Inotuzumab Ozogamicina (1)

Inotuzumab Ozogamicina está indicado como monoterapia para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras, recidivada ou refratária, CD22 positivo. O tratamento de pacientes adultos com LLA de células B precursoras, recidivada ou refratária, positivo para cromossomo Filadélfia (Ph+) só é indicado após falha do tratamento com pelo menos um inibidor de tirosina quinase.

Inotuzumab Ozogamicina é contraindicado nas seguintes situações:

Pacientes com hipersensibilidade conhecida a Inotuzumab Ozogamicina e a outros componentes da fórmula.

Para pacientes com linfoblastos circulantes, é recomendada citorredução com uma combinação de hidroxiureia, esteroides e/ou vincristina para uma contagem de blastos periféricos ≤10.000/mm³ antes da primeira dose.

É recomendada a pré-medicação com um corticosteroide, antipirético e anti-histamínico antes da administração.

Os pacientes devem ser observados durante a infusão e durante, pelo menos, 1 hora após o término da infusão para sintomas de reações relacionadas à infusão.

Antes de iniciar o tratamento de Inotuzumab Ozogamicina para a indicação de LLA de células B precursoras, recidivada ou refratária, é necessário testar quanto à positividade de CD22 basal (> 0%), utilizando um ensaio validado e sensível.

Método de administração

O Inotuzumab Ozogamicina é para uso intravenoso. A infusão deve ser administrada durante uma hora. Não administrar o Inotuzumab Ozogamicina por impulso intravenoso ou bolus.

O Inotuzumab Ozogamicina deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

Para obter instruções sobre a reconstituição e diluição de Inotuzumab Ozogamicina antes da administração.

Precauções especiais para manuseio e descarte

Instruções para reconstituição, diluição e administração:

Use uma técnica asséptica adequada para os procedimentos de reconstituição e diluição. O Inotuzumab Ozogamicina (cuja densidade é de 1,02 g/mL a 20 °C) é sensível à luz e deve ser protegido da luz ultravioleta durante a reconstituição, a diluição e a administração.

O tempo máximo entre a reconstituição e o final da administração deve ser ≤ 8 horas, com ≤ 4 horas entre a reconstituição e a diluição.

Reconstituição

• Calcule a dose (mg) e a quantidade de frascos de Inotuzumab Ozogamicina necessárias.
• Reconstitua cada frasco de 1 mg com 4 mL de água estéril para injetáveis para obter uma concentração de 0,25 mg/mL de Inotuzumab Ozogamicina que disponibiliza 3,6 mL (0,9 mg).
• Gire levemente o frasco para facilitar a dissolução. Não agitar.
• Inspecione a solução reconstituída quanto à presença de partículas e descoloração. A solução reconstituída deve ser transparente a levemente turva, incolor e essencialmente livre de matéria visível.
• O Inotuzumab Ozogamicina não contém conservantes bacteriostáticos. A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente. Se a solução reconstituída não puder ser utilizada imediatamente, é possível armazená-la em um refrigerador (2 a 8 °C) por até 4 horas. Proteja da luz e não congele.

Diluição

• Calcule o volume de solução reconstituída necessário para obter a dose adequada de acordo com a área de superfície corporal do paciente. Retire essa quantidade do(s) frasco(s) com o uso de uma seringa. Proteja da luz. Descarte toda solução reconstituída não utilizada deixada no frasco.
• Adicione a solução reconstituída a um recipiente de infusão com uma solução de 9 mg/mL (0,9%) de cloreto de sódio para injetáveis até um volume nominal total de 50 mL. A concentração final deve estar entre 0,01 e 0,1 mg/mL. Proteja da luz. É recomendado o uso de um recipiente de infusão de cloreto de polivinila (PVC) (ftalato de di(2-etilhexil) contendo ou não DEHP), poliolefina (polipropileno e/ou polietileno), ou etileno-acetato de vinila (EVA).
• Inverta levemente o recipiente de infusão para misturar a solução diluída. Não agitar.
• A solução diluída deve ser utilizada imediatamente ou após armazenamento à temperatura ambiente (15 a 30 °C) ou em um refrigerador (2 a 8 °C). O tempo máximo de reconstituição até o final da administração deve ser ≤ 8 horas, com ≤ 4 horas entre a reconstituição e a diluição. Proteja da luz e não congele.

Administração

• Se a solução diluída for armazenada em um refrigerador (2 a 8 °C), ela deve ser equilibrada à temperatura ambiente (15 a 30 °C) por, aproximadamente, uma hora antes da administração.
• Não é necessário filtrar a solução diluída. No entanto, se a solução diluída for filtrada, é recomendado o uso de filtros à base de polietersulfona (PES), fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou polissulfona hidrofílica (HPS). Não use filtros feitos de nylon ou de ésteres mistos de celulose (MCE).
• Proteja a bolsa intravenosa da luz com o uso de uma cobertura para bloquear a luz ultravioleta (ou seja, uma bolsa na cor âmbar, marrom escuro ou verde, ou uma folha de alumínio) durante a infusão. A linha de infusão não precisa ser protegida da luz.
• Infunda a solução diluída durante uma hora a uma taxa de 50 mL/h à temperatura ambiente (15 a 30 °C). Proteja da luz. São recomendadas linhas de infusão de PVC (contendo ou não DEHP), poliolefina (polipropileno e/ou polietileno) ou polibutadieno.

Não misture o Inotuzumab Ozogamicina ou administre por infusão com outros medicamentos.

Descarte

O Inotuzumab Ozogamicina é apenas para uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Posologia do Inotuzumab Ozogamicina

Administrar Inotuzumab Ozogamicina em ciclos de três a quatro semanas.

Para pacientes que receberão transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), a duração recomendada do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina é de 2 ciclos. Um terceiro ciclo deve ser considerado para pacientes que não atingem uma remissão completa (RC) ou uma remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi) e negatividade da doença residual mínima (DRM) após 2 ciclos.

Para pacientes que não receberão TCTH, podem ser administrados no máximo 6 ciclos.

Os pacientes que não atingirem RC ou RCi em 3 ciclos devem interromper o tratamento.

A tabela 2 mostra os regimes de dosagem recomendados.

Para o primeiro ciclo, a dose total recomendada de Inotuzumab Ozogamicina para todos os pacientes é de 1,8 mg/m² por ciclo, administrada como 3 doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²). O ciclo 1 tem duração de três semanas, mas pode ser prolongado para quatro semanas se o paciente atingir RC ou RCi e/ou permitir a recuperação da toxicidade.

Para os ciclos subsequentes, a dose total recomendada de Inotuzumab Ozogamicina é de 1,5 mg/m² por ciclo, administrada como 3 doses divididas nos dias 1 (0,5 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) para pacientes que atingem RC ou RCi ou 1,8 mg/m² por ciclo, administradas como 3 doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) para pacientes que não alcançam RC ou RCi. Os ciclos subsequentes têm duração de quatro semanas.

Tabela 2. Regime de Dosagem para o Ciclo 1 e os Ciclos Subsequentes Dependendo da Resposta ao Tratamento

Abreviações: RC = remissão completa; RCi = remissão completa com recuperação hematológica incompleta.
^a +/- dois dias (mantenha no mínimo seis dias entre as doses).
^b A dose é baseada na área de superfície corporal do paciente (m²).
^c Para pacientes que atingem RC ou RCi e/ou para permitir a recuperação da toxicidade, a duração do ciclo pode ser prolongada por até 28 dias (ou seja, intervalo de sete dias sem tratamento a partir do Dia 21).
^d A RC é definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação total da contagem de sangue periférico (plaquetas ≥100 × 109/L e da contagem de neutrófilos absolutos [ANC] ≥1 × 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.
^e A RCi é definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação incompleta da contagem de sangue periférico (plaquetas <100 × 109/L e/ou ANC <1 × 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.
^f Intervalo de sete dias sem tratamento começando no Dia 21.

Modificações da dose

A modificação da dose de Inotuzumab Ozogamicina pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais. O gerenciamento de algumas reações adversas ao medicamento pode exigir interrupções e/ou redução da dose, ou interrupção permanente do Inotuzumab Ozogamicina. Se a dose for reduzida devido à toxicidade relacionada ao Inotuzumab Ozogamicina, ela não deve ser re-escalada.

As tabelas 3 e 4 mostram as diretrizes de modificação da dose para toxicidades hematológicas e não hematológicas, respectivamente. As doses de Inotuzumab Ozogamicina em um ciclo de tratamento (ou seja, dias 8 e/ou 15) não precisam ser interrompidas devido à neutropenia ou trombocitopenia, porém são recomendadas interrupções da administração em um ciclo para toxicidades não hematológicas.

Tabela 3. Modificações da Dose para Toxicidades Hematológicas

Abreviação: ANC = contagem absoluta de neutrófilos.
^a A contagem de plaquetas utilizada para a administração deve ser independente da transfusão de sangue.

Tabela 4. Modificações da Dose para Toxicidades Não Hematológicas

Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior normal; VOD/SOS = doença veno-oclusiva hepática/síndrome da obstrução sinusoidal.
^a Grau de gravidade de acordo com os Critérios de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCA CTCAE) versão 3.0.

A tabela 5 mostra as diretrizes de modificação da dose dependendo da duração das interrupções da administração devido à toxicidade.

Tabela 5. Modificações da Dose Dependendo da Duração da Interrupção da Administração Devido à Toxicidade

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose inicial de acordo com a idade.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose inicial em pacientes com insuficiência hepática definida pela bilirrubina total ≤1,5 × limite superior normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN. Há disponíveis limitadas informações de segurança em pacientes com bilirrubina total >1,5 × LSN e AST/ALT >2,5 × LSN antes da administração. Interrompa a administração até a recuperação da bilirrubina total para ≤1,5 × LSN e do AST/ALT para ≤2,5 × LSN antes de cada dose, a não ser devido à síndrome de Gilbert ou hemólise. Interrompa permanentemente o tratamento se a bilirrubina total não for recuperada para ≤1,5 × LSN ou se o AST/ALT não for recuperado para ≤2,5 × LSN.

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave (depuração da creatinina [CLcr] 60-89 mL/min, 30-59 mL/min ou 15 29 mL/min, respectivamente). A segurança e a eficácia de Inotuzumab Ozogamicina não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal terminal.

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina na população pediátrica (<18 anos) não foi estabelecida.

Nenhum estudo clínico de interações medicamentosas foi realizado com o Inotuzumab Ozogamicina.

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), foi observado um intervalo de QT prolongado com Inotuzumab Ozogamicina. Portanto, o uso concomitante de Inotuzumab Ozogamicina com medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo de QT ou que sejam capazes de induzir Torsades de Pointes deve ser cuidadosamente considerado.

Monitore o intervalo de QT no caso de combinações desses medicamentos.

Efeito de outros medicamentos sobre o Inotuzumab Ozogamicina

In vitro, N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida é principalmente metabolizada por redução não enzimática. Portanto, é improvável que a coadministração de Inotuzumab Ozogamicina com inibidores ou indutores das enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450 (CYP) ou da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) altere a exposição a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida.

Com base na análise farmacocinética populacional em 736 pacientes, a administração concomitante de medicamentos citorredutores, incluindo hidroxiureia, fatores estimulantes de colônias de granulócitos, incluindo filgrastim, lenograstim e inibidores da P-gp, não tiveram efeito aparente sobre a depuração do Inotuzumab Ozogamicina.

Efeito de Inotuzumab Ozogamicina sobre outros medicamentos

Efeito sobre os substratos de CYP

In vitro, a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida e o Inotuzumab Ozogamicina têm baixo potencial para inibir as atividades de CYP1A2, CYP2A6 (testado usando somente Inotuzumab Ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 ou para induzir as atividades de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre os substratos de UGT

In vitro, a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida teve baixo potencial para inibir as atividades de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos sobre os substratos do transportador de medicamento

In vitro, a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida teve baixo potencial para inibir as atividades de Pgp, a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), o transportador de ânions orgânicos (OAT)1 e OAT3, o transportador de cátions orgânicos (OCT)2 e o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP)1B1 e OATP1B3, em concentrações clinicamente relevantes.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam um ou dois regimes de tratamento prévios para LLA - estudo 1

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de fase 3 (estudo 1). Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos de idade e apresentavam LLA precursora de células B recidivada ou refratária cromossomo Filadélfia negativo ou cromossomo Filadélfia positivo. Todos os pacientes tinham que ter ≥5% de blastos na medula e ter recebido um ou dois regimes prévios de quimioterapia de indução para LLA. Os pacientes com LLA precursora de células B cromossomo Filadélfia positivo tinham que ter uma doença cujo tratamento tivesse falhado, com, pelo menos, um inibidor de tirosina quinase e quimioterapia padrão. A tabela 2 mostra o regime de administração utilizado para tratar os pacientes.

No total, 326 pacientes foram randomizados para o estudo.

Entre os 326 pacientes que foram randomizados para receber Inotuzumab Ozogamicina (N = 164) ou a quimioterapia de escolha do investigador (N = 162), 215 (66%) pacientes tinham recebido um regime prévio de tratamento para LLA e 108 (33%) pacientes tinham recebido dois regimes prévios de tratamento para LLA. A idade mediana foi de 47 anos (faixa de variação: 18-79 anos), 276 (85%) pacientes apresentavam LLA cromossomo Filadélfia negativo, 206 (63%) pacientes tiveram uma duração da primeira remissão <12 meses e 55 (18%) pacientes foram submetidos a um TCTH (transplante de células tronco hematopoiéticas) antes de receber Inotuzumab Ozogamicina ou a quimioterapia de escolha do investigador. Os dois grupos de tratamento eram geralmente equilibrados em relação aos dados demográficos da avaliação inicial e às características da doença.

Todos os pacientes avaliáveis apresentavam LLA precursora de células B com expressão de CD22, com >90% dos pacientes avaliáveis apresentando ≥70% de blastos leucêmicos positivos para CD22 antes do tratamento, conforme avaliado por citometria de fluxo em um laboratório central.

Os endpoints primários foram sobrevida global (SG) e RC/RCi, avaliados por um EAC (comitê de avaliação de endpoint) cego e independente. Os endpoints secundários incluíram negatividade da DRM, duração da remissão (DoR), taxa de TCTH e sobrevida livre de progressão (PFS). RC/RCi, DRM e DoR foram analisados nos 218 pacientes inicialmente randomizados e SG, PFS e TCTH foram analisados em todos os 326 pacientes randomizados.

A tabela 1 mostra os resultados de eficácia desse estudo.

Tabela 1. Resultados de Eficácia em Pacientes com LLA Precursora de Células B Recidivada ou Refratária que Receberam Inotuzumab Ozogamicina ou a Quimioterapia de Escolha do Investigador (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Abreviações: LLA = leucemia linfoblástica aguda; IC = intervalo de confiança; RC = remissão completa; RCi = remissão completa com recuperação hematológica incompleta; DoR = duração da remissão; EAC = Comitê de Avaliação de Endpoint; FLAG = fludarabina + citarabina + fator estimulante de colônias de granulócitos; HIDAC = citarabina em alta dose; HR = razão de riscos; TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; DRM = doença residual mínima; MXN/Ara-C = mitoxantrona + citarabina; N/n = número de pacientes; SG = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão.
^a A RC, de acordo com o EAC, foi definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação completa da contagem de sangue periférico (plaquetas ≥100 x 109/L e da contagem de neutrófilos absolutos [ANC] ≥1 x 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.^8
b A RCi, de acordo com o EAC, foi definida como <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação parcial da contagem de sangue periférico (plaquetas <100 x 109/L e/ou ANC <1 x 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.^8
c Valor p unilateral usando o teste qui-quadrado.
^d A negatividade da DRM foi definida por citometria de fluxo como células leucêmicas que consistem em <1 x 10-4 (<0,01%) de células nucleadas da medula óssea.
^e A taxa foi definida como sendo o número de pacientes que obtiveram negatividade da DRM dividida pelo número total de pacientes que obtiveram RC/RCi de acordo com o EAC.
^f A DoR, com base em uma data de corte posterior à de RC/RCi, foi definida para os pacientes que obtiveram RC/RCi, de acordo com a avaliação do investigador, como sendo o tempo desde a primeira resposta de RCa ou RCib, de acordo com a avaliação do investigador, até a data de um evento de PFS ou a data de censura caso nenhum evento de PFS tivesse sido documentado.
^g Estimado usando regressão estratificada de Cox.
^h Valor p unilateral usando o teste log-rank estratificado.

Entre os 218 pacientes inicialmente randomizados, segundo avaliação do EAC, 64/88 (73%) e 21/88 (24%) dos pacientes respondedores obtiveram RC/RCi nos ciclos 1 e 2, respectivamente, no braço de Inotuzumab Ozogamicina, e 29/32 (91%) e 1/32 (3%) dos pacientes respondedores obtiveram RC/RCi nos ciclos 1 e 2, respectivamente, no braço da quimioterapia de escolha do investigador.

Os resultados de RC/RCi, DRM e DoR nos 218 pacientes iniciais randomizados foram consistentes com aqueles observados nos 326 pacientes randomizados.

Entre os 326 pacientes randomizados, a probabilidade de sobrevida aos 24 meses foi de 22,8% no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 10,0% no braço da quimioterapia de escolha do investigador. Apesar da maior frequência de mortes prematuras após o TCTH no braço de Inotuzumab Ozogamicina, foi observada uma melhora na sobrevida para Inotuzumab Ozogamicina em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador em pacientes submetidos à TCTH.

Em geral, 79/164 (48,2%) dos pacientes do braço de Inotuzumab Ozogamicina e 35/162 (21,6%) dos pacientes do braço da quimioterapia de escolha do investigador foram submetidos à TCTH de acompanhamento. Isso incluiu 71 e 18 pacientes do braço de Inotuzumab Ozogamicina e do braço da quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente, que foram diretamente submetidos à TCTH. Nestes pacientes diretamente submetidos à TCTH, houve um intervalo mediano de 4,9 semanas (faixa de variação: 1-19 semanas) entre a última dose de Inotuzumab Ozogamicina e o TCTH. No braço de Inotuzumab Ozogamicina, as causas mais comuns de mortalidade não relacionada à recidiva após o TCTH incluem VOD e infecções. Cinco dos 18 eventos de VOD/SOS ocorridos após o TCTH foram fatais. Seis pacientes apresentaram VOD persistente no momento da morte e morreram devido à falência de múltiplos órgãos (MOF) ou infecção (três pacientes morreram devido a MOF, dois pacientes morreram por infecção e um paciente morreu devido a MOF e infecção). Em pacientes submetidos a um TCTH de acompanhamento, a SG mediana foi de 11,9 meses (IC de 95%: 9,2, 20,6) versus 18,6 meses (IC de 95%: 14,6, 27,8) e a probabilidade de sobrevida no mês 24 foi de 37,8% (IC de 95%: 27,2, 48,4) versus 36,2% (IC de 95%: 20,3, 52,3) para Inotuzumab Ozogamicina versus quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente.

Os resultados relatados pelos pacientes foram medidos com o uso do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30). O Inotuzumab Ozogamicina resultou em escores médios significativamente melhores após a avaliação inicial (Inotuzumab Ozogamicina e quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente) no funcionamento físico (75,0 versus 68,1; p = 0,0139), capacidade funcional (64,7 versus 53,4; p = 0,0065), funcionamento social (68,1 versus 59,8; p = 0,0336) e perda de apetite (17,6 versus 26,3; p = 0,0193) em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador.

Pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam dois ou mais regimes de tratamento prévios para LLA - estudo 2

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único e de fase 1/2 (estudo 2). Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos de idade e apresentavam LLA precursora de células B recidivada ou refratária.

Na parte da fase 1 do estudo, 37 pacientes receberam Inotuzumab Ozogamicina com uma dose total de 1,2 mg/m² (n = 3), 1,6 mg/m² (n = 12) ou 1,8 mg/m² (n = 22). A dose recomendada de Inotuzumab Ozogamicina foi de 1,8 mg/m²/ciclo administrada a uma dose de 0,8 mg/m² no dia 1 e 0,5 mg/m² nos dias 8 e 15 de um ciclo de 28 dias com redução da dose quando da obtenção de RC/RCi.

Entre os 35 pacientes na parte da fase 2 que receberam Inotuzumab Ozogamicina na dose recomendada, 15(43%) e 17 (49%) pacientes receberam dois ou >2 regimes de tratamento prévios para LLA, respectivamente. A idade mediana foi de 34 anos (faixa de variação: 20-79 anos) e seis (17%) pacientes tiveram duração da primeira remissão <12 meses. Desses 35 pacientes, 24/35 (69% e 95% de intervalo de confiança [IC]: 50,7 83,2) pacientes obtiveram RC/RCi. Dos 24 pacientes que obtiveram RC/RCi, 18/24 (75%) dos pacientes também obtiveram negatividade da DRM. A DoR mediana foi de 3,8 meses (IC de 95%: 2,2-5,8), a PFS mediana foi de 3,7 meses (IC de 95%: 2,6-4,7) e a SG mediana foi de 6,4 meses (IC de 95%: 4,5-7,9).

Referências

Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016;375:740-53
Kantarjian, H. M., Su, Y., Jabbour, E. J., Bhattacharyya, H. , Yan, E. , Cappelleri, J. C. and Marks, D. I., Patient‐reported outcomes from a phase 3 randomized controlled trial of inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2018, 124: 2151-2160.
DeAngelo DJ, Stock W, Stein AS, et al. Inotuzumab ozogamicin in adults with relapsed or refractory CD22-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 study. Blood Advances. 2017;1(15):1167- 1180.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Inotuzumab Ozogamicina é um conjugado de anticorpo-medicamento (CAM) cujo alvo é o CD22. O Inotuzumab Ozogamicina é um anticorpo IgG4 humanizado que reconhece especificamente o CD22 humano. A molécula pequena, N-acetil-gama-caliqueamicina, é um produto natural citotóxico semissintético. A N-acetil-gamacaliqueamicina é covalentemente ligada ao anticorpo por meio de um ligante. Dados não clínicos sugerem que a atividade anticancerígena do Inotuzumab Ozogamicina se deve à ligação do CAM a células tumorais com expressão de CD22, seguida da internalização do complexo CAM-CD22 e da liberação intracelular de N-acetilgama-caliqueamicina dimetilidrazida por meio da clivagem hidrolítica do ligante. A ativação de N-acetil-gamacaliqueamicina dimetilidrazida induz quebras de DNA de fita dupla, subsequentemente induzindo uma parada do ciclo celular e morte celular programada (apoptose).

Efeitos farmacodinâmicos

Durante o período de tratamento, a resposta farmacodinâmica ao Inotuzumab Ozogamicina foi caracterizada pela depleção de blastos leucêmicos positivos para CD22.

Propriedades Farmacocinéticas

Em pacientes com LLA recidivada ou refratária, a exposição no estado de equilíbrio foi alcançada no ciclo 4. A concentração máxima média observada (C_máx) do Inotuzumab Ozogamicina foi de 308 ng/mL. A área total média simulada sob a curva de concentração versus tempo (ASC) por ciclo foi de 100.000 ng•h/mL.

Distribuição

In vitro, a ligação de N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida a proteínas plasmáticas humanas é de, aproximadamente, 97%. In vitro, N-acetil-gama caliqueamicina dimetilidrazida é um substrato da Pglicoproteína (Pgp). Em humanos, o volume total de distribuição do Inotuzumab Ozogamicina foi de, aproximadamente, 12 L.

Metabolismo

In vitro, N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida foi principalmente metabolizada por redução não enzimática. Em humanos, os níveis séricos de N-acetil-gama caliqueamicina dimetilidrazida estavam normalmente abaixo do limite de quantificação.

Eliminação

A farmacocinética do Inotuzumab Ozogamicina foi bem caracterizada por um modelo de dois compartimentos com componentes de depuração lineares e dependentes do tempo. Em 234 pacientes com LLA recidivada ou refratária, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina no estado de equilíbrio foi de 0,0333 L/h, e a meia vida terminal (t½) foi de 12,3 dias. Após a administração de doses múltiplas, foi previsto um acúmulo de 5,3 vezes de Inotuzumab Ozogamicina até o ciclo 4.

Com base em uma análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a área da superfície corporal demonstrou afetar significativamente a disposição do Inotuzumab Ozogamicina. A dose de Inotuzumab Ozogamicina é administrada com base na área de superfície corporal.

Farmacocinética em grupos específicos de participantes ou pacientes

Idade, raça e sexo:

Com base em uma análise farmacocinética populacional, idade, raça e sexo não afetaram significativamente a disposição do Inotuzumab Ozogamicina.

Insuficiência hepática:

Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético formal de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em uma análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática definida pelo Grupo de Trabalho de Disfunção de Órgãos do Instituto Nacional do Cancer (NCI ODWG) categoria B1 (bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN; n = 133) ou B2 (bilirrubina total >1,0-1,5 × LSN e AST em qualquer nível; n = 17) foi semelhante aos pacientes com função hepática normal (bilirrubina total/AST ≤ LSN; n = 611). Em três pacientes com insuficiência hepática definida pelo NCI ODWG categoria C (bilirrubina total >1,5-3 × LSN e AST em qualquer nível) e um paciente com NCI ODWG categoria D (bilirrubina total >3 × LSN e AST em qualquer nível), não pareceu que a depuração do Inotuzumab Ozogamicina foi reduzida.

Insuficiência renal:

Nenhum estudo farmacocinético formal de Inotuzumab Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal.

Com base na análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 60-89 mL/min; n = 237), insuficiência renal moderada (CLcr 30-59 mL/min; n = 122) ou insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL/min; n = 4) foi similar para pacientes com função renal normal (CLcr ≥90 mL/min; n = 402). A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal terminal.

Eletrofisiologia cardíaca:

Com base em uma análise farmacocinética de exposição-resposta em 250 pacientes com LLA recidivada ou refratária ou outras malignidades hematológicas que receberam 1,8 mg/m²/ciclo de Inotuzumab Ozogamicina, administrado em três doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) de um ciclo de 21 a 28 dias ou 1,8 mg/m²/ciclo, administrado uma vez a cada quatro semanas, respectivamente, o intervalo de QTcF mediano aumentou em 2,53 milissegundos (ms) em relação à avaliação inicial (97,5º percentil: 4,92 ms) na C_máx média estimada para pacientes com LLA recidivada ou refratária (371 ng/mL) e em 3,87 ms em relação à avaliação inicial (97,5º percentil: 7,54 ms) na C_máx média 1,5 vez maior (569 ng/mL).

Em um estudo clínico randomizado em pacientes com LLA recidivada ou refratária (Estudo 1), os aumentos máximos do intervalo QTcF de ≥ 30 mseg e ≥ 60 msec do valor basal foram medidos em 30/162 (19%) e 4/162 (3%) pacientes no braço de Inotuzumab Ozogamicina, respectivamente, versus 18/124 (15%) e 3/124 (2%) no braço de quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente. Aumentos no intervalo QTcF> 450 mseg e > 500 mseg foram observados em 26/162 (16%) e nenhum dos pacientes no braço de Inotuzumab Ozogamicina versus 12/124 (10%) e 1/124 (1%) pacientes no braço de quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente. As alterações máximas médias (IC de 90%) em QTcF a partir da avaliação inicial foram de 16,5 ms (14,3-18,7) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 10,8 ms (8,0-13,6) no braço da quimioterapia de escolha do investigador. A análise da tendência central das alterações no intervalo de QTcF em relação à avaliação inicial demonstrou que o limite máximo superior do IC de 90% bilateral de QTcF foi de 21,1 ms (observado no ciclo 4/Dia 1/uma hora) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 21,2 ms (observado no ciclo 2/Dia 1/uma hora) no braço da quimioterapia de escolha do investigador.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Nos animais, os principais órgãos-alvo incluíram fígado, medula óssea e os órgãos linfoides com alterações hematológicas associadas e alterações no sistema nervoso e renal. Outras alterações observadas incluíram efeitos de órgãos reprodutivos masculinos e femininos (consulte abaixo). A maioria dos efeitos foi reversível a parcialmente reversível, exceto os efeitos no fígado e no sistema nervoso. A relevância dos achados irreversíveis de animais para humanos é incerta.

Genotoxicidade

O Inotuzumab Ozogamicina foi clastogênico in vivo na medula óssea de camundongos machos. Isso é consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por caliqueamicina. N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida (o agente citotóxico liberado do Inotuzumab Ozogamicina) foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames).

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos formais de carcinogenicidade com Inotuzumab Ozogamicina. Em estudos de toxicidade, os ratos desenvolveram hiperplasia de células ovais, focos hepatocelulares alterados e adenomas hepatocelulares no fígado em, aproximadamente, 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC. Em um macaco, um foco de alteração hepatocelular foi detectado em, aproximadamente, 3,1 vezes a exposição clínica humana com base na ASC no final do período de administração de 26 semanas. A relevância desses achados em animais para humanos é incerta.

Toxicidade reprodutiva

A administração de Inotuzumab Ozogamicina a ratas na dose maternalmente tóxica (aproximadamente 2,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC) antes do acasalamento e durante a primeira semana de gestação resultou em toxicidade embrio fetal, incluindo aumento de reabsorção e diminuição de embriões viáveis. A dose maternalmente tóxica (aproximadamente 2,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC) também resultou em retardo do crescimento fetal, incluindo diminuição do peso fetal e atraso da ossificação esquelética.

Também ocorreu um leve retardo do crescimento fetal em ratos em, aproximadamente, 0,4 vezes a exposição clínica humana com base na ASC Considera-se que o Inotuzumab Ozogamicina tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em homens e mulheres com base em achados não clínicos. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e macacos, os achados reprodutivos em fêmeas incluíram atrofia dos ovários, útero, vagina e glândula mamária.

O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para os efeitos sobre os órgãos reprodutivos de fêmeas foi de, aproximadamente, 2,2 e 3,1 vezes a exposição clínica humana com base na ASC, respectivamente. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos, os achados reprodutivos em machos incluíram degeneração testicular associada à hipospermia e atrofia da vesícula prostática e seminal. O NOAEL não foi identificado para os efeitos nos órgãos reprodutores de machos, que foram observados em, aproximadamente, 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Besponsa^®.