Bula do Inlyta

Inlyta^® (axitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células renais (RCC) avançado. de células claras após insucesso do tratamento sistêmico prévio com sunitinibe ou citocina.

Inlyta^® evita o crescimento descontrolado de vasos sanguíneos, o crescimento do tumor e que o câncer se espalhe para outras partes do corpo. Inlyta^® é um inibidor potente do crescimento descontrolado das células dos vasos sanguíneos e da sobrevivência das mesmas.

Inlyta^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao axitinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

A dose inicial recomendada de Inlyta^® é de 5 mg duas vezes ao dia, tomado pela boca.Inlyta^® pode ser tomado com ou sem alimento. Se o paciente vomitar ou esquecer uma dose, não deve ser tomada uma dose adicional. A próxima dose prescrita deve ser tomada no horário usual.

Ajustes de Dose

O aumento ou redução da dose é recomendado com base na segurança e tolerabilidade individuais.

Os pacientes que toleram a dose inicial de Inlyta^® de 5 mg duas vezes ao dia de acordo com a avaliação médica, podem ter sua dose aumentada para 7 mg duas vezes ao dia. Posteriormente, usando os mesmos critérios, os pacientes que toleram a dose de Inlyta^® de 7 mg duas vezes ao dia podem ter sua dose aumentada para um máximo de 10 mg duas vezes ao dia.

O gerenciamento de algumas reações adversas ao medicamento pode exigir descontinuação temporária ou permanente e/ou redução da dose de Inlyta^®. Quando for necessária redução da dose, esta pode ser reduzida para 3 mg duas vezes ao dia e ainda para 2 mg duas vezes ao dia.

O ajuste da dose baseado na idade, raça, sexo ou peso corporal do paciente não é necessário.

Quando for necessário o uso concomitante de inibidores fortes da CYP3A4/5, recomenda-se diminuir a dose de Inlyta^® para aproximadamente a metade (p. ex., de uma dose inicial de 5 mg duas vezes ao dia para uma dose reduzida de 2 mg duas vezes ao dia).Se o uso concomitante do inibidor for descontinuado, deve ser considerado o retorno para a dose de Inlyta^® usada antes do início do inibidor forte da CYP3A4/5.

Quando for necessário o uso concomitante de indutores fortes da CYP3A4/5, recomenda-se um aumento gradual da dose de Inlyta^®. Se a dose de Inlyta^® for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para toxicidade.Se o uso concomitante do indutor forte for descontinuado, a dose de Inlyta^® deve ser imediatamente retornada para a dose usada antes do início do indutor forte da CYP3A4/5.

Uma vez que o verapamil, a nifedipina e o diltiazem são inibidores moderados da CYP3A4/5 e possuem o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe, os mesmos não devem ser utilizados como primeira escolha de medicamento anti-hipertensivo para tratar o aumento da pressão arterial durante o uso de Inlyta^®.

A segurança e a eficácia de Inlyta^® em crianças (menores de 18 anos) ainda não foram estabelecidas. Não existem informações disponíveis

Não é necessário nenhum ajuste da dose em pacientes idosos.

Não é necessário nenhum ajuste da dose quando houver alteração leve na função do fígado (classificação classe A de Child-Pugh).A redução da dose é recomendada nos pacientes com alteração moderada na função do fígado (classificação classe B de Child-Pugh) [p. ex., a dose inicial deve ser reduzida de 5 mg duas vezes ao dia para 2 mg duas vezes ao dia]. Inlyta^® não foi estudado em pacientes com alteração grave na função do fígado (classificação classe C de Child-Pugh).

Não é necessário nenhum ajuste da dose quando houver alteração na função dos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar Inlyta^® no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Eventos de insuficiência cardíaca

Inlyta^® pode causar insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue). A insuficiência cardíaca foi relatada em 6 dos 359 (1,7%) pacientes que receberam Inlyta^® no estudo clínico para tratamento de pacientes com carcinoma nas células renais (um tipo de câncer no rim). A insuficiência cardíaca resultando em morte foi relatada em 2 dos 359 (0,6%) pacientes incluídos no estudo clínico com Inlyta^®.

Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Inlyta^® devem ser monitorados. A gestão de eventos de insuficiência cardíaca pode requer a interrupção temporária ou a descontinuação permanente e/ou redução da dose da terapia com Inlyta^®.

Hipertensão

Inlyta^® pode aumentar a pressão arterial e pode causar crises hipertensivas. O aumento da pressão sanguínea ocorre com mais frequência dentro do primeiro mês de tratamento e pode ser controlado com tratamento normalmente usado para hipertensão.

A pressão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar o tratamento com Inlyta^® e, se for necessário, seu médico irá prescrever tratamento para hipertensão. Se a hipertensão não for controlada com uso de medicações anti-hipertensivas, a dose do Inlyta^® deve ser reduzida. Para pacientes que desenvolverem hipertensão grave, o tratamento com Inlyta^® poderá ser interrompido temporariamente e reiniciado com uma dose mais baixa assim que o paciente estiver com a pressão normal. Se o tratamento com Inlyta^® for interrompido e você estiver tomando medicações anti-hipertensivas, sua pressão pode ficar muito baixa e, portanto, deve ser monitorada.

Aneurismas e Dissecções arteriais

O uso de medicações pertencentes à mesma classe do axitinibe pode acarretar na formação de aneurismas e/ou dissecções arteriais, em pacientes com ou sem hipertensão arterial.Antes de iniciar o tratamento com Inlyta^®, o risco deve ser cuidadosamente considerado pelo médico, em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma

Disfunção da Tiroide

Inlyta^® pode causar hipotiroidismo (a tiroide produz menos hormônio do que o normal).Os exames para detectar se a tiroide está funcionando adequadamente devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta^®. O hipotiroidismo e o hipertiroidismo (quando a tiroide produz mais hormônio do que o normal) devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão para manter os hormônios da tiroide nos níveis normais.

Eventos Tromboembólicos Arteriais

Podem acontecer eventos tromboembólicos arteriais (formação de coágulo ou vazamento das artérias).Entre eles o ataque isquêmico transitório (defeito neurológico causado por uma diminuição do suprimento sanguíneo em algum local do cérebro), infarto do coração e acidente vascular cerebral (derrame no cérebro). Se você tiver histórico desses eventos ou risco aumentado de tê-los, Inlyta^® deve ser usado com cuidado. Inlyta^® não foi estudado em pacientes que tiveram um evento tromboembólico arterial nos 12 meses anteriores.

Eventos Tromboembólicos Venosos

Podem acontecer eventos tromboembólicos venosos (formação de um coágulo ou vazamento das veias).Entre eles embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose venosa profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda) e entupimento de veia da retina (veia que fica no fundo do olho). Houve casos de morte por embolia pulmonar. Se você tiver histórico desses eventos ou risco aumentado de tê-los, Inlyta^® deve ser usado com cuidado. Inlyta^® não foi estudado em pacientes que tiveram um evento tromboembólico venoso nos 6 meses anteriores.

Elevação da Hemoglobina ou Hematócrito

Pode ocorrer aumento dos níveis de hemoglobina (substância que fica dentro do glóbulo vermelho do sangue) ou do hematócrito (concentração de glóbulos vermelhos no sangue). O aumento do hematócrito (o sangue fica mais “grosso”) pode aumentar o risco de eventos tromboembólicos. Os exames para detectar se a hemoglobina e o hematócrito estão normais devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta^®. Se eles estiverem acima do nível normal, os pacientes devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão para diminuir a hemoglobina ou o hematócrito para um nível aceitável.

Sangramento

Podem ocorrer sangramentos, dos quais os mais comuns foram pelo nariz, pela urina, pela boca, pelo estômago ou pelo intestino. Os sangramentos também podem ocorrer no cérebro. Nos estudos clínicos houve 1 morte por sangramento entre 359 paciente tratados. Inlyta^® não foi estudado em pacientes com metástase cerebral (quando o câncer se espalha para o cérebro) não tratada ou sangramento gastrintestinal (do estômago ou do intestino) ativo recente e não deve ser usado nesses pacientes. Se algum sangramento exigir intervenção médica, interrompa temporariamente o uso de Inlyta^®.

Perfuração Gastrintestinal (do estômago ou do intestino)

Foi relatada perfuração gastrintestinal em 1de 359 pacientes que receberam Inlyta^® num estudo clínico para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais. Perfuração gastrintestinal resultando em morte foi relatada em 1 dos 699 pacientes envolvidos em estudos clínicos com Inlyta^®. É preciso que sejam monitorados sintomas de perfuração gastrintestinal durante todo o tratamento com Inlyta^®.

Complicações na Cicatrização de Feridas

Nenhum estudo formal do efeito do Inlyta^® na cicatrização de feridas foi conduzido. O tratamento deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia programada. A decisão de retomar o tratamento com Inlyta^® após a cirurgia deve ser baseada na avaliação clínica do médico quanto ao processo de cicatrização da ferida cirúrgica.

Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível

Em um estudo clínico com Inlyta^® para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, foi relatada síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR - alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas) em 1 de 359 pacientes que receberam Inlyta^®. A SLPR é uma alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas. Hipertensão leve a grave pode estar presente. É necessário realizar um exame de ressonância magnética para confirmar o diagnóstico de SLPR. Nos pacientes com sinais ou sintomas de SLPR, o tratamento com Inlyta^® será interrompido temporariamente ou descontinuado permanentemente. A segurança de reiniciar o tratamento com Inlyta^® nestes pacientes é desconhecida.

Proteinúria (eliminação de proteínas pela urina)

Pode ocorrer proteinúria nos pacientes que são tratados com Inlyta^®. Exames para detectar proteinúria devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta^®. Para os pacientes que desenvolverem proteinúria moderada a grave, a dose deve ser diminuída ou o tratamento com Inlyta^® deve ser interrompido temporariamente.

Elevação das Enzimas Hepáticas

Em um estudo clínico com Inlyta^® para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, foram observados aumentos dos níveis da enzima ALT e de bilirrubina. Os exames que avaliam a função do fígado devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta^®.

Disfunção Hepática (do fígado)

Recomenda-se redução da dose de Inlyta^® nos pacientes em que o fígado está com alterações moderadas na sua função (classificação classe B de Child-Pugh).Inlyta^® não foi estudado em pacientes com alterações graves na função do fígado (classe C de Child-Pugh).

Mulheres em Idade Fértil

As mulheres em idade fértil devem buscar orientação médica sobre o uso de métodos contraceptivos altamente efetivos para evitar a gravidez durante o uso de Inlyta^®, por exemplo:

• Medicamentos contraceptivos hormonais, tais como, pílulas, implantes, adesivos, medicamentos injetáveis, anel vaginal; ou
• Dispositivo Intrauterino (DIU) contendo cobre, sob orientação médica; ou
• Camisinha masculina ou camisinha feminina COM espermicida.

Gravidez

Inlyta^® pode causar alterações no feto quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados do uso de Inlyta^® em mulheres grávidas. Recomenda-se que as mulheres em idade fértil evitem a gravidez enquanto estiverem recebendo Inlyta^®. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se uma paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a paciente deve ser avisada do risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não foram conduzidos estudos em humanos para avaliar o efeito de Inlyta^® na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos na criança amamentada com leite materno.Não se sabe se Inlyta^® é eliminado no leite humano. Como muitas drogas são comumente eliminadas no leite humano e devido ao potencial para reações adversas sérias ao amamentar bebês durante o tratamento com Inlyta^®, deve ser decidido se a amamentação ou o Inlyta^® deve ser descontinuado, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Fertilidade

Inlyta^® tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em humanos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foram realizados estudos avaliando o efeito de Inlyta^® sobre a habilidade de dirigir e usar máquinas. Os pacientes podem experimentar eventos tais como tontura e/ou cansaço durante o tratamento com Inlyta^®.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

As informações disponíveis refletem o uso do Inlyta^® em 672 pacientes com carcinoma de células renais avançado que participaram de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização.

As reações adversas mais comuns (≥ 20% dos pacientes do estudo) observadas após o tratamento com Inlyta^® foram diarreia, aumento da pressão arterial, cansaço, diminuição do apetite, enjoo, perda de peso, alteração na voz, síndrome mão-pé (uma reação que causa vermelhidão, inchaço, alteração de sensibilidade e descamação da pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), sangramento, hipotiroidismo (diminuição da função da tiroide), vômito, proteinúria (eliminação de proteínas pela urina), tosse e constipação (prisão de ventre).

Os seguintes riscos, incluindo a ação apropriada a ser tomada, são discutidos mais detalhadamente no item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inlyta?":

• Eventos de insuficiência cardíaca, aumento da pressão arterial, aneurismas e dissecções arteriais, alteração na função da tiroide, eventos tromboembólicos arteriais, eventos tromboembólicos venosos, aumento dos níveis de hemoglobina ou do hematócrito, sangramento, perfuração gastrintestinal e formação de fístula, complicações na cicatrização de feridas, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR - alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas), proteinúria (eliminação de proteínas pela urina) e aumento dos níveis das enzimas do fígado.

As reações adversas abaixo estão organizadas por categorias de frequência:

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipotiroidismo (diminuição da função da tiroide), diminuição do apetite, dor de cabeça, alteração do paladar, aumento da pressão arterial, hemorragia (perda excessiva de sangue), falta de ar, tosse, alteração na voz, diarreia, vômito, enjoo, dor abdominal, estomatite (inflamação da mucosa da boca), constipação (prisão de ventre), má digestão, síndrome mão-pé (uma reação que causa vermelhidão, inchaço, alteração de sensibilidade e descamação da pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), erupção cutânea (lesão na pele), pele ressecada, dor nas articulações, dor nas extremidades, eliminação de proteínas na urina, cansaço, fraqueza, inflamação de mucosa, diminuição de peso.
• Reação Comum(ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), policitemia (aumento do número de células no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), hipertiroidismo (aumento da função da tiroide), desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), hipercalemia (quantidade de potássio no sangue aumentada), hipercalcemia (quantidade de cálcio no sangue aumentada), tontura, zumbido, eventos de insuficiência cardíaca, eventos trombóticos e embólicos venosos (formação de um coágulo ou vazamento das veias), eventos trombóticos arteriais (formação de um coágulo ou vazamento das artérias), dor orofaríngea (dor de garganta), dor abdominal superior, flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), hemorroidas (varizes no ânus), glossodínia (inflamação da língua), perfuração gastrintestinal (perfuração da parede do estômago ou dos intestinos), fístula (formação de um canal que comunica o interior dos intestinos ou do estômago com a cavidade abdominal), hiperbilirrubinemia (excesso de bilirrubina no sangue), vermelhidão, coceira, perda de cabelo, dor muscular, insuficiência renal (perda da função dos rins), lipase (enzima que atua sobre lipídeos) elevada, creatinina (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins) elevada, alanina aminotranferase (ALT, uma enzima do fígado) elevada, fosfatase alcalina (enzima encontrada em diversos órgãos e tecidos) elevada, aspartato aminotransferase (AST, uma enzima do fígado) elevada, amilase (enzima que ajuda a digerir o glicogênio e amido) elevada, aumento do hormônio estimulador da tireoide.
• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR - alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas).
• Não conhecida(não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): dilatação da parede das artérias e dissecções arteriais.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos

• Inlyta^® 1 mg em embalagens contendo 180 comprimidosrevestidos.
• Inlyta^® 5 mg em embalagens contendo 60 comprimidosrevestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Inlyta^® 1 mg ou 5 mg contém:

O equivalente a 1 mg ou 5 mg de axitinibe, respectivamente.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, Opadry^® II vermelho (hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, triacetina, óxido férrico vermelho).

Não existe nenhum tratamento específico para superdose de Inlyta^®. Nos casos de suspeita de superdose, Inlyta^® deve ser descontinuado e cuidados de suporte devem ser instituídos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de Inlyta^® com inibidores fortes da enzima CYP3A4/5 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) pode aumentar a quantidade de Inlyta^® no sangue.Toranja (grapefruit) também pode aumentar a quantidade de Inlyta^® no sangue. Se houver necessidade de se utilizar uma dessas drogas ao mesmo tempo, recomenda-se um ajuste da dose de Inlyta^®.

O uso concomitante de Inlyta^® com indutores fortes da enzima CYP3A4/5 (p. ex., rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [também conhecido como erva de São João]) pode diminuir a quantidade de Inlyta^® no sangue.Se houver necessidade se utilizar uma dessas drogas ao mesmo tempo, recomenda-se um ajuste da dose de Inlyta^®.

O uso concomitante do Inlyta^® com substâncias metabolizadas (transformadas em outras substâncias) pela enzima CYP1A2 pode resultar no aumento da quantidade dessas substâncias (p. ex., teofilina).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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