Bula do Instituto Butantan Adalimumabe

Este medicamento é destinado ao tratamento de:

Adultos

Artrite Reumatoide:

Adalimumabe é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

Adalimumabe é indicado para o tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.

Adalimumabe pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARD.

Artrite Psoriásica:

Adalimumabe é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física.

Adalimumabe pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Espondiloartrite Axial:

Espondilite Anquilosante (EA)

Adalimumabe é indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.

Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA)

Adalimumabe é indicados para o tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA que possuam sinais objetivos de inflamação (PCR elevada e/ou ressonância magnética) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

Doença de Crohn:

Adalimumabe é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com Doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Adalimumabe também é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa:

Adalimumabe é indicado para o tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou contraindicados para estas terapias. Adalimumabe induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e, melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteróide pode ser reduzido ou descontinuado.

Psoríase em placas:

Adalimumabe é indicado para o tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica.

Hidradenite Supurativa:

Adalimumabe é indicado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas.

Uveíte:

Adalimumabe é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan-uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid-sparing) ou nos pacientes no qual o uso de corticosteroides é inapropriado.

Pediátricos

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular:

Adalimumabe em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 02 anos de idade que apresentaram resposta inadequada a pelo menos uma DMARD. Adalimumabe pode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.

Artrite relacionada à Entesite:

Adalimumabe é indicado para o tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes pediátricos acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Doença de Crohn:

Adalimumabe é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos, com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave e que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Uveíte Pediátrica:

Adalimumabe é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa, anterior, crônica em pacientes pediátricos com 02 anos de idade ou mais, que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional, ou quando a terapia convencional é inapropriada.

Instituto Butantan - Adalimumabe é um medicamento que diminui o processo inflamatório.

O princípio ativo de Instituto Butantan - Adalimumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano, produzido através de cultura celular. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam especificamente a outras proteínas. O adalimumabe liga-se a uma proteína específica, o Fator de Necrose Tumoral Alfa ou TNF-α, que está presente em altos níveis em doenças inflamatórias como artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil poliarticular, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial não radiográfica, doença de Crohn, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, psoríase, hidradenite supurativa, uveíte e artrite relacionada à entesite.

O que é Artrite Reumatoide?

• Artrite reumatoide é uma doença inflamatória das articulações.

O que é Artrite Psoriásica?

• Artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações associada com psoríase.

O que é Espondiloartrite Axial?

• Espondiloartrite axial (EpA axial) é um grupo de doenças que engloba a espondiloartrite axial não radiográfica (nr-AxSpA) e a espondilite anquilosante (EA). Ocorre inflamação crônica de origem autoimune preferencialmente na coluna vertebral e nas articulações da bacia. Na nr-AxSpA há inflamação nesses locais sem alteração de EA na radiografia.

O que é Espondilite Anquilosante?

• Espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da coluna vertebral com alteração na radiografia da bacia e coluna vertebral.

O que é Doença de Crohn?

• Doença de Crohn é uma doença inflamatória e crônica do trato gastrointestinal.

O que é Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa?

• Colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é uma doença inflamatória e crônica do cólon e reto (intestino grosso).

O que é Psoríase em Placas?

• Psoríase é uma doença inflamatória da pele.

O que é Psoríase Ungueal?

• Psoríase ungueal é uma manifestação inflamatória e dolorosa da psoríase, que afeta as unhas dos dedos das mãos e/ou dos pés.

O que é Uveíte?

• Uveíte é uma doença inflamatória dos olhos, localizada no trato uveal, que é formado pela íris, corpo ciliar e a coroide (parte vascular do olho, situada próximo à retina).

O que é Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular?

• Artrite idiopática juvenil poliarticular é uma doença inflamatória das articulações que ocorre em crianças.

O que é Hidradenite Supurativa?

• Hidradenite supurativa é uma doença inflamatória da pele geralmente manifestada com lesões dolorosas, profundas e inflamadas nas regiões axilar, inguinal e anogenital.

O que é Artrite relacionada à Entesite?

• Artrite relacionada à entesite é uma doença inflamatória das articulações, especificamente do ponto em que o tendão muscular se liga ao osso.

Instituto Butantan - Adalimumabe é um medicamento de uso crônico e as concentrações farmacológicas são atingidas após a primeira dose.

Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.

Adalimumabe é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto.

Adalimumabe é contraindicado para uso em pacientes com tuberculose ativa ou outras infecções graves, nomeadamente, sepse e infecções oportunistas.

Adalimumabe é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA).

Instruções para preparo e administração de Adalimumabe seringa pronta para uso de 20 mg/0,2 mL ou seringa pronta para uso de 40 mg/0,4 mL ou seringa pronta para uso de 80 mg/0,8 mL

As seguintes instruções explicam como realizar a aplicação subcutânea da seringa pronta para uso de Adalimumabe. Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da seringa pronta para uso de Adalimumabe.

Use a seringa pronta para uso de Adalimumabe para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Adalimumabe por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Adalimumabe seringa pronta para uso:

Não use a seringa pronta para uso de Adalimumabe, e chame seu médico ou farmacêutico caso:

• O líquido da seringa pronta para uso estiver turvo, com alterações de coloração ou com partículas;
• A seringa pronta para uso estiver vencida;
• A seringa pronta para uso estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;
• A seringa pronta para uso estiver danificada ou quebrada.

Não remova a tampa da agulha até o momento da injeção. Mantenha a seringa pronta para uso de Adalimumabe fora do alcance das crianças.

Passo 1

1. Retire a seringa pronta para uso de Adalimumabe do refrigerador.
2. Deixe a seringa de 15 a 30 minutos em temperatura ambiente até o momento da injeção.
   • Não remova a tampa da agulha enquanto aguarda a seringa atingir a temperatura ambiente.
   • Não aqueça a seringa de nenhuma outra maneira. Por exemplo, não aquecer a seringa pronta para uso em micro-ondas ou em água quente.

Passo 2

3. Verifique o prazo de validade da seringa. Não use a seringa se esta estiver vencida.
4. Lave e seque cuidadosamente suas mãos.

Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:

• Uma seringa pronta para uso de Adalimumabe;
• Um lenço umedecido com álcool (para limpar o local da injeção);
• Gaze ou algodão.

Passo 3

5. Escolha o local da injeção:
   • Na parte da frente das suas coxas; ou
   • Na sua barriga (abdômen), evite a área localizada cerca de 5 cm ao redor de seu umbigo.

Cada nova injeção deve ser dada ao menos a 3 cm de distância do local da última injeção.

6. Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares:
   • Não aplique o medicamento através das roupas;
   • Não aplique o medicamento em áreas onde a pele estiver dolorida, lesionada, avermelhada, áspera, com cicatrizes ou estrias, ou áreas com psoríase em placas.

Passo 4

7. Segure a seringa com uma das mãos.
8. Verifique o líquido na seringa:
   • Certifique-se de que o líquido esteja claro e límpido.
   • Não use a seringa se o líquido estiver turvo ou com partículas.
   • Não use a seringa se esta estiver danificada ou quebrada.
9. Gentilmente remova a tampa da agulha com outra mão. Jogue o protetor da agulha fora. Não recoloque o protetor da agulha.

Não toque na agulha com os seus dedos ou deixe que ela toque em qualquer superfície.

Passo 5

10. Segure a seringa com a agulha apontada para cima.
11. Segure a seringa ao nível dos olhos com uma das mãos para que você possa ver o ar na seringa.
12. Empurre lentamente o êmbolo para que o ar saia através da agulha.

É normal sair um pouco de líquido pela agulha.

Passo 6

13. Segure a seringa em uma mão, entre o polegar e o dedo indicador, como se fosse um lápis.
14. Com uma das mãos, levante gentilmente a área da pele limpa e segure firmemente.

Passo 7

15. Com um movimento curto e rápido, insira a agulha na pele a um ângulo de 45° em relação à pele.

16. Assim que tiver inserido a agulha, solte a pele.
17. Empurre lentamente o êmbolo da seringa e injete toda a solução da seringa, até o seu completo esvaziamento.

Passo 8

18. Quando a seringa estiver vazia, remova lentamente a agulha da pele, sendo cuidadoso para manter o mesmo ângulo com que a agulha foi inserida.

19. Após a injeção, usando uma gaze ou um pedaço de algodão, pressione o local da injeção.
    • Não esfregue;
    • Um pequeno sangramento pode ocorrer no local da injeção.

 Passo 9

20. Descarte imediatamente a seringa conforme as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Nunca reutilize a seringa pronta para uso de Adalimumabe.
    • Não recicle a seringa ou a descarte em lixo doméstico comum.
    • Sempre mantenha a seringa e os itens do cartucho fora do alcance das crianças.
    • O protetor da agulha, a gaze ou o algodão, o blíster e o cartucho de Adalimumabe podem ser descartados em lixo doméstico comum.

Instruções para preparo e administração da caneta de Adalimumabe 80 mg/0,8 mL

As seguintes instruções explicam como realizar a aplicação subcutânea da caneta de Adalimumabe. Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da caneta de Adalimumabe.

Use a caneta de Adalimumabe para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Adalimumabe por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Não use a caneta de Adalimumabe, e chame seu médico ou farmacêutico caso:

• O líquido da caneta estiver turvo, com alterações de coloração ou com partículas;
• A caneta estiver vencida;
• A caneta estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;
• A caneta estiver danificada ou quebrada.

Não remova as tampas da caneta até o momento da injeção. Mantenha a caneta de Adalimumabe fora do alcance das crianças.

Passo 1

1. Retire um envelope com a caneta de Adalimumabe do refrigerador.
2. Deixe a caneta em temperatura ambiente por 15 a 30 minutos antes da aplicação.
   • Não remova as tampas de cor cinza ou roxa enquanto aguarda a caneta atingir a temperatura ambiente.
   • Não aqueça a caneta de nenhuma outra maneira. Por exemplo, não aqueça a caneta em micro-ondas ou em água quente.

Passo 2

3. Verifique o prazo de validade da caneta. Não use a caneta se esta estiver vencida.
4. Lave e seque suas mãos cuidadosamente.
5. Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
   • Uma caneta de Adalimumabe;
   • Um lenço umedecido com álcool (para limpar o local da injeção);
   • Gaze ou algodão.

Passo 3

6. Escolha o local da injeção:
   • Na parte da frente das coxas; ou
   • Na sua barriga (abdômen), evite a área localizada cerca de 5 cm ao redor de seu umbigo.

Cada nova injeção deve ser dada ao menos a 3 cm de distância do local da última injeção.

7. Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares.
   • Não aplique o medicamento através das roupas;
   • Não aplique o medicamento em áreas onde a pele estiver dolorida, lesionada, avermelhada, áspera, com cicatrizes ou estrias, ou áreas com psoríase em placa.

Passo 4

8. Segure a caneta com a tampa cinza ⁽¹⁾ apontada para cima. Examine a solução através das janelas laterais da caneta.
   • É normal você ver uma ou mais bolhas na janela.
   • Certifique-se de que o líquido esteja límpido e incolor.
   • Não use a caneta se o líquido estiver turvo ou apresentar partículas.
   • Não use a caneta se esta estiver danificada ou quebrada.

Passo 5

9. Remova a tampa cinza ⁽¹⁾ em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa.
   • Certifique-se que a cobertura preta sobre a agulha na seringa tenha saído juntamente com a tampa.
   • É normal ver algumas gotas de líquido saírem da agulha.
10. Remova a tampa roxa ⁽²⁾ em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa. A caneta já está pronta para uso.
11. Gire a caneta de modo que a flecha branca aponte para o local da injeção.

 

Passo 6

12. Com sua mão livre, gentilmente, aperte uma área de pele limpa de tamanho razoável no local da injeção, criando uma plataforma sobre a qual posicionar a caneta.
13. Posicione a flecha branca da caneta em direção ao local da injeção (coxa ou abdômen).
14. Posicione a extremidade branca da caneta de forma ereta (ângulo de 90º) contra o local da injeção.
15. Segure a caneta de forma que você possa ver a janela.

Passo 7

16. Pressione e mantenha a caneta pressionada sobre o local da injeção.
17. Pressione o botão ativador roxo e conte lentamente por 15 segundos para a caneta de 80 mg/0,8 mL.
    • Um “clique” em som alto irá indicar o início da injeção.
    • Mantenha a caneta pressionada sobre o local da injeção.
18. Você saberá que a injeção terminou quando o indicador amarelo parar de se mover na janela lateral.

Passo 8

19. Quando a injeção for finalizada, lentamente puxe a caneta da pele. A capa branca da agulha, automaticamente, avançará sobre a ponta da agulha.
20. Se uma ou mais gotas de líquido saírem do local da injeção, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico para orientações.

21. Após a injeção, usando uma gaze ou pedaço de algodão, pressione o local da injeção.
    • Não esfregue;
    • Um pequeno sangramento pode ocorrer no local da injeção.

Passo 9

22. Descarte imediatamente a caneta utilizada em um recipiente especial conforme as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.
    • Não recicle a caneta de Adalimumabe ou a descarte em lixo doméstico comum.
    • Sempre mantenha a caneta e os itens do cartucho fora do alcance das crianças.
    • As tampas da caneta (1 e 2 - cinza e roxa, respectivamente), a gaze ou o algodão, o blíster e o cartucho de Adalimumabe podem ser descartados em lixo doméstico comum.

Instruções para preparo e administração da caneta de Adalimumabe 40 mg/0,4 mL

As seguintes instruções explicam como realizar a aplicação subcutânea da caneta de Adalimumabe. Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da caneta de Adalimumabe.

Use a caneta de Adalimumabe para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Adalimumabe por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Não use a caneta de Adalimumabe, e chame seu médico ou farmacêutico caso:

• O líquido da caneta estiver turvo, com alterações de coloração ou com partículas;
• A caneta estiver vencida;
• A caneta estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;
• A caneta estiver danificada ou quebrada.

Não remova as tampas da caneta até o momento da injeção. Mantenha a caneta de Adalimumabe fora do alcance das crianças.

Passo 1

1. Retire um envelope com a caneta de Adalimumabe do refrigerador.
2. Deixe a caneta em temperatura ambiente por 15 a 30 minutos antes da aplicação.
   • Não remova as tampas de cor cinza ou roxa enquanto aguarda a caneta atingir a temperatura ambiente.
   • Não aqueça a caneta de nenhuma outra maneira. Por exemplo, não aqueça a caneta em micro-ondas ou em água quente.

Passo 2

4. Verifique o prazo de validade da caneta. Não use a caneta se esta estiver vencida.
5. Lave e seque suas mãos cuidadosamente.
6. Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
   • Uma caneta de Adalimumabe;
   • Um lenço umedecido com álcool (para limpar o local da injeção);
   • Gaze ou algodão.

Passo 3

7. Escolha o local da injeção:
   • Na parte da frente das coxas; ou
   • Na sua barriga (abdômen), evite a área localizada cerca de 5 cm ao redor de seu umbigo.

Cada nova injeção deve ser dada ao menos a 3 cm de distância do local da última injeção.

8. Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares.
   • Não aplique o medicamento através das roupas;
   • Não aplique o medicamento em áreas onde a pele estiver dolorida, lesionada, avermelhada, áspera, com cicatrizes ou estrias, ou áreas com psoríase em placas.

Passo 4

9. Segure a caneta com a tampa cinza ⁽¹⁾ apontada para cima. Examine a solução através das janelas laterais da caneta.
   • É normal você ver uma ou mais bolhas na janela.
   • Certifique-se de que o líquido esteja límpido e incolor.
   • Não use a caneta se o líquido estiver turvo ou apresentar partículas.
   • Não use a caneta se esta estiver danificada ou quebrada.

Passo 5

10. Remova a tampa cinza (1) em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa.
    • Certifique-se que a cobertura preta sobre a agulha na seringa tenha saído juntamente com a tampa.
    • É normal ver algumas gotas de líquido saírem da agulha.
11. Remova a tampa roxa (2) em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa.
12. A caneta já está pronta para uso.
13. Gire a caneta de modo que a flecha branca aponte para o local da injeção.

Passo 6

14. Com sua mão livre, gentilmente, aperte uma área de pele limpa de tamanho razoável no local da injeção, criando uma plataforma sobre a qual posicionar a caneta.
15. Posicione a flecha branca da caneta em direção ao local da injeção (coxa ou abdômen).
16. Posicione a extremidade branca da caneta de forma ereta (ângulo de 90º) contra o local da injeção.
17. Segure a caneta de forma que você possa ver a janela.

Passo 7

18. Pressione e mantenha a caneta pressionada sobre o local da injeção. Pressione o botão ativador roxo e conte lentamente por 10 segundos para a caneta de 40 mg/0,4 mL.
    • Um “clique” em som alto irá indicar o início da injeção.
    • Mantenha a caneta pressionada sobre o local da injeção.
19. Você saberá que a injeção terminou quando o indicador amarelo parar de se mover na janela lateral.

Passo 8

20. Quando a injeção for finalizada, lentamente puxe a caneta da pele. A capa branca da agulha, automaticamente, avançará sobre a ponta da agulha.

21. Se uma ou mais gotas de líquido saírem do local da injeção, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico para orientações.
22. Após a injeção, usando uma gaze ou pedaço de algodão, pressione o local da injeção.
    • Não esfregue;
    • Um pequeno sangramento pode ocorrer no local da injeção.

Passo 9

23. Descarte imediatamente a caneta utilizada em um recipiente especial conforme as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.
    • Não recicle a caneta de Adalimumabe ou a descarte em lixo doméstico comum.
    • Sempre mantenha a caneta e os itens do cartucho fora do alcance das crianças.
    • As tampas da caneta (1 e 2 - cinza e roxa, respectivamente), a gaze ou o algodão, o blíster e o cartucho de Adalimumabe podem ser descartados em lixo doméstico comum.

 Posologia do Adalimumabe

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Adalimumabe é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O limite máximo diário de administração de Adalimumabe não foi determinado em humanos.

Adultos

Artrite Reumatoide

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Alguns pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato e que apresentaram uma resposta diminuída ao tratamento com Adalimumabe 40 mg em semanas alternadas, podem se beneficiar com um aumento na dose de 40 mg de Adalimumabe a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite axial não- radiográfica)

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos com doença de Crohn é:

Início do tratamento

Semana 0

160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg ou duas injeções de 80 mg em um dia, ou duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg por dia por dois dias consecutivos).

Semana 2

80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg no mesmo dia).

Manutenção do tratamento

A partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Adalimumabe para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa

A dose de indução recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:

Início do tratamento

Semana 0

160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg ou duas injeções de 80 mg em um dia, ou duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg por dia por dois dias consecutivos).

Semana 2

80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg no mesmo dia).

Manutenção do tratamento

40 mg a cada 14 dias por via subcutânea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6 mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Adalimumabe para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento. Adalimumabe só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Psoríase em Placas

A dose inicial recomendada de Adalimumabe em pacientes adultos é de 80 mg administradas por via subcutânea, seguidas de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os benefícios e riscos do tratamento continuado com Adalimumabe semanal deverão ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada após o aumento da frequência de dose. Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da frequência de dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Hidradenite Supurativa

O esquema posológico recomendado de Adalimumabe para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) é de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administradas em quatro injeções de 40 mg ou duas injeções de 80 mg em um dia OU em duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg por dia durante dois dias consecutivos), seguidas de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administradas em duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg no mesmo dia).

Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Caso necessário, o uso de antibióticos pode ser continuado durante o tratamento com Adalimumabe. No caso de interrupção do tratamento, Adalimumabe pode ser re-introduzido. Em pacientes sem qualquer benefício após 12 semanas de tratamento, a continuação da terapia deve ser reconsiderada.Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Uveíte

A posologia recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos com uveíte é de uma dose inicial de 80 mg, por via subcutânea (duas injeções de 40 mg ou uma injeção de 80 mg), seguidas de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.

Adalimumabe pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Pediátricos

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular a partir de 02 anos é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Caso necessário, o uso de metotrexato, glicocorticóides, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e/ou analgésicos podem ser continuados durante o tratamento com Adalimumabe. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Adalimumabe em Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular:

Peso do Paciente	Dose
10 kg a < 30 kg	20 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias
≥ 30 kg	40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias

Adalimumabe não foi estudado em crianças menores que 02 anos de idade ou em pacientes com peso menor que 10 kg para esta indicação.

Pacientes que requeiram uma dose de 20 mg ou 40 mg podem utilizar as apresentações de 20 mg ou 40 mg de Adalimumabe respectivamente

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Não há uso relevante de Adalimumabe em crianças menores que 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes pediátricos acima de 06 anos com artrite relacionada à entesite é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Adalimumabe em pacientes com Artrite relacionada à Entesite:

Peso do Paciente	Dose
15 kg a < 30 kg	20 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias
≥ 30 kg	40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias

Pacientes que requeiram uma dose de 20 mg ou 40 mg podem utilizar as apresentações de 20 mg ou 40 mg de Adalimumabe respectivamente.

Adalimumabe não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 06 anos.

Doença de Crohn

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais com doença de Crohn é baseada no peso corporal conforme tabela seguir. Adalimumabe deve ser administrado por injeção subcutânea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Adalimumabe em pacientes pediátricos com Doença de Crohn:

Peso do Paciente	Dose Inicial	Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29)
< 40 kg	80 mg (Dia 01)	20 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias
	40 mg (Dia 15)
≥ 40 kg	160 mg (Dia 01)	40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias
	80 mg (Dia 15)

Pacientes que requeiram uma dose de 20 mg ou 40 mg podem utilizar as apresentações de 20 mg/0,2 mL ou 40 mg/0,4 mL de Adalimumabe, respectivamente.

Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na dose de manutenção de Adalimumabe se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manutenção:

• < 40 kg: 20 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias;
• ≥ 40 kg: 40 mg por via subcutânea, a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias.

Adalimumabe não foi estudado em crianças com doença de Crohn com idade menor que 06 anos.Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Uveíte Pediátrica

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes com uveíte não infecciosa, anterior, crônica, com 02 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como é mostrado na tabela a seguir.

Adalimumabe deve ser administrado por injeção subcutânea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações dependendo das necessidades de tratamentos individuais.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de Adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato.

Dose de Adalimumabe para pacientes pediátricos com Uveíte:

Peso do Paciente	Dose
< 30 kg	20 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato
≥ 30 kg	40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato

Quando se inicia o tratamento com Adalimumabe, pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 40 mg para pacientes com peso < 30 kg ou 80 mg para pacientes com peso > 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção. Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de Adalimumabe em crianças < 06 anos de idade.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresentação de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o número de injeções.

Não existem dados clínicos relevantes de Adalimumabe em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação.

Recomenda-se que o risco-benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

Se você esquecer de tomar a injeção, aplique a próxima dose assim que se lembrar. A dose seguinte à dose esquecida deve ser aplicada seguindo o esquema original de administração (como se você não tivesse esquecido de uma dose).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções

Infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), virais, parasitária ou outras infecções oportunistas foram relatadas por pacientes que receberam agentes bloqueadores de TNF. Sepsis, raros casos de tuberculose, candidíase, listeriose, legionelose e pneumocistose, também foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com Adalimumabe. Outras infecções graves como pneumonia, pielonefrite, artrite séptica e septicemia foram relatadas em estudos clínicos. Hospitalização ou resultados fatais foram reportados associados com as infecções. Muitas das infecções graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com imunossupressores, que, além da própria doença subjacente, podem predispor a infecções.

O tratamento com Adalimumabe não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas, até que as infecções estejam controladas. Em pacientes que foram expostos à tuberculose e pacientes que viajaram para áreas de alto risco de tuberculose ou de micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benefícios do tratamento com Adalimumabe devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infecções Oportunistas).

Assim como outros antagonistas do TNF, antes, durante e após o tratamento com Adalimumabe, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de infecções, incluindo tuberculose.

Pacientes que desenvolverem nova infecção durante o tratamento com Adalimumabe devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avaliação diagnóstica completa. A administração de Adalimumabe deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave ou sépsis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou antifúngico até que a infecção esteja controlada.

Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar Adalimumabe em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.

Tuberculose

Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo Adalimumabe. Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada).

Antes de iniciar o tratamento com Adalimumabe todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de infeçcão por tuberculose ativa e inativa (latente). Esta avaliação deve incluir uma avaliação médica detalhada do histórico do paciente com tuberculose, ou identificação de uma possível exposição prévia a pessoas com tuberculose ativa, e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico - PPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com Adalimumabe. Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose latente, a enduração de tamanho igual ou maior que 5 mm, deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.

Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com Adalimumabe não deve ser iniciado.

Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose antes que o tratamento com Adalimumabe seja iniciado e de acordo com as recomendações locais. O uso de um tratamento antituberculose profilático também deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com Adalimumabe em pacientes com fatores de risco altos ou significantes para tuberculose apesar do resultado negativo no teste para tuberculose e em pacientes com história pregressa de tuberculose ativa ou latente nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado. A decisão de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada após avaliação do risco de infecção por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necessário, deve-se consultar um médico especialista em tratamento da tuberculose.

O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo Adalimumabe. Apesar do tratamento profilático para tuberculose, ocorreram casos de reativação da tuberculose em pacientes tratados com Adalimumabe. Além disso, pacientes recebendo Adalimumabe, cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, desenvolveram tuberculose ativa e, alguns pacientes que foram tratados com sucesso para tuberculose ativa, apresentaram reaparecimento de tuberculose, durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF.

Pacientes que utilizam Adalimumabe devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose latente podem dar resultados falso-negativos. O risco de resultado falso-negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos para infecção por tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa, apatia) durante e após a terapia com Adalimumabe.

Outras Infecções Oportunistas

Infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam Adalimumabe. Estas infecções não são consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no início do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.

Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispneia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o médico para uma avaliação diagnóstica.

Para pacientes que residam ou viajem para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas ao desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Histoplasmose e outras infecções fúngicas invasivas são um risco para os pacientes e por esta razão o médico deve considerar o tratamento antifúngico empírico até que o patógeno seja identificado. O teste antígeno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infecção ativa. Quando possível, a decisão de administrar uma terapia antifúngica empírica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um médico especialista no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração tanto o risco de uma infecção fúngica grave, como o risco da terapia antifúngica. Pacientes que desenvolvam uma infecção fúngica grave são também orientados a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B

O uso de bloqueadores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus. Em alguns casos, a ocorrência da reativação do HBV concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV.

Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início da terapia com bloqueadores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar bloqueadores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com bloqueadores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso de Adalimumabe deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.

Eventos Neurológicos

Os bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain-Barré. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de Adalimumabe em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou preexistentes. A descontinução do tratamento com Adalimumabe deve ser considerada na ocorrência de alguma destas desordens. Existe uma associação conhecida entre a uveíte intermediária e as doenças desmielinizantes do sistema nervoso central. A avaliação neurológica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uveíte intermediária não infecciosa antes do início do tratamento com Adalimumabe e regularmente durante o tratamento, para avaliação de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades

Nas partes controladas dos estudos clínicos com bloqueadores de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam bloqueadores de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas.

Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com Adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com base no conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um bloqueador de TNF não pode ser excluído.

Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas à imunossupressão. As malignidades ocorreram em média em 30 meses de terapia. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Os casos foram relatados após a comercialização e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espontâneos de póscomercialização.

Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo Adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e Adalimumabe deve ser cuidadosamente considerado. A associação causal entre este tipo de linfoma e Adalimumabe não está clara.

Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com Adalimumabe. Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com Adalimumabe nestes pacientes.

Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com Adalimumabe.

Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação ao uso de agentes bloqueadores de TNF na pós-comercialização em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia com bloqueador de TNF.

Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com Adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que tem risco aumentado para displasias ou carcinoma de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que tiveram uma história prévia de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias conforme recomendações locais.

Em um ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de um outro bloqueador de TNF, infliximabe, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doenças malignas, principalmente nos pulmões ou cabeça e pescoço, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um bloqueador de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.

Alergia

Durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de Adalimumabe foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso de Adalimumabe. Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração de Adalimumabe deve ser interrompida imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado.

Eventos Hematológicos

Raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF. Eventos adversos do sistema hematológico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo, trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com Adalimumabe. A relação causal destes relatos com Adalimumabe é incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atenção médica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por exemplo, febre persistente, contusões, sangramento, palidez) durante o uso de Adalimumabe.

A descontinuação da terapia com Adalimumabe deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou bloqueador de TNF

Infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro bloqueador de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente.

Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros bloqueadores de TNF. Portanto, a combinação de Adalimumabe e anacinra não é recomendada. A administração concomitante de Adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros bloqueadores de TNF não é recomendada com base na possibilidade de aumento do risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão

Em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatoide, tratados com Adalimumabe, não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos.

Imunizações

Em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatoide, tratados com Adalimumabe, foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo de Adalimumabe comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com Adalimumabe e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo de Adalimumabe e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos do influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com Adalimumabe e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos do influenza.

Se possível, recomenda-se que os pacientes pediátricos estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o tratamento com Adalimumabe. Os pacientes em tratamento com Adalimumabe podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Não há dados disponíveis quanto à transmissão secundária de infecções por vacinas vivas em pacientes recebendo Adalimumabe.

Não é recomendado que crianças que foram expostas ao Adalimumabe no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção de Adalimumabe administrada na mãe, durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo Adalimumabe.

Adalimumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (classe I/II da NYHA). Adalimumabe está contraindicado para insuficiência cardíaca moderada a grave. O tratamento com Adalimumabe deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Processos Autoimunes

O tratamento com Adalimumabe pode resultar na formação de anticorpos autoimunes.

O impacto de um longo tratamento com Adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile durante o tratamento com Adalimumabe, o tratamento deve ser descontinuado.

Cirurgia

A experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em pacientes tratados com Adalimumabe, é limitada. A meia-vida longa de Adalimumabe deve ser levada em consideração se for planejada uma intervenção cirúrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com Adalimumabe, deve ser cuidadosamente monitorado para infeções, e devem ser tomadas ações apropriadas.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Adalimumabe pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Após a administração de Adalimumabe podem ocorrer vertigens e distúrbios visuais.

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos

A frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com Adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Do número total de pacientes no estudo clínico de Adalimumabe, 9,4% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,0% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico

Adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) e doença de Crohn.

Uso na gravidez

Foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 373 vezes maior com dose de 40 mg SC). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do Adalimumabe.

Um estudo prospectivo coorte de exposição à gravidez, 257 mulheres com Artrite Reumatoide (AR) ou Doença de Crohn (DC) tratadas com Adalimumabe, pelo menos durante o primeiro trimestre e 120 mulheres com AR ou DC não tratadas com Adalimumabe foram avaliadas.

Não houve diferenças significativas nas taxas globais para o desfecho primário de defeitos congênitos maiores (Razão de Odds ajustada de 0,84, Intervalo de Confiança (IC) de 95% 0,34, 2,05) assim como o desfecho secundário o qual incluiu defeitos congênitos menores, aborto espontâneo, parto prematuro, baixo peso no nascimento e infecções graves ou oportunistas. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Embora o registro tenha limitações metodológicas, incluindo o tamanho de amostra pequeno e um desenho de estudo não randomizado, os dados não mostram risco aumentado de resultados adversos de gravidez em mulheres com AR ou DC tratados com Adalimumabe em comparação com mulheres com AR ou DC não expostas ao Adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós-comercialização não estabelecem a presença de um risco associado à droga.

O Adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao Adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção de Adalimumabe recebida pela mãe durante a gravidez.

Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com Adalimumabe.

Categoria de risco: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto ou nascimento

Não existem efeitos conhecidos de Adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação

Informações limitadas da literatura indicam que o Adalimumabe é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de Adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas G ingeridas oralmente sofrem proteólise intestinal e têm baixa biodisponibilidade, os efeitos sistêmicos do Adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o Adalimumabe. Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causadas pelo Adalimumabe ou pela condição materna subjacente.

Insuficiência renal e hepática

Não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, e genotoxicidade.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade

Não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do Adalimumabe sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do Adalimumabe nos testes em micronúcleos de camundongos in vivo, ou no teste de AMES com Salmonella e Escherichia coli.

Reações adversas nos estudos clínicos

Adalimumabe foi estudado em 9506 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto Adalimumabe.

Os estudos controlados envolveram 6089 pacientes recebendo Adalimumabe e 3801 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.

A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos clínicos de Adalimumabe, foi de 5,9% para os pacientes tratados com Adalimumabe, e de 5,4% para os pacientes controle.

Aproximadamente 13% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com Adalimumabe em estudos clínicos controlados.

As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Adalimumabe em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10; incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

Infestações e infecções*

• Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo Mycobacterium avium), infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

Alterações no sistema sanguíneo e linfático*

• Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.
• Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.

Alterações no sistema imune*

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

Alterações no metabolismo e nutrição

• Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, desidratação.

Alterações psiquiátricas

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

Alterações no sistema nervoso*

• Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca,compressão de raiz nervosa.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.
• Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

Alterações visuais

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

Alterações no ouvido e labirinto

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

Alterações cardíacas*

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.
• Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

Alterações vasculares

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino*

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

Alterações gastrointestinais

• Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrointestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

Alterações hepatobiliares*

• Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

• Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo

• Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

Alterações urinárias e renais

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

Alterações no sistema reprodutor e mamas

• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.

Alterações gerais e no local da aplicação*

• Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).
• Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.
• Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

Exames Complementares

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento

• Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como "Quais as contraindicações do Adalimumabe?", "Quais cuidados devo ter ao usar o Adalimumabe?" e "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Adalimumabe?".
** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte

O perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com Adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa

O perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com Adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos

No geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local da injeção

Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 12,9% tratados com Adalimumabe desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 721% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Em estudos realizados em pacientes com artrite reumatoide, uma diferença estatisticamente significante para dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observada entre Adalimumabe 40 mg/0,8 mL e Adalimumabe 40 mg/0,4 mL, representando uma redução mediana de 84% da dor no local da injeção com Adalimumabe.

Infecções

Em estudos controlados pivotais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com Adalimumabe e 1,46 por paciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente-ano no grupo tratado com Adalimumabe e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores e sinusites.,. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Adalimumabe depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Adalimumabe, infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas

Durante um estudo clínico com Adalimumabe) em pacientes com artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Adalimumabe em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram observadas malignidade em 192 pacientes pediátricos com uma exposição de 498,1 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Adalimumabe em pacientes pediátricos com uveíte não foram observadas malignidades em 60 pacientes pediátricos com uma exposição de 58,4 pacientes-ano.

Durante as fases controladas de estudos clínicos de Adalimumabe de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto Adalimumabe, outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele não-melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1000 pacientes-ano dentre 5291 pacientes tratados com Adalimumabe contra uma taxa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes-ano dentre 3444 pacientes controle (a duração média do tratamento com Adalimumabe foi de 4,0 meses, e 3,8 meses para pacientes controle).

A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 8,8 (6,0; 13,0) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 3,2 (1,3; 7,6) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientesano dentre os pacientes controle.

A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não-melanoma, é aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele nãomelanoma é de aproximadamente 9,6 por 1000 pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,3 por 1000 pacientes-ano.

A duração média desses estudos é de aproximadamente 1,3 anos e incluiu 6.427 pacientes que estavam recebendo Adalimumabe por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 26.439,6 pacientes em um ano.

Autoanticorpos

Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24^a semana.

Dois dos 3989 pacientes tratados com Adalimumabe em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus-símile de novo. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla hélice, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de Adalimumabe) apresentaram testes positivos em 31,8% (pacientes tratados concomitantemente com metotrexato) e 33,7% ( pacientes tratados com Adalimumabe) em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que anteriormente apresentaram testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla-hélice, apresentaram testes positivos em 54,1% (pacientes tratados com placebo) e 52,6% (pacientes tratados com Adalimumabe). Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% (pacientes tratados com placebo) e 33,3% (pacientes tratados com Adalimumabe) apresentaram testes positivos.

No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas na visita basal e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos anti nucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra DNA de dupla hélice.

Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com Adalimumabe nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus símile de novo.

O impacto da terapia prolongada com Adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento

Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe. Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando do início de um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Adalimumabe deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Adalimumabe e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 4 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (doses iniciais de 160 mg e 80 mg nos dias 1 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e com duração do período controle variando entre 01 a 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,5% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,0% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados com Adalimumabe (dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2, seguidos de 40 mg a a cada semana a partir da Semana 4) em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da

ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfico) e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudo controlado de Fase III com Adalimumabe em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 6 anos, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,3% dos pacientes tratados com o controle. As maiores elevações de ALT ocorreram durante o uso concomitante de metotrexato.Não houve elevações da ALT ≥ 3 no estudo controlado Fase III com Adalimumabe em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil de 02 a0 4 anos.

Em estudo controlado de Fase III com Adalimumabe em pacientes pediátricos com doença de Crohn, avaliou a segurança e eficácia em dois regimes manutenção de dose para dois diferentes pesos corporais após uma terapia com dose de indução por peso corporal superior a 52 semanas de tratamento, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com Adalimumabe dos quais 4 receberam imunosupressor concomitantemente no baseline do estudo.

Em estudos controlados com Adalimumabe (doses iniciais de 80 mg na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas começando na Semana 01) em pacientes com uveíte com uma exposição de 165,4 PYs e 119,8 PYs em pacientes tratados com Adalimumabe e com o controle, respectivamente, as elevações de ALT ≥ 3 X ULN ocorreram em 2,4% para os pacientes tratados com Adalimumabe e 2,4% para os pacientes tratados com a terapia controle.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós-comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe. A relação causal com o tratamento de Adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina

Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignidades relacionadas aos eventos adversos na combinação de Adalimumabe e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Adalimumabe isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV

Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de Adalimumabe. Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de Adalimumabe.

• Infecções e infestações: diverticulite.
• Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).
• Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose.
• Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.
• Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.
• Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.
• Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite.
• Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia, reação cutânea liquenoide**.
• Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: Síndrome lúpus-símile.
• Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.
• Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como "Quais as contraindicações do Adalimumabe?", "Quais cuidados devo ter ao usar o Adalimumabe?" e "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Adalimumabe?"..
**Ocorre em pacientes recebendo bloqueador de TNF, incluindo Adalimumabe.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Uso em idosos

A frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico

Adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) e doença de Crohn.

Insuficiência Renal e Hepática

Não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Uso na gravidez

Os resultados de estudos em mulheres grávidas não revelaram evidências de danos fetais decorrentes de adalimumabe. Em um estudo realizado em mulheres grávidas, pelo menos durante o primeiro trimestre, não demonstrou diferenças significativas, exceto para o parto prematuro, que é consistente com o impacto das doenças subjacentes no parto prematuro. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Desta forma, os dados não mostram risco aumentado de efeitos adversos na gravidez em mulheres com AR ou DC expostas em comparação com mulheres com AR ou DC não expostas ao adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós comercialização não estabelecem a presença de um risco associado à droga. O adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Este medicamento só deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção da mãe durante a gravidez.

Consulte seu médico sobre o uso de um método contraceptivo adequado enquanto estiver usando Instituto Butantan – Adalimumabe. Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto e nascimento

Não existem efeitos conhecidos de adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação

O adalimumabe é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas ingeridas oralmente são degradadas no intestino e têm baixa disponibilidade sistêmica. Dessa forma, os efeitos sistêmicos do adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o adalimumabe. Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causados pelo adalimumabe ou a condição materna subjacente.

Solução Injetável 40 mg / 0,8 mL

Cartucho contendo 1, 2 ou 6 seringas preenchidas com dispositivo de segurança da agulha com solução injetável contendo 40 mg de adalimumabe em 0,8 mL de solução.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade e 30 kg de peso.

Cada seringa preenchida contém:

Adalimumabe	40 mg
Excipientes q.s.p.	0,8 mL

Excipientes: ácido adípico, ácido cítrico monoidratado, cloreto de sódio, manitol, polissorbato 80, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

A dose máxima tolerada de Instituto Butantan – Adalimumabe não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses.

Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas, e que o tratamento sintomático e de suporte apropriado seja instituído imediatamente.

Se você injetar Instituto Butantan – Adalimumabe acidentalmente mais do que o recomendado, procure seu médico, levando a embalagem do produto, mesmo que esteja vazia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Metotrexato

Quando Adalimumabe foi administrado a 21 pacientes sob terapia estável com metotrexato, não houve alteração estatisticamente significante no perfil da concentração plasmática de metotrexato. Em contraste, após dose única e dose múltipla, o metotrexato reduziu a depuração aparente de Adalimumabe para 29% e 44%, respectivamente. No entanto, os dados não sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

Outras

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética entre Adalimumabe e outras substâncias. O uso concomitante de Adalimumabe com outras DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente a Adalimumabe. Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando Adalimumabe foi administrado concomitantemente a DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti inflamatórios não esteroidais ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais

Não são conhecidas interferências entre Adalimumabe e testes laboratoriais.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Instituto Butantan - Adalimumabe deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar a solução injetável sob refrigeração (2-8 °C). Proteger da luz. Não congelar.

Manter a seringa na embalagem para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. O prazo de validade se refere ao último dia do mês indicado. Guarde-o em sua embalagem original.

Armazenamento alternativo

Quando necessário (por exemplo, quando você estiver viajando), o Instituto Butantan - Adalimumabe pode ser armazenado à temperatura ambiente (30 °C ± 2 °C) por um período máximo de 14 dias – certifique-se de protegê-lo da luz. Depois de removida do refrigerador para armazenamento à temperatura ambiente, a seringa deve ser usada em até 14 dias ou deve ser descartada, mesmo se for, posteriormente, recolocada no refrigerador. Você deve registrar a data em que a seringa é removida do refrigerador, e a data após a qual ela deve ser descartada.

A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas

• Instituto Butantan - Adalimumabe é uma solução injetável estéril, límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá- lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Instituto Butantan - Adalimumabe é um medicamento biossimilar ao Humira^® (adalimumabe). Os estudos com Instituto Butantan - Adalimumabe foram realizados para demonstrar que é comparável a Humira^® em relação a características físico-química, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que Instituto Butantan - Adalimumabe e Humira^® são similares.

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