Bula do Insulina Glargina

Insulina Glargina é indicada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e 2 em adultos que necessitam de insulina basal (longa duração) para o controle da hiperglicemia.

Insulina Glargina 300 U/mL está contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à Insulina Glargina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Insulina Glargina 300 U/mL deve ser administrado apenas por via subcutânea, podendo ser administrado no abdome, coxa ou deltoide. As áreas de aplicação devem ser alternadas entre uma injeção e outra.

Insulina Glargina 300 U/mL não deve ser administrado intravenosamente. A ação prolongada de Insulina Glargina 300 U/mL depende da injeção no tecido subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea habitual pode resultar em hipoglicemia grave.

Insulina Glargina 300 U/mL não deve ser utilizada em bombas de infusão de insulina

A caneta SoloStar preenchida de Insulina Glargina 300 U/mL permite doses de 1 a 80 unidades por injeção, em intervalo de 1 unidade. O contador de dose mostra o número de unidades a ser injetada. A caneta SoloStar preenchida de Insulina Glargina 300 U/mL, foi desenvolvida especificamente para Insulina Glargina 300 U/mL, portanto, não é necessário recálculo de dose.

O medicamento não deve ser retirado do refil da caneta preenchida de Insulina Glargina 300 U/mL para uma seringa, podendo resultar em superdose.

Uma nova agulha estéril deve ser anexada antes de cada injeção. A reutilização de agulha aumenta o risco das agulhas ficarem obstruídas o que podem causar a subdosagem ou sobredosagem.

Além disso, para evitar contaminação, as canetas não devem ser utilizadas por mais de uma pessoa, mesmo que a agulha seja trocada.

Antes de usar Insulina Glargina 300 U/mL, ler cuidadosamente as instruções de uso da caneta.

Cuidados especiais de uso e descarte

Antes do primeiro uso, a caneta deve ser armazenada à temperatura ambiente pelo menos 1 hora antes do uso.

Antes de utilizar Insulina Glargina 300 U/mL, as instruções de uso da caneta devem ser lidas cuidadosamente. Insulina Glargina 300 U/mL deve ser usado como recomendado nas instruções de uso.

Inspecionar a caneta antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com a consistência de água. Por ser uma solução, não é necessária a ressuspensão antes do uso.

O rótulo do produto deve ser sempre verificado antes de cada injeção para evitar erros de medicação entre Insulina Glargina 300 U/mL e outras insulinas.

As agulhas devem ser descartadas imediatamente após o uso. O uso de agulha nova estéril para cada injecção minimiza o risco de contaminação e infecção. Em caso de agulha bloqueada, os pacientes devem seguir as instruções descritas nas instruções de uso que acompanham o produto.

Agulhas usadas devem ser descartadas em um recipiente resistente a perfurações ou eliminados de acordo com as exigências locais.

As canetas vazias não devem ser reutilizadas e devem ser eliminadas apropriadamente.

Insulina Glargina 300 U/mL permite uma flexibilidade no horário de administração, quando necessário, pode ser administrado por até 3 horas antes ou após o horário usual da injeção.

Instruções para uso

Leia estas informações antes de utilizar Insulina Glargina 300 U/mL, Caneta SoloStar:

Insulina Glargina 300 U/mL, contém 300 unidades/mL de Insulina Glargina.

Nunca reutilize as agulhas. Se você fizer isso pode não obter a dose desejada (subdosagem) ou obter uma dose maior (sobredosagem) devido ao risco das agulhas ficarem obstruídas.

Nunca utilize uma seringa para remover a insulina da sua caneta. Se você fizer isso, irá obter uma grande quantidade de insulina. A escala na maioria das seringas é somente para insulina não concentrada.

Informações importantes para o uso de Insulina Glargina 300 U/mL, caneta solostar:

 Nunca compartilhe sua caneta, ela é apenas para o seu uso.

 Nunca use a sua caneta se a mesma estiver danificada ou se você não tiver certeza de que ela está funcionando adequadamente.

Sempre faça um teste de segurança antes de cada injeção.

Sempre tenha uma caneta e agulhas de reserva para o caso da sua se perder ou se danificar.

Aprenda a usar Insulina Glargina 300 U/mL, caneta solostar:

• Antes de utilizar a caneta, converse com o seu médico sobre a técnica de injeção apropriada;
• Se não sentir seguro em utilizar a sua caneta, peça sempre ajuda, por exemplo, se você tiver problemas com a sua visão.
• Leia todas as instruções antes de utilizar a sua caneta. Se você não seguir as instruções, poderá obter uma dose muito maior ou menor de insulina.

Se você precisar de ajuda

Se você tiver dúvidas quanto ao uso de Insulina Glargina 300 U/mL, Caneta SoloStar ou sobre diabetes, consulte seu médico ou entre em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor da SANOFI, sac.brasil@sanofi.com ou 0800-703-0014.

Itens extras que você irá precisar

• Uma nova agulha estéril;
• Um algodão com álcool;
• Um recipiente resistente à perfuração para agulhas e canetas usadas.

Conheça Insulina Glargina 300 U/mL, caneta solostar

*Você não verá o êmbolo até que você tenha injetado algumas doses.

1ª etapa: verificação da sua caneta

Retire a sua nova caneta da geladeira por no mínimo 1 hora antes da injeção. A injeção de insulina fica mais dolorida quando está gelada.

1. Verifique o rótulo da sua caneta SoloStar para certificar-se a data de validade e nome do produto.

• Tenha certeza de que você está com a insulina correta. A caneta SoloStar contendo o produto Insulina Glargina 300 U/mL, é cinza e tem um botão de injeção verde;
• Nunca utilize a sua caneta após a data de validade.

2. Remova a tampa da caneta.

3. Verifique a aparência de sua insulina. Insulina Glargina 300 U/mL é uma insulina límpida, incolor, sem partículas sólidas. Não use a caneta SoloStar se a insulina estiver turva, com cor ou com partículas.

4. Limpe o selo de borracha com um algodão com álcool.

 Se você tiver outras canetas injetoras, certificar-se de que a medicação utilizada é a correta.

2ª etapa: afixando a nova agulha

 Sempre use uma nova agulha estéril para cada aplicação. Isso ajuda a prevenir contaminação, infecção e possíveis entupimentos da agulha.

 Sempre utilize uma agulha certificada. Antes de utilizar a agulha, leia cuidadosamente as “Instruções de uso” que acompanham as agulhas.

1. Retire o lacre protetor da agulha nova.

2. Alinhe a agulha com a caneta ainda com sua tampa protetora e mantenha-a em linha reta até que se consiga fixála (rosqueie ou empurre dependendo do tipo de agulha). Não aperte demais.

Se a agulha não for mantida reta enquanto você a fixa, ela pode danificar o lacre de borracha e provocar vazamento ou quebrar a agulha.

4. Retire a tampa externa da agulha e guarde para utilizá-la mais tarde.

5. Retire a tampa interna da agulha e jogue-a fora.

 Tenha cuidado quando for manusear a agulha para evitar lesões e infecção cruzada.

3ª etapa: teste de segurança

 Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção. Isto assegura que você:

• Garanta que a caneta e a agulha estão funcionando adequadamente;
• Obtenha uma dose correta.

1. Selecione a dose de 3 unidades girando o seletor de dosagem até que o ponteiro da dose esteja marcando entre 2 e 4.

2. Segure a caneta com a agulha apontando para cima. Pressione o botão da injeção todo para dentro. Verifique se alguma insulina sai da ponta da agulha. Quando a insulina sair da ponta da agulha, sua caneta está funcionando corretamente.

Se a insulina não aparecer:

• Pode ser necessário repetir o teste de segurança mais 3 vezes antes da insulina aparecer;
• Se ainda assim a insulina não aparecer após a terceira vez, pode ser que a agulha esteja entupida. Substitua a agulha e repita o teste de segurança;
• Se após a troca da agulha ainda não começar a aparecer insulina, pode ser que a sua caneta esteja danificada. Não utilize mais esta caneta SoloStar, utilize uma nova caneta;
• Nunca utilize uma seringa para remover a insulina da sua caneta.

 Se você ver bolhas de ar:

Você pode ver bolhas de ar na insulina. Isso é normal, e não vai causar nenhum dano a você.

4ª etapa: seleção da dose

 Nunca marcar uma dose ou pressionar o botão de injeção sem agulha acoplada. Isso pode danificar a sua caneta.

1. Tenha certeza que a agulha esteja acoplada a caneta e verifique se a janela indicadora de dosagem mostra “0” após o teste de segurança.

2. Selecione a sua dosagem, girando o seletor de dose até que a linha do ponteiro indique a dose desejada.

• Se você ajustar uma dose maior que a necessária, você pode retornar à dosagem correta movimentando o seletor de dosagem;
• Se não há unidades suficientes na caneta para a dose desejada, o seletor de dose irá parar no número de unidades que tem disponível;
• Se não for possível selecionar a dose total prescrita, dividir a dose em duas injeções ou usar uma nova caneta.

Como ler a janela da dose:

• Os números pares são mostrados na linha com o ponteiro de dose:

30 unidades, selecionadas.

• Os números ímpares são mostrados como uma linha entre os números pares:

29 unidades, selecionadas.

 Unidades de insulina na sua caneta:

• Sua caneta contém um total de 450 unidades de insulina. Você pode selecionar a dose de 1 a 80 unidades em intervalo de 1 unidade. Cada caneta contém mais de uma dose;
• Você pode ver quantas unidades de insulina restam na caneta, se olhar onde o êmbolo se encontra na escala de insulina.

5ª etapa: injetando a dose

 Não force o botão de injeção, pois pode quebrar a sua caneta. Se você achar difícil pressionar o botão, consulte a seção  abaixo.

1. Escolha um lugar para injetar. Locais para administração de Insulina Glargina 300 U/mL, caneta solostar:

2. Introduza a agulha na pele, como orientado pelo seu médico. Não toque no botão de injeção ainda.

3. Com o seu polegar, injete a dosagem pressionando o botão de injeção até o final. O número na janela indicadora de dosagem retornará a “0” assim que a injeção for finalizada. Não faça ângulo quando pressionar o botão, o seu polegar poderá bloquear o seletor de dose para viragem.

4. Mantenha o botão de injeção pressionado até o final, quando você ver o “0” na janela da dose, conte lentamente até 5 antes de retirar a agulha da pele. Isto garantirá que toda a dosagem seja liberada.

5. Depois de contar lentamente até 5, solte o botão de injeção. Em seguida, retire a agulha da pele.

 Se você sentir dificuldade ao pressionar o botão:

• Troque a agulha, e em seguida, faça novamente o teste de segurança (3ª Etapa);
• Se ainda assim sentir dificuldade de pressionar o botão, substitua a caneta;
• Nunca utilize uma seringa para remover a insulina da sua caneta.

6ª etapa: remoção e descarte da agulha

 Tenha cuidado quando for manusear a agulha para evitar lesões e infecção cruzada.

 Nunca coloque a tampa interior da agulha de volta.

1. Recoloque a tampa externa na agulha, mantendo-a em linha reta com a agulha. Em seguida, empurre firmemente. A agulha pode perfurar a tampa, se for feito um ângulo para recoloca-la.

2. Segure e aperte com uma mão a parte mais larga da tampa externa da agulha. Gire sua caneta várias vezes com a sua outra mão para retirar a agulha. Se a agulha não sair pela primeira vez, tente novamente.

3. Jogue a agulha usada em um recipiente resistente a perfurações ou conforme orientado pelo seu médico.

4. Coloque a tampa na caneta. Não coloque a caneta de volta para geladeira.

Saiba como armazenar Insulina Glargina 300 U/mL, caneta solostar

Verifique a bula da insulina para obter informações sobre os cuidados de conservação da caneta SoloStar.

Se a sua caneta SoloStar estiver sob refrigeração, retire-a da refrigeração por pelo menos 1 hora antes da injeção para que ela atinja a temperatura ambiente. A injeção de insulina fria é mais dolorosa.

Mantenha sua caneta fora do alcance das crianças.

Utilize a sua caneta por até 6 semanas, ou seja, 42 dias após o primeiro uso.

Antes da primeira utilização:

• Conservar em local refrigerado (temperatura entre 2°C e 8°C) até o primeiro uso;
• Não congelar. Evitar contato direto do produto com o compartimento do congelador ou pacotes congelados.

Após a primeira utilização:

• Mantenha a caneta em temperatura ambiente (temperatura até 30ºC), após o primeiro uso da caneta SoloStar;
• Nunca coloque a sua caneta de volta para geladeira;
• Você poderá utilizar a sua caneta por até 6 semanas, ou seja, 42 dias;
• Nunca guarde a caneta com a agulha acoplada;
• Guarde sua caneta com a tampa da caneta colocada.

Não utilize a caneta SoloStar após a data de vencimento gravada no rótulo da caneta ou no cartucho.

Proteja a sua caneta SoloStar da luz e do calor.

Saiba como cuidar da sua caneta solostar

• A caneta SoloStar foi desenvolvida para funcionar precisa e seguramente. Ela deve ser manuseada com cuidado;
• Proteja sua caneta do pó e sujeira;
• Você pode limpar a parte externa da sua caneta SoloStar esfregando-a com um pano úmido. Não molhe, lave ou lubrifique a caneta, pois pode danificá-la;
• Não deixe a sua caneta cair ou bater contra superfícies duras;
• Se você achar que a sua caneta está danificada, não tente consertá-la, utilize uma nova;
• Descarte a sua caneta SoloStar em local apropriado conforme orientado pelo seu médico ou pela autoridade sanitária;
• Remova a agulha acoplada da sua caneta SoloStar, antes de descartá-la.

Posologia do Insulina Glargina

Insulina Glargina 300 U/mL é um análogo de insulina humana de longa duração, uma vez ao dia, que pode ser administrada a qualquer hora do dia, preferencialmente, no mesmo horário todos os dias.

O regime de doses (dose e intervalos) devem ser ajustados de acordo com a resposta individual.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1

Insulina Glargina 300 U/mL deve ser combinado com uma insulina de rápida/curta ação durante as refeições.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Insulina Glargina 300 U/mL também pode ser administrado com outros medicamentos anti-hiperglicêmicos.

Flexibilidade no horário da administração

Se necessário, Insulina Glargina 300 U/mL pode ser administrado até 3 horas antes ou após o horário usual da injeção.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

No caso de esquecimento, orientar o paciente a checar o nível glicêmico e retomar a sua programação de dose única habitual diária. Os pacientes devem ser orientados a não injetar o dobro da dose nos casos de esquecimento.

Início de tratamento

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1

Insulina Glargina 300 U/mL deve ser administrado, 1 vez ao dia, juntamente com uma insulina específica para refeição e requer ajuste de dose individual.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2

A dose diária inicial recomendada é de 0,2 U/Kg, 1 vez ao dia, seguido por um ajuste de dose individual.

Mudança na Terapia entre Insulina Glargina 100 U/mL e Insulina Glargina 300 U/mL

Insulina Glargina 100 U/mL e Insulina Glargina 300 U/mL não são bioequivalentes e não são diretamente intercambiáveis.

• Quando ocorrer a troca de Insulina Glargina 100 U/mL para Insulina Glargina 300 U/mL, este pode ser feito de unidadea-unidade, mas uma dose maior de Insulina Glargina 300 U/mL (aproximadamente 10-18%) pode ser necessária para alcançar os intervalos alvo dos níveis de glicose no plasma;
• Quando ocorrer a troca de Insulina Glargina 300 U/mL para Insulina Glargina 100 U/mL, a dose pode ser reduzida (aproximadamente 20%) para reduzir o risco de hipoglicemia.

Cuidadosa monitorização metabólica é recomendada durante a alteração do tratamento e nas semanas iniciais seguintes.

Mudança na Terapia: de outras insulinas basais para Insulina Glargina 300 U/mL

Quando ocorrer a alteração de um tratamento com insulina intermediária ou uma insulina de longa-duração para um tratamento com Insulina Glargina 300 U/mL, pode ser necessário ajuste na dose da insulina de basal ou da dose de qualquer anti-hiperglicêmico (dose e intervalo de outras insulinas regulares ou análogos de insulina de curta duração ou outros medicamentos anti-hiperglicêmicos que não são insulinas).

• Alteração de um tratamento uma vez ao dia de insulina basal por Insulina Glargina 300 U/mL pode ser feito unidade-aunidade com base na dose de insulina basal;
• Alteração de um tratamento duas vezes ao dia de insulina basal por Insulina Glargina 300 U/mL, a dose inicial recomendada de Insulina Glargina 300 U/mL é de 80% da dose diária total de insulina basal que está sendo descontinuada.

Pacientes com altas doses de insulina podem experimentar uma resposta insulínica aumentada com Insulina Glargina 300 U/mL devido aos anticorpos à insulina humana.

Cuidadosa monitorização metabólica é recomendada durante a alteração do tratamento e nas semanas iniciais seguintes.

Um controle metabólico melhor e o aumento na sensibilidade à insulina podem levar a necessidade de ajuste das doses. Ajuste de dose também pode ser necessário, por exemplo, se houver alteração do peso ou estilo de vida, se houver mudança na hora da administração da dose ou se surgirem outras circunstâncias que aumentem à susceptibilidade à hipoglicemia ou hiperglicemia.

Mudança na Terapia: de Insulina Glargina 300 U/mL para outras insulinas basais

Supervisão médica com cuidadosa monitorização metabólica é recomendada durante a alteração do tratamento e nas semanas iniciais seguintes.

A bula do produto para o qual o paciente estará mudando deve ser consultada.

Populações especiais

Insulina Glargina 300 U/mL pode ser usado em idosos, pacientes com insuficiência renal e hepática.

Uso em pacientes idosos

Nos idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência dos rins, a necessidade de insulina pode ser menor devido ao metabolismo reduzido da insulina.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, a necessidade de insulina pode ser menor devido à redução na capacidade para gliconeogênese e no metabolismo da insulina.

Uso em pacientes pediátrico

A segurança e eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos (menores de 18 anos).

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem requerer ajuste da dose de insulina e particularmente monitorização cuidadosa.

Um aumento no efeito de redução de glicemia e na susceptibilidade à hipoglicemia pode ocorrer no uso concomitante de, por exemplo: anti-hiperglicêmicos, inibidores da ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno e antibióticos sulfonamídicos.

Uma diminuição no efeito de redução de glicemia pode ocorrer com o uso concomitante de corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, agentes simpatomiméticos (como epinefrina, salbutamol, terbutalina), glucagon, isoniazida, derivados da fenotiazina, somatropina, hormônios da tireoide, estrógenos e progestágenos (por exemplo: em contraceptivos orais), inibidores da protease e medicações antipsicóticas atípicas (por exemplo, olanzapina e clozapina).

Os betabloqueadores, clonidina, sais de lítio e álcool podem tanto potencializar ou diminuir o efeito da insulina na redução da glicemia. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode algumas vezes ser seguida por hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos como, por exemplo, betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contrarregulação adrenérgica podem ficar reduzidos ou ausentes.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança geral de Insulina Glargina 300 U/mL uma vez ao dia no controle glicêmico foi comparada com a de Insulina Glargina 100 U/mL uma vez ao dia em estudos paralelos, abertos, randomizados, de controle ativo de até 26 semanas de duração, incluindo 546 pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (Tabela 1) e 2.474 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 2).

Os resultados de todos os estudos clínicos com Insulina Glargina 300 U/mL indicaram que as reduções de HbA1c do basal até o final do estudo foram não-inferiores às de Insulina Glargina 100 U/mL.

A proporção de pacientes que atingiram o valor-alvo de HbA1c (abaixo de 7%) foi semelhante em ambos os grupos de tratamento.

As reduções de glicose plasmática ao final do estudo com Insulina Glargina 300 U/mL foram semelhantes às de Insulina Glargina 100 U/mL com uma redução mais gradual durante o período de titulação com Insulina Glargina 300 U/mL.

O controle glicêmico foi semelhante quando Insulina Glargina 300 U/mL foi administrado uma vez ao dia, pela manhã ou à noite.

O horário de administração flexível (dentro de 3 horas antes ou após o horário de administração usual do paciente) não afetou o controle da glicemia.

Observou-se alteração na média de peso corporal de menos de 1 kg ao final do período de 6 meses nos pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL.

Melhora da HbA1C não foi afetada por sexo, etnia, idade, duração do diabetes (<10 anos e ≥10 anos), valor da HbA1c no basal (< 8% ou ≥8%) ou índice de massa corporal (IMC) basal.

Diabetes tipo 1 – Em adulto

Em um estudo aberto e controlado (EDITION 4), os pacientes com diabetes tipo 1 (n= 546) foram randomizados para tratamento basal-bôlus com Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL e foram tratados por 26 semanas. Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL foram administrados uma vez ao dia pela manhã (período de tempo coberto desde antes do café da manhã até antes do almoço) ou à noite (período de tempo definido como antes da refeição noturna até antes de se deitar). A insulina análoga de ação rápida foi administrada antes de cada refeição.

Insulina Glargina 300 U/mL apresentou redução de HbA1c similar à de Insulina Glargina 100 U/mL.

Diferenças de horário de administração de Insulina Glargina 300 U/mL (manhã ou noite) não tiveram efeito sobre a HbA1c (data on file, SANOFI).¹

Tabela 1 - Resumo dos Principais Desfechos Terapêuticos do Estudo Clínico em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 1

^amITT: Intenção de tratamento modificada.
^bDiferença de Tratamento: Insulina Glargina 300 U/mL – Insulina Glargina 100 U/mL.
^cGJ: Glicemia de jejum.
^dAlteração do basal até o Mês 6 (caso observado).
^eAlteração do basal até o último valor principal durante o tratamento de 6 meses.

Diabetes tipo 2 – em adultos

Estudos de Insulina Glargina 100 U/mL em combinação com insulina prandial +/- antidiabéticos orais, como terapia subjacente

Em um estudo controlado, aberto de 26 semanas de duração (Estudo B, n= 804), adultos com diabetes tipo 2 foram randomizados para tratamento uma vez ao dia, à noite, com Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL.

Também foram administrados análogos de insulina de curta ação no prandial com ou sem metformina. Insulina Glargina 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de Insulina Glargina 100 U/mL (EDITION 2 e 3).

Estudos de Insulina Glargina 300 U/mL em combinação com hipoglicemiantes não-insulínicos, como terapia subjacente

Em dois estudos abertos e controlados (n= 1.670), adultos com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL uma vez ao dia durante 26 semanas como parte de um regime de terapia de combinação com agentes hipoglicemiantes não-insulínicos. No momento da randomização, 808 pacientes foram tratados com insulina basal por mais de 6 meses (Estudo C) e 862 pacientes nunca haviam sido expostos à insulina (Estudo D).

Insulina Glargina 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de Insulina Glargina 100 U/mL. (EDITION 2e3).

Tabela 2 - Resumo dos Principais Resultados de Eficácia do Estudo Clínico em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 2

^aPopulação m-ITT: População de intenção de tratamento modificada.
^bDiferença de Tratamento: Insulina Glargina 300 U/mL – Insulina Glargina 100 U/mL.
^cGlicemia de jejum.
^dAlteração do basal até o Mês 6 (caso observado).
^eAlteração do basal até o último valor principal durante o tratamento de 6 meses.

O efeito sobre o risco de hipoglicemia de Insulina Glargina 300 U/mL foi comparado com o de Insulina Glargina 100 U/mL nos estudos clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 3) (EDITION 1,2, 3 e 4).

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a incidência de hipoglicemia severa e/ou confirmada de hipoglicemia sintomática documentada foi menor em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.

A superioridade de Insulina Glargina 300 U/mL em relação ao Insulina Glargina 100 U/mL, na redução do risco de hipoglicemia noturna severa e/ou confirmada foi demonstrada em pacientes previamente tratados com agentes hipoglicemiantes orais (23% de redução de risco) ou com insulina nas refeições (21% de redução de risco) durante o período da Semana 9 até o final do período de estudo em comparação com Insulina Glargina 100 U/mL.

Em pacientes pré-tratados com insulina, bem como em pacientes que nunca receberam insulina foi observada uma redução de risco hipoglicêmico e a redução foi maior durante as primeiras 8 semanas de tratamento (período de iniciação).

No geral, esses efeitos sobre o risco de hipoglicemia foram consistentemente observados independentemente da idade, sexo, raça, índice de massa corporal (IMC) e duração do diabetes (<10 anos e ≥10 anos) em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.

Em pacientes com diabetes tipo 1, a incidência de hipoglicemia foi similar em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL. No entanto, a incidência de hipoglicemia noturna foi menor em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL para todas as categorias da hipoglicemia durante o período de iniciação em comparação com os pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.

Tabela 3 - Resumo dos episódios hipoglicêmicos do estudo clínico em pacientes com diabetes mellitus tipos 1 e 2

^aHipoglicemia grave: Episódio requerendo assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon, ou outras ações de reanimação.
^bQualquer hipoglicemia grave e/ou hipoglicemia confirmada por valor de glicemia ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L).
^cQualquer evento durante o qual os sintomas típicos de hipoglicemia foram acompanhados por uma medida de concentração plasmática de glicose ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L).
^dHipoglicemia noturna: Episódio que ocorreu entre às 00:00 e 05:59 horas.
^ePeríodo de tratamento de 6 meses.
*Razão de risco estimada RR.

Flexibilização no horário de administração (data on file SANOFI ^5,6)

A segurança e a eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL administrado com um horário fixo ou flexível de administração também foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, e abertos por um período de 3 meses. Pacientes com diabetes tipo 2 (n=194) receberam Insulina Glargina 300 U/mL uma vez ao dia, à noite, tanto no mesmo horário do dia (horário fixo de administração) como dentro de 3 horas antes ou após o horário habitual de administração (horário flexível de administração). O horário flexível de administração foi usado pelo menos 2 dias por semana.

O intervalo de tempo entre as 2 injeções foi de no mínimo 18 e no máximo 30 horas.

Em ambos os estudos, a administração uma vez ao dia de Insulina Glargina 300 U/mL com horário fixo ou flexível de administração apresentou efeitos semelhantes sobre a HbA1c, GJ e SMPG média pré-injeção. Além disso, nenhuma diferença na incidência de hipoglicemia em qualquer horário do dia ou de hipoglicemia noturna foi observada quando Insulina Glargina 300 U/mL foi administrado com um horário fixo ou flexível de administração.

Tabela 4 - Horário de administração Flexível no Diabetes Tipo 2

*Diferença de Tratamento: horário flexível versus fixo de administração de Insulina Glargina 300 U/mL m-ITT: intenção de tratamento modificada.
^aGJ: Glicemia de jejum.
^bSMPG média pré-injeção: Glicemia auto-monitorada foi a glicemia medida pelos pacientes dentro de 30 minutos antes da injeção de insulina basal.
^cNúmero (%) de pacientes com pelo menos um episódio de hipoglicemia durante o período de estudo de 3 meses.
^dHipoglicemia noturna foi definida como a hipoglicemia que ocorreu entre 00:00 e 05:59 horas.

Anticorpos

Os resultados dos estudos comparando Insulina Glargina 300 U/mL com Insulina Glargina 100 U/mL não indicam nenhuma diferença em termos de desenvolvimento de anticorpos à insulina, na eficácia, segurança ou dose de insulina basal entre os pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL e os pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL (EDITION 1,2,3 e 4).

Estudo ORIGIN (Estudo 4032)⁸

O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention [Desfecho de Redução com Intervenção Inicial de Glargina]) foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de desenho fatorial 2x2 conduzido com 12.537 participantes com glicose de jejum comprometida (GJC), tolerância à glicose diminuída (TGD) ou diabetes mellitus tipo 2 recém diagnosticada e evidência de doença CV. Os participantes foram randomizados para receber Insulina Glargina 100 U/mL (n= 6264), titulada para uma GJ de 95 mg/dL (5,3 mM) ou menos, ou Tratamento Padrão (n= 6273). No basal, os participantes tinham uma idade média de 63,5 anos, duração média do diabetes de 5,8 anos para aqueles com diabetes preexistente e média de HbA1c de 6,4%. A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente 6,2 anos.

No final do estudo, 81% dos participantes randomizados para receber Insulina Glargina 100 U/mL ainda estavam em tratamento.

Os valores médios de HbA1c durante o tratamento variaram de 5,9 a 6,4% no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL, e de 6,2% a 6,6% no grupo de Tratamento Padrão ao longo de toda a duração do acompanhamento. A média de GJ no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL estava na meta (≤95 mg/dL) após a titulação da dose para a duração do estudo.

As taxas de hipoglicemia severas (participantes afetados por 100 participante-anos de exposição) foram de 1,05 para a Insulina Glargina e 0,30 para o grupo de Tratamento Padrão. Em geral, hipoglicemia severa foi relatada por 3,7% dos participantes ao longo do curso deste estudo de 6 anos (aproximadamente 0,6% por participante/ano). A média da alteração de peso corporal do basal até a última visita durante o tratamento foi 2,2 kg maior no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL do que no grupo de Tratamento Padrão.

O desfecho primário deste estudo foi examinar o efeito da Insulina Glargina 100 U/mL em dois desfechos coprimários compostos de eficácia. O primeiro deles foi o tempo para a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não-fatal (IM), ou acidente vascular cerebral não fatal, e o segundo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos primeiros eventos co-primários, ou procedimento de revascularização (cardíaca, carótida, ou periférica), ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os desfechos secundários foram:

• Mortalidade por todas as causas;
• Desfecho microvascular composto;
• Desenvolvimento de diabetes tipo 2 em participantes com TGD e/ou GJA no início do estudo.

Os resultados dos desfechos primários e secundários, bem como os resultados de cada componente dos desfechos co-primários, são disponibilizados nas duas tabelas a seguir.

Tabela 5 - ORIGIN: Tempo para Início de cada Desfecho Primário e Secundário

*Com componentes de: fotocoagulação por laser ou vitrectomia ou cegueira por retinopatia diabética; albuminuria progressiva; duplicação da creatinina sérica ou desenvolvimento da necessidade de transplante renal.

Tabela 6 - Taxa de incidência de Diabetes no final do estudo de Teste Oral de Tolerância a Glicose (TOTG)^a:

^aTOTG no final do estudo foi realizado 3-4 semanas após descontinuação da Insulina Glargina 100 U/mL.
**Os participantes com pré-diabetes (GJG ou TGD) no basal, com base em um TOTG realizado em seguida.

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento na incidência global de câncer (todos os tipos combinados) ou morte por câncer. O tempo para o primeiro evento de qualquer câncer ou novo câncer durante o estudo foi semelhante entre os dois grupos de tratamento com as respectivas razões de risco de 0,99 (0,88 e 1,11) e 0,96 (0,85 e 1,09).

A participação no ORIGIN por uma média de aproximadamente 6,2 anos mostrou que o tratamento com a Insulina Glargina 100 U/mL não alterou o risco de desfechos cardiovasculares, mortalidade por todas as causas ou câncer, quando comparada à terapia padrão de redução de glicose. Adicionalmente, o controle metabólico foi mantido em um nível mais baixo de glicemia, com uma redução na porcentagem de participantes que desenvolveram diabetes, a um custo de um aumento modesto de hipoglicemia e ganho de peso.

Retinopatia diabética

Os efeitos da Insulina Glargina na retinopatia diabética foram avaliados em um estudo amplo de 5 anos, NPH-controlado, em que a progressão da retinopatia foi investigada por fotografia do fundo de olho utilizando um protocolo de classificação derivado do Estudo de Retinopatia Diabética de Tratamento Precoce (ETDRS). O desfecho primário neste estudo foi a progressão de 3 ou mais etapas na escala ETDRS do desfecho do estudo. Os resultados desta análise estão demonstrados na tabela a seguir para ambas as populações préprotocolo (primário) e intenção ao tratamento (ITT) e indicam não inferioridade da Insulina Glargina à NPH na progressão da retinopatia diabética conforme avaliado neste resultado.

Número (%) de pacientes com 3 ou mais etapas de progressão na escala ETDRS do desfecho

^aDiferença = Insulina Glargina 100 U/mL - NPH.
^bUtilizando um modelo linear generalizado (SAS GENMOD) com tratamento e estado basal HbA1c estratificada conforme classificação das variáveis independentes e com distribuição binomial e identificação da função de ligação (Rosenstock et al. 2009).

Sexo, raça

Nos estudos clínicos controlados em adultos (n= 3.096, população de segurança), a análise dos subgrupos baseada no sexo e na raça não demonstrou qualquer diferença na eficácia e segurança entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos controlados, no total, 716 pacientes (23% da população da segurança) com diabetes tipo 1 e tipo 2 com idade ≥ 65 anos e 97 (3%) com idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença global na eficácia e na segurança foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos (menores de 18 anos).

Insuficiência renal

Nos estudos clínicos controlados (n=3.096, população da segurança), a análise dos subgrupos baseado na função renal (categorias basais estimadas de taxa de filtração glomerular <60 ou ≥60 mL/min/1,73m2 ) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Obesidade

Em estudos clínicos, a análise dos subgrupos baseada no índice de massa corpórea (até 63 Kg/m2) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL.

Referências Bibliográficas

1. Home PD et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes: A Randomized, Phase 3a, Open-Label Clinical Trial (EDITION 4). Diabetes Care published on line June17, 2015
2. Riddle MC et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Basal and Mealtime Insulin: Glucose Control and Hypoglicemia in a 6-month Randomized Controlled Trial (EDITION 1). Diabetes Care 2014; (37): 2755-2762
3. Yki-Jarvinen H et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Oral Agents and Basal Insulin: Glucose Control and Hypoglycemia in a 6-Month Randomized Controlled Trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014; (37): 3235-3243
4. Bolli GB et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes, Obesity and Metabolism 2015; 17: 386-394.
5. Rosenstock J et al. Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long-term, randomised, open-label study. Diabetologia, 52:1778–1788, 2009.
6. The ORIGIN Trial Investigators*.Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia N Engl J Med 2012;367:319-28.
7. Bolli G et al. Diabetes Care 35:2626–2630, 2012. Plasma Exposure to Insulin Glargine and Its Metabolites M1 and M2 After Subcutaneous Injection of Therapeutic and Supratherapeutic Doses of Glargine in Subjects With Type 1 Diabetes.
8. Lucidi P et al. Diabetes Care 35:2647–2649, 2012. Metabolism of Insulin Glargine After Repeated Daily Subcutaneous Injections in Subjects With Type 2 Diabetes.
9. Steinstraesser A1, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb 26. doi: 10.1111/dom.12283. [Epub ahead of print].

Características Farmacológicas 

Propriedades farmacodinâmicas

Insulina Glargina 300 U/mL é um anti-hiperglicêmico que contém Insulina Glargina. A Insulina Glargina é uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNA-recombinante, utilizando Escherichia coli (cepa K12) como organismo produtor.

Insulina Glargina 300 U/mL é uma insulina humana análoga desenhada para ter baixa solubilidade em pH neutro. Em pH 4 [como na solução injetável de Insulina Glargina 300 U/mL], é completamente solúvel. Após ser injetada no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, levando a formação de um precipitado do qual pequenas quantidades de Insulina Glargina são liberadas continuamente.

A atividade fundamental da insulina, incluindo Insulina Glargina, é a regulação do metabolismo da glicose. A insulina e seus análogos diminuem os níveis glicêmicos estimulando a captação da glicose periférica, especialmente pelo músculo esquelético e tecido adiposo, e pela inibição da produção da glicose hepática.

Insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese proteica.

Em estudos clínicos farmacológicos, o uso intravenoso de Insulina Glargina e insulina humana demonstraram ser equipotentes quando realizados nas mesmas doses.

A Insulina Glargina é metabolizada em 2 metabólitos ativos M1 e M2. Estudos in vitro indicam que a afinidade da Insulina Glargina e seus metabólitos M1 e M2 ao receptor de insulina humana é semelhante à da insulina humana (Bolli G et al e Lucidi P et al, 2012).

A afinidade da Insulina Glargina pelo receptor de IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que a do IGF-1), enquanto o M1 e o M2 se ligam ao receptor de IGF-1 com uma afinidade um pouco menor em comparação com a insulina humana (Steinstraesser A1 et al, 2014).

A concentração terapêutica total da insulina (Insulina Glargina e seus metabólitos) encontrada em pacientes com diabetes tipo 1 foi consideravelmente menor do que a necessária para uma ocupação semi-máxima de receptores de IGF-1, e subsequente, ativação da via mitogênica proliferativa iniciada pelo receptor de IGF-1. As concentrações fisiológicas de IGF-1 endógeno podem ativar a via mitogênica proliferativa; no entanto, as concentrações terapêuticas encontradas na terapia com insulina, incluindo terapia com Insulina Glargina 300 U/mL, são consideravelmente mais baixas do que as concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via do IGF-1.

Nos estudos de clamp euglicêmico em indivíduos saudáveis ou em pacientes com diabetes tipo 1, o início da ação do Insulina Glargina administrado via subcutâneo foi mais lento do que com a insulina humana NPH; e seu efeito foi suave e sem pico, com duração prolongada.

Como pode ser observado nos estudos de clamp euglicêmico, em pacientes com diabetes tipo 1, o efeito de redução da glicose do Insulina Glargina 300 U/mL foi mais constante e prolongado em comparação com Insulina Glargina 100 U/mL após injeção subcutânea. A Figura 1 mostra os resultados de um estudo cruzado com 18 pacientes com diabetes tipo 1 conduzido por um período máximo de 36 horas após a injeção. O efeito do Insulina Glargina 300 U/mL foi além de 24 horas (até 36 horas) em doses clinicamente relevantes.

O efeito prolongado de redução da glicose de Insulina Glargina 300 U/mL, além das 24 horas, permite uma melhor adaptação do horário de administração, uma vez ao dia, de Insulina Glargina 300 U/mL.

A diferença de perfil entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL é atribuível à modificação da liberação de insulina glargina a partir do precipitado.

Para a mesma quantidade de unidades injetadas de Insulina Glargina, o volume a ser injetado de Insulina Glargina 300 U/mL é um terço do volume de Insulina Glargina 100 U/mL. Isto leva a uma redução da área de superfície do precipitado que proporciona uma liberação mais constante de Insulina Glargina 300 U/mL em relação a Insulina Glargina 100 U/mL.

Figura 1 - Perfil de Atividade em Pacientes com DMT1 em um Estudo Clamp Euglicêmico de 36 Horas

Taxa de infusão de glicose

Determinada como a quantidade de glicose infundida para manter constantes os níveis plasmáticos de glicose (valores médios por hora). O final da observação foi de 36 horas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Após a injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e bem mais prolongada resultando em uma curva de tempo x concentração ainda mais plana por até 36 horas quando comparada a Insulina Glargina 100 U/mL. As concentrações foram consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica de Insulina Glargina 300 U/mL.

O estado de equilíbrio, dentro da faixa terapêutica, é atingido após 3-4 dias de administração diária de Insulina Glargina 300 U/mL.

Após injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL, a variabilidade intra-individual, definida como o coeficiente de variação da exposição à insulina durante 24 horas foi menor no estado de equilíbrio (17,4%).

Metabolismo

Após injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes, a Insulina Glargina é rapidamente metabolizada no carboxil terminal da cadeia Beta com a formação de dois metabólitos ativos M1 (21-A- Gli-insulina) e M2 (21-A-Gli-des-30B-Thr-insulina). No plasma, o principal composto circulante é o metabólito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de Insulina Glargina 300 U/mL. Os achados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea com Insulina Glargina 300 U/mL é baseado principalmente na exposição ao M1. A Insulina Glargina e o metabólito M2 não foram detectáveis na grande maioria dos indivíduos e, quando detectáveis, suas concentrações foram independentes da dose administrada e da formulação de Insulina Glargina.

Eliminação

A meia-vida do M1, o metabólito predominante de Insulina Glargina 300 U/mL após injeção subcutânea é de 18-19 horas independentemente da dose.

Sexo, raça

Não existem informações sobre o efeito do sexo e raça sobre o perfil farmacocinético da Insulina Glargina.

Pacientes idosos

O efeito da idade sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos.

Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos.

Pacientes com insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Pacientes com insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Toujeo^® SoloStar^®.