar seu esquema de dosagem usual na próxima refeição.

A potência da insulina, incluindo Insulina Humana, é expressa em unidades.

Dosagem

Inicial

Etapa 1 - Dose prandial inicial:

• Indivíduos virgens para tratamento com insulina: começar com 4 unidades de Insulina Humana em cada refeição.
• Indivíduos usando insulina subcutânea prandial: determinar a dose apropriada de Insulina Humana para cada refeição convertendo a dose injetável usando a Figura 2.
• Indivíduos usando insulina subcutânea em pré-mistura: estimar a dose de insulina prandial injetável dividindo metade da dose diária total desta insulina pré-misturada injetável igualmente entre as três refeições do dia Converter cada dose prandial injetável estimada para uma dose apropriada de Insulina Humana usando a Figura 2. Administrar a outra parte da dose injetável de insulina em pré-mistura total diária como insulina basal injetável.

Etapa 2 - Ajuste de dose prandial

• Ajustar a dose de Insulina Humana com base nas necessidades metabólicas individuais, resultados de monitorização da glicemia e meta do controle glicêmico.
• Ajustes de dose podem ser necessários com mudanças na atividade física, mudanças no padrão de refeições (exemplo: conteúdo de macronutrientes ou momento da ingestão de alimentos), mudanças na função renal ou hepática ou durante doença aguda.
• Monitorar cuidadosamente a glicemia em pacientes requerendo doses altas de Insulina Humana. Se, nestes pacientes, o controle da glicemia não for alcançado com doses aumentadas de Insulina Humana, considerar o uso de insulina prandial subcutânea.

Figura 2 – Tabela de conversão de dose prandial inicial de Insulina Humana

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1

A dose inicial recomendada em pacientes sem tratamento prévio com insulina e com diabetes tipo 1 é aproximadamente 50% da dose diária total de insulina e deve ser dividida entre as refeições com base no tamanho e composição das refeições. O restante da dose diária total de insulina deve ser administrado como insulina de ação intermediária ou ação prolongada.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2

A dose inicial sugerida para pacientes sem tratamento prévio com insulina é de 4 unidades em uma ou mais refeições. A titulação subsequente dependerá do alvo glicêmico individual e do tamanho e composição das refeições.

Administração de Insulina Humana para doses excedendo 12 unidades

Para doses de Insulina Humana excedendo 12 unidades, é necessária a inalação de múltiplos refis. Para alcançar a dose prandial total requerida, os pacientes podem usar uma combinação de refis de 4 unidades, 8 unidades e 12 unidades. Exemplos de combinações de refis para dose de até 24 unidades são mostradas na Figura 2. Para doses acima de 24 unidades, combinações de múltiplos refis diferentes podem ser usadas.

Ajuste de dose devido a interações medicamentosas

Ajustes de dose podem ser necessários quando Insulina Humana for coadministrado com certos medicamentos.

Avaliação da função do pulmão antes da administração

Insulina Humana é contraindicado em pacientes com doença pulmonar crônica devido ao risco de broncoespasmo agudo nestes pacientes. Antes de iniciar o uso de Insulina Humana, conduza histórico médico, exame físico e espirometria (VEF1) em todos os pacientes para identificar doença pulmonar potencial.

Populações especiais

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia foi observada entre pacientes acima de 65 anos e nos pacientes mais jovens. A experiência terapêutica em pacientes ≥ 75 anos é limitada.

Insuficiência renal e hepática

A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do paciente.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, o monitoramento de glicose deve ser intensificado e a dose ajustada individualmente.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Insulina Humana em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Transferência de outros medicamentos insulínicos

O monitoramento próximo da glicose é recomendado durante a transferência de outras insulinas nas refeições e nas semanas iniciais seguintes. A conversão de outra insulina na hora das refeições pode ser feita na base de unidade para unidade. A transferência de um paciente de outro tipo, marca ou fabricante de insulina para Insulina Humana deve ser feita sob supervisão médica e pode resultar na necessidade de uma mudança na dosagem.

As doses e o horário da medicação simultânea de insulina de ação intermediária ou de ação prolongada ou outro tratamento antidiabético concomitante, poderão ser ajustados.

Este medicamento não deve ser cortado.

Não abrir os refis do medicamento. O inalador Insulina Humana abre o refil automaticamente durante o uso.

Administração de insulina em excesso pode causar hipoglicemia e hipocalemia.

Episódios moderados de hipoglicemia podem usualmente ser tratados com glicose oral.

Ajustes na dosagem do medicamento, padrões de refeições, ou exercícios podem ser necessários.

Os sinais e sintomas que podem indicar baixa quantidade de açúcar no sangue incluem:

• Tontura, sudorese, confusão, dor de cabeça, visão turva, fala arrastada, tremores, batimentos cardíacos rápidos, ansiedade, irritabilidade ou mudança de humor e fome.

Episódios severos de hipoglicemia com coma, convulsões ou comprometimento neurológico podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo ou glicose intravenosa concentrada. Após aparente recuperação clínica da hipoglicemia, pode ser necessária observação continuada e ingestão adicional de carboidratos para evitar a recorrência de hipoglicemia. Hipocalemia deve ser corrigida apropriadamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamentos que podem aumentar o risco de hipoglicemia

O risco de hipoglicemia associado ao uso de Insulina Humana pode estar aumentado com agentes antidiabéticos, inibidores da ECA agentes bloqueadores de receptor de angiotensina II, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores de monoamino oxidase, pentoxifilina, pranlintida, propoxifeno, salicilatos, análogos de somatostatina (ex: octreotida) e antibióticos sulfonados. Ajuste de dose e maior frequência de monitorização da glicose podem ser necessários quando Insulina Humana é coadministrado com estes medicamentos.

Medicamentos que podem reduzir o efeito de redução de glicose sanguínea de Insulina Humana

O efeito de redução de glicose de Insulina Humana pode ser diminuído pela coadministração com antipsicóticos atípicos (ex: olanzapina e clozapina), corticosteroides, danazol, estrógenos, glucagon, isoniazida, niacina, contraceptivos orais, fenotiazinas, progestogênios (ex: contraceptivos orais), inibidores de protease, somatropina, agentes simpatomiméticos (ex: albuterol, epinefrina, terbutalina) e hormônios tiroides. Ajustes de dose e maior frequência de monitorização de glicose podem ser necessários quando Insulina Humana é coadministrado com estes medicamentos.

Albuterol aumentou a ASC de insulina administrada como Insulina Humana em 25% em pacientes com asma. Monitorização frequente da glicemia e redução da dose podem ser necessárias usuários de Insulina Humana caso seja coadministrada com albuterol.

Medicamentos que podem aumentar ou diminuir o efeito redutor de glicose sanguínea do Insulina Humana

O efeito redutor de glicose sanguínea de Insulina Humana pode ser aumentado ou diminuído quando coadministrado com álcool, betabloqueadores, clonidina e sais de lítio.

Pentamidina pode causar hipoglicemia, a qual muitas vezes é seguida por hiperglicemia.

Ajustes de dose e maior frequência de monitorização de glicose podem ser necessários quando Insulina Humana é coadministrado com estes medicamentos.

Broncodilatadores e esteroides inalados:

O efeito de fluticasona nas exposições de insulina após administração de Insulina Humana não foram avaliadas em pacientes com asma; contudo, nenhuma mudança significativa na exposição de insulina foi observada em um estudo realizado em voluntários sadios.

Medicamentos que podem afetar os sinais e sintomas de hipoglicemia

Os sinais e sintomas de hipoglicemia podem ser atenuados quando betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina são coadministrados com Insulina Humana.

Resultados de Eficácia

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Visão geral dos estudos clínicos de Insulina Humana para diabetes mellitus

Insulina Humana foi estudado em adultos com diabetes tipo 1 em combinação com insulina basal. A eficácia de Insulina Humana em pacientes com diabetes tipo 1 foi comparada com a de insulina asparte em combinação com insulina basal. Insulina Humana foi estudado em pacientes adultos com diabetes tipo 2 em combinação com antidiabéticos orais. A eficácia de Insulina Humana em pacientes com diabetes tipo 2 foi comparada com inalação de placebo.

Diabetes tipo 1

Pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlada participaram em um estudo de 24 semanas, aberto, controlado ativamente para avaliar o efeito redutor da glicemia prandial de Insulina Humana usado em combinação com insulina basal. Seguindo um período de 4 semanas de otimização da insulina basal, 344 pacientes foram randomizados para Insulina Humana (n=174) ou insulina asparte (n=170) administrados em cada refeição do dia.

Doses de insulina prandial foram tituladas para as metas glicêmicas nas primeiras 12 semanas e mantidas estáveis nas últimas 12 semanas do estudo. Na semana 24, o tratamento com insulina basal e Insulina Humana prandial demonstrou uma redução média da HbA1c que atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,4%.

Insulina Humana proporcionou redução de HbA1c menor que a da insulina asparte e a diferença foi estatisticamente significativa. Mais voluntários no grupo insulina asparte alcançaram a meta de HbA1c ≤7% (Tabela 1).

Tabela 1. Resultados na Semana 24 do estudo controlado ativamente de Insulina Humana prandial mais insulina basal em adultos com diabetes tipo 1

Parâmetro de eficácia	Insulina Humana + insulina basal (N=174)	Insulina Asparte + insulina basal (N=170)
HbA1c (%)
Linha basal (média ajustadaa)	7,94	7,92
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa,b)	-0,21	-0,40
Diferença em relação à insulina asparte (média ajustadaa,b) (95% CI)	0,19 (0,02; 0,36)
Percentual de pacientes alcançando HbA1c ≤ 7%c	13,8	27,1
Glicemia plasmática em jejum (mg/dL)
Linha basal (média ajustadaa)	153,9	151,6
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa, b)	-25,3	10,2
Diferença em relação à insulina asparte (média ajustadaa, b) (95% CI)	-35,4 (-56,3; -14,6)

^a Média ajustada foi obtida usando uma abordagem de Medições Repetidas de Modelo Misto (MRMM) com HbA_1c ou glicose plasmática em jejum como a variável dependente e tratamento, visita, região, estrato de insulina basal, e interação do tratamento por visita como fatores fixos e linha basal correspondente como covariável. Uma estrutura de covariância de autorregressão (1) [AR(1)] foi usada.
^b Dados de 24 semanas estavam disponíveis para 131 (75%) e 150 (88%) dos voluntários randomizados dos grupos de Insulina Humana e insulina asparte, respectivamente.
^c O percentual foi calculado com base no número de pacientes randomizados no estudo.

Referência Bibliográfica:

Bode BW et al. Inhaled Technosphere Insulin Compared With Injected Prandial Insulin in Type 1 Diabetes: A Randomized 24-Week Trial. Diabetes Care. 2015 Dec; 38(12):2266-73. doi: 10.2337/dc15-0075. Epub 2015 Jul 15. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01445951.

Diabetes tipo 2

Um total de 479 pacientes adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com doses ótimas/máximas toleradas de metformina apenas, ou 2 ou mais agentes antidiabéticos orais (OAD) participaram em um estudo de 24 semanas, duplo cego, controlado com placebo. Após um período introdutório de 6 semanas, 353 pacientes foram randomizados para Insulina Humana (n=177) ou pó inalável placebo sem insulina (n=176). Doses de insulina foram tituladas durante as primeiras 12 semanas e mantidas estáveis nas últimas 12 semanas do estudo. Doses de antidiabéticos orais foram mantidas estáveis. Na semana 24, o tratamento com Insulina Humana mais antidiabéticos orais proporcionou uma redução média da HbA_1c que foi estatisticamente significante maior quando comparada com a redução de HbA_1c observada no grupo placebo (Tabela 2).

Tabela 2. Resultados na Semana 24 em um estudo controlado por placebo de Insulina Humana em adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com agentes antidiabéticos orais

Parâmetro de eficácia	Insulina Humana + Agentes antidiabéticos orais (N=177)	Placebo + Agentes antidiabéticos orais (N=176)
HbA1c (%)
Linha basal (média ajustadaa)	8,25	8,27
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa,b)	-0,82	-0,42
Diferença em relação ao placebo (média ajustadaa,b) (95% CI)	-0,40 (-0,57; -0,23)
Percentual (%) de pacientes alcançando HbA1C ≤7%c	32,2	15,3
Glicemia plasmática em jejum (mg/dL)
Linha basal (média ajustadaa)	175,9	175,2
Mudança da linha basal (média ajustadaa,b)	-11,2	-3,8
Diferença em relação ao placebo (média ajustadaa,b) (95% CI)	-7,4 (-18,0; 3,2)

^a Média ajustada foi obtida usando uma abordagem de Medições Repetidas de Modelo Misto (MRMM) com HbA1c ou glicose plasmática em jejum como a variável dependente e tratamento, visita, região e interação do tratamento por visita como fatores fixos, e linha basal correspondente como covariável. Uma estrutura de covariância de autorregressão (1) [AR(1)] foi usada.
^b Dados de 24 semanas sem terapia de resgate estavam disponíveis para 139 (79%) e 129 (73%) dos voluntários randomizados dos grupos de Insulina Humana e placebo, respectivamente.
^c O percentual foi calculado com base no número de pacientes randomizados no estudo.

Referência bibliográfica:

Rosenstock J et al. Inhaled Technosphere Insulin Versus Inhaled Technosphere Placebo in Insulin-Naïve Subjects With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Antidiabetes Agents. Diabetes Care. 2015 Dec;38(12):2274-81. doi: 10.2337/dc15-0629. Epub 2015 Aug 7. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01451398.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A insulina diminui os níveis da glicose sanguínea ao estimular a captação de glicose periférica pelos músculos esqueléticos e gorduras, e ao inibir a produção hepática de glicose. A insulina inibe a lipólise nos adipócitos, inibe a proteólise e aumenta a síntese de proteína.

Farmacodinâmica

O curso do tempo da ação da insulina (ou seja, redução da glicose) pode variar consideravelmente em indivíduos diferentes ou no mesmo indivíduo. O perfil farmacodinâmico médio [isto é, o efeito de redução da glicose medido pela taxa de infusão de glicose (GIR) ao longo do tempo em um estudo de clamp euglicemico] para uma única dose de 4, 12 e 48 unidades de Insulina Humana em 30 pacientes com diabetes tipo 1 é mostrado na Figura 1 (A), e as principais características em torno do tempo dos efeitos estão descritas na Tabela 3.

Tabela 3. Tempo de efeito de insulina (ou seja, efeito farmacodinâmico médio) após administração de uma dose única de 4, 12 e 48 unidades de Insulina Humana em pacientes (N = 30) com T1DM e correspondente aos dados mostrados na Figura 1 (A)

Parâmetros do efeito da insulina	Insulina Humana 4 unidades	Insulina Humana 12 unidades	Insulina Humana 48 unidades
Tempo para o primeiro efeito mensurável	~ 12 minutos	~ 12 minutos	~ 12 minutos
Tempo para atingir o pico	~ 35 minutos	~ 45 minutos	~ 55 minutos
Tempo para o efeito retornar a linha de base	~ 90 minutos	~ 180 minutos	~ 270 minutos

Figura 1. Efeito médio da insulina (taxa de infusão de glicose corrigida pela linha de base, A) e perfil farmacocinético (concentrações de insulina no soro corrigidas pela linha de base, B) após administração de Insulina Humana 4, 12 e 48 unidades em pacientes com diabetes tipo 1 (N = 30)

Em média, o efeito farmacodinâmico de Insulina Humana, medido como área sob a curva de infusão de glicose - curva de tempo (ASC-GIR) aumentou linearmente com doses de até 48 unidades (106, 387 e 1581 mg / kg para doses de 4, 12 e 48 unidades, respectivamente).

A variabilidade intra-paciente na ASC GIR e GIR_max é de aproximadamente 28% (95% IC 21-42%) e 27% (95% IC 20-40%), respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

Os perfis farmacocinéticos de Insulina Humana 4, 12 e 48 unidades de um estudo em 30 pacientes com diabetes tipo 1 são mostrados na Figura 3 (B). O tempo até a concentração máxima de insulina sérica varia de 10 a 20 minutos após a inalação oral de 4 a 48 unidades de Insulina Humana. As concentrações séricas de insulina diminuíram para a linha de base em aproximadamente 60 a 240 minutos para esses níveis de dose.

Disposição

Disposição sistêmica de insulina (meia-vida terminal aparente) após inalação oral de 4 a 48 unidades de Insulina Humana foi de 120-206 minutos.

Proporcionalidade da dose

A exposição à insulina (ASC) demonstrou ser proporcional à dose ao usar doses de até 48 unidades de Insulina Humana.

Variabilidade

A variabilidade intra-paciente na exposição à insulina medida pela ASC e C_max é de aproximadamente 16% (95% IC 12-23%) e 21% (95% IC 16-30%), respectivamente.

Metabolismo e eliminação

O metabolismo e a eliminação de Insulina Humana são comparáveis à insulina humana regular.

Partículas carreadoras

Estudos de farmacologia clínica mostraram que partículas carreadoras não são metabolizadas e são eliminadas inalteradas na urina após absorção pelo pulmão. Após a inalação oral de Insulina Humana, uma média de 39% de dose inalada das partículas carreadoras foi distribuída para os pulmões e uma média de 7% da dose foi engolida. A fração engolida não foi absorvida pelo trato gastrointestinal e foi eliminada inalterada nas fezes.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas, ratos receberam doses até 46 mg/kg/ dia da partícula carreadora e de até 1,23 mg/kg/ dia de insulina, por via inalatória apenas. Não foi observada incidência aumentada de tumores com exposições sistêmicas equivalentes à insulina, numa dose diária máxima de Insulina Humana de 99 mg, com base numa comparação das áreas de superfície corporal relativas entre as espécies.

Nenhum aumento na incidência de tumores foi observado em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas, em camundongos transgênicos (Tg-ras-H2) que receberam doses de até 75 mg/kg/dia da partícula carreadora e até 5 mg/ kg/ dia de Insulina Humana. Nenhum aumento da incidência de tumores foi observado. Insulina Humana não foi genotóxico no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames e no ensaio de aberração cromossômica, utilizando linfócitos periféricos humanos com ou sem ativação metabólica. A partícula transportadora sozinha não foi genotóxica no ensaio de micronúcleos de camundongos in vivo.

Em ratas fêmeas que receberam doses subcutâneas de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de partícula carreadora (veículo sem insulina) começando duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 da gestação, não houve efeitos adversos na fertilidade masculina em doses até 100 mg/kg/dia (uma exposição sistêmica 14-21 vezes maior que a dose máxima diária de Insulina Humana de 99 mg com base na AUC). Em ratas fêmeas houve um aumento da perda pré e pós-implantação a 100 mg/kg/dia, mas não a 30 mg/kg/dia (exposição sistémica 14-21 vezes superior à dose diária máxima de Insulina Humana de 99 mg com base na AUC).

• Bula do Profissional do Medicamento Afrezza^®.

Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus Tipo 1