Bula do Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano

Tratamento de episódios agudos de Angioedema Hereditário tipo I e II (AEH).

Hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes do produto.

Categoria C: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da deficiência do inibidor de C1 esterase.

Instruções de uso

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção intravenosa lenta ou infusão (4 mL/minuto). Qualquer produto não utilizado ou os resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Método de administração

Instruções gerais

A solução deve ser incolor e límpida. Após a filtração / aspiração, o produto reconstituído deve ser inspecionado visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor antes da aplicação. Não usar soluções turvas ou que apresentem resíduos (depósitos/partículas).

A reconstituição e aspiração do produto para a seringa devem ser realizadas sob condições assépticas. Utilize uma seringa que não contenha silicone.

Reconstituição

Sem violar nenhum dos frascos-ampola, deixar o frasco-ampola deste medicamento pó liofilizado e o frasco- ampola de diluente atingirem a temperatura ambiente. Isso pode ser feito deixando os frascos-ampola em temperatura ambiente por cerca de uma hora ou mantendo-os em suas mãos por alguns minutos.

Não exponha os frascos ao calor direto. Os frascos-ampola não devem atingir temperatura acima da temperatura corporal (37 °C).

Assegurar que as tampas removíveis dos frascos do produto e do diluente foram retiradas, as tampas de borracha foram tratadas com solução antisséptica e secas antes da abertura da embalagem do dispositivo de transferência (Mix2Vial).

O produto contém 50 UI/mL de inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano, após a reconstituição com 10 mL de água para injetáveis.

	Abra a embalagem do Mix2Vial removendo a tampa selo. Não retire o Mix2Vial da embalagem.
	Coloque o frasco-ampola do diluente sobre uma superfície plana e limpa e segure o frasco-ampola firmemente. Pegue a embalagem com o Mix2Vial e, empurrando para baixo, insira a extremidade do adaptador azul através da tampa de borracha do frasco-ampola do diluente.
	Remova cuidadosamente a embalagem do dispositivo Mix2Vial segurando na borda e puxando verticalmente para cima. Assegurar que somente a embalagem seja retirada e não o dispositivo Mix2Vial.
	Coloque o frasco-ampola do produto sobre uma superfície plana e firme. Inverta o frasco-ampola de diluente com o dispositivo Mix2Vial conectado e, empurrando para baixo, insira a ponta do adaptador transparente através da tampa de borracha do frasco-ampola do produto. O diluente fluirá automaticamente para o frasco-ampola do produto.
	Com uma mão segure a parte do dispositivo Mix2Vial acoplada ao frasco-ampola do produto e com a outra mão segure a parte acoplada ao frasco do diluente e desconecte o conjunto cuidadosamente, separando-o em duas partes. Descartar o frasco-ampola de diluente com o adaptador azul do Mix2Vial conectado.
	Gire suavemente o frasco-ampola do produto com o adaptador transparente conectado até que a substância seja completamente dissolvida. Não agite.
	Insira ar em uma seringa vazia e estéril. Utilize uma seringa que não contenha silicone. Mantendo o frasco-ampola do produto na posição vertical, adapte a seringa ao encaixe do Mix2Vial. Injete o ar no frasco-ampola do produto.
Aspiração e Aplicação
	Mantendo o êmbolo da seringa pressionado, inverta o sistema de cabeça para baixo e aspire a solução para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.
	Uma vez transferida a solução para a seringa, segure firmemente o corpo da seringa (mantendo o êmbolo da seringa para baixo) e desconecte o adaptador Mix2Vial transparente da seringa.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção lenta via intravenosa ou infusão (4 mL/minuto). A solução reconstituída deve ser administrada imediatamente ou em até 8 horas (ver item 7. Cuidados de armazenamento do medicamento).

Posologia

Adultos e População pediátrica

Tratamento de crises agudas de angioedema

A dose utilizada é de 20 Unidades Internacionais por quilograma de peso corporal (20 UI/kg pc).

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano não deve ser misturado com outros medicamentos e diluentes na seringa/dispositivo de infusão.

Resultados de Eficácia

Estudo controlado por placebo

A segurança e eficácia de Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano no tratamento de crises agudas faciais ou abdominais em indivíduos com AEH foi demonstrada em um estudo clínico controlado por placebo, duplo-cego, prospectivo, multinacional, randomizado, grupo paralelo, dose ideal e três ramificações.

Este estudo avaliou a eficácia e a segurança de Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano em 124 indivíduos com deficiência de inibidor C1 esterase que estavam apresentando uma crise aguda, moderada ou grave, de AEH facial ou abdominal.

Os objetivos do estudo foram avaliar se Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano proporciona uma redução do tempo de início do alívio dos sintomas de uma crise facial ou abdominal comparada com placebo e comparar a eficácia de duas doses diferentes Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano.

Os indivíduos foram randomizados para receber uma dose única de 10 UI/kg de peso corporal Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano (39 indivíduos), uma dose única de 20 UI/kg Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano (43 indivíduos), ou uma dose única de placebo (42 indivíduos), por infusão intravenosa lenta (recomendada a uma taxa de aproximadamente 4 mL/min) em até 5 horas após um ataque de AEH. Pelo menos 70% dos indivíduos de cada grupo de tratamento deveriam ter apresentado uma crise abdominal.

Se um indivíduo não apresentou alívio ou apresentou alívio insuficiente dos sintomas por 4 horas após a infusão, os investigadores poderiam administrar uma segunda infusão Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano (20 UI/kg para o grupo de placebo, 10 UI/kg para o grupo de 10 UI/kg), ou de placebo (para o grupo de 20 UI/kg). Esse “medicamento do estudo de recuperação” mascarado (cego) foi administrado nos indivíduos e eles foram então acompanhados até a completa resolução dos sintomas.

Todos os indivíduos que receberam a “medicação de recuperação” antes do alívio dos sintomas foram considerados como "não respondedores". Portanto, o tempo até ao início do alívio dos sintomas foi marcado como 24 horas se o indivíduo recebeu qualquer medicação de recuperação (como medicação do estudo de recuperação, analgésicos narcóticos, analgésicos não narcóticos, antieméticos, inibidor de C1 aberto, andrógenos em dose aumentada ou plasma fresco congelado) entre 5 horas antes da administração da medicação em estudo cego até ao tempo de início de alívio.

Os indivíduos tratados com 20 UI/kg de peso corporal Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano apresentaram uma redução significativa (p = 0,0016; "teste de Wilcoxon Rank Sum") no momento de início do alívio dos sintomas em comparação ao placebo (média de 48 minutos para Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano 20 UI/kg, em comparação com uma média de > 4 horas para o placebo). O tempo para o início do alívio dos sintomas de um ataque de AEH para os indivíduos que receberam uma dose de 10 UI/kg Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano não foi significativamente diferente do tempo para os indivíduos no grupo de placebo.

Além disso, a eficácia do Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano 20 UI/kg pôde ser confirmada pela redução na intensidade dos sintomas individuais de AEH mais cedo do que para o placebo.

Tanto a proporção de indivíduos com intensidade aumentada de sintomas clínicos de AEH entre 2 e 4 horas após o início do tratamento comparado à linha de base, quanto o número de episódios de vômitos dentro de 4 horas após o início do tratamento do estudo demonstraram uma tendência em relação ao Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano comparando-o ao placebo (valores de p <0,1).

Nenhum indivíduo tratado com Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano 20 UI/kg relatou o agravamento dos sintomas em 4 horas após a administração da medicação em estudo, comparado com a linha de base.

O estudo demonstrou que a dose de 20 UI/kg de peso corpóreo Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano foi significativamente mais eficaz do que a dose de 10 UI/kg de peso corpóreo Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano ou placebo.

Estudo de extensão aberto

Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano  foi avaliado em um estudo de extensão prospectivo, aberto, não controlado, multicêntrico com os indivíduos que participaram do estudo anterior.

O objetivo deste estudo foi de fornecer Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano aos indivíduos que participaram do estudo anterior e que apresentaram algum tipo de crise de AEH subsequente (como abdominal, facial, periferal ou laríngea).

Uma análise das crises de AEH laríngeas mostrou que o tempo médio para o aparecimento inicial de alívio dos sintomas e o tempo médio de resolução completa na análise por ataque era de 0,25 horas e 8,4 horas, respectivamente, as quais foram os menores tempos entre os vários ataques locais.

Não houve dados clinicamente relevantes ou consistentes sugerindo que o sexo, faixa etária, raça/etnia, tipo de AEH, o uso rotineiro de andrógenos, ou a presença de anticorpos anti-C1 esterase tiveram efeito sobre o tempo para o alívio inicial ou completo dos sintomas após o tratamento com Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano.

Este estudo demonstrou que, em comparação com os dados de controle históricos de não tratados, retrospectivamente coletados na Alemanha por 20 anos, Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano na dose de 20 UI/kg de peso corporal pareceu ser mais eficaz na melhoria das crises laríngeas de AEH por causar a resolução completa dos sintomas de AEH dentro de 24 horas do início dos ataques na maioria dos indivíduos.

Os efeitos do tratamento observados com Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano no estudo de extensão são consistentes com os resultados do teste de eficácia controlado com placebo.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O inibidor de C1 esterase é uma glicoproteína plasmática com peso molecular de 105 kD e uma parte de carboidrato correspondente à 40%. A sua concentração no plasma humano varia em torno de 240 mg/L. Além de sua ocorrência no plasma humano, a placenta, as células do fígado, os monócitos e as plaquetas também contêm inibidor de C1-esterase.

O inibidor de C1 esterase pertence ao sistema inibidor de serino-proteases (serpinas) do plasma humano, assim também como outras proteínas como antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, alfa-1-antitripsina e outras. Em condições fisiológicas, o inibidor de C1 esterase bloqueia a via clássica do sistema complemento inativando os componentes enzimáticos ativos C1s e C1r. A enzima ativa forma um complexo com o inibidor em uma estequiometria de 1:1.

Além disso, o inibidor de C1 esterase representa o mais importante inibidor da ativação por contato da coagulação, inibindo o fator XIIa e seus fragmentos. Adicionalmente, o inibidor de C1 esterase funciona, além da alfa-2-macroglobulina, como o principal inibidor da calicreína plasmática.

O efeito terapêutico Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano no angioedema hereditário é produzido pela reposição da atividade deficiente do inibidor de C1 esterase.

Propriedades farmacocinéticas

O produto deve ser administrado por via intravenosa e fica imediatamente disponível no plasma com uma concentração plasmática correspondente à dose administrada.

As propriedades farmacocinéticas foram investigadas em 40 pacientes com angioedema hereditário (6 pacientes <18 anos), incluindo 15 pacientes sob tratamento profilático (com ataques frequentes/graves), assim como 25 pacientes com ataques menos frequentes/moderados e com necessidade de tratamento. Os dados foram gerados em um intervalo livre de ataques.

A mediana da recuperação in vivo (RIV) foi de 86,7% (variação: 54,0 – 254,1%). A RIV para as crianças foi ligeiramente superior (98,2%, variação: 69,2 – 106,8%) em comparação com os adultos (82,5%, variação: 54,0 – 254,1%). Os pacientes com ataques graves tiveram uma RIV maior (101,4%) em comparação com pacientes com ataques moderados (75,8%, variação: 57,2 – 195,9%).

O aumento mediano na atividade foi de 2,3% / UI / kg de peso corporal (variação: 1,4 – 6,9% / UI / kg de peso corporal). Nenhuma diferença significativa foi observada entre adultos e crianças. Os pacientes com ataques graves apresentaram um aumento levemente maior na atividade do que os pacientes com ataques leves (2,9, variação: 1,4 – 6,9 contra 2,1, variação: 1,5 – 5,1% / UI / kg de peso corporal).

A concentração máxima da atividade do inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano no plasma foi alcançada dentro de 0,8 hora após a administração Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano sem diferenças significativas entre os grupos de pacientes.

A meia-vida mediana foi de 36,1 horas. Esta foi ligeiramente menor nas crianças do que nos adultos (32,9 contra 36,1 horas) e em pacientes com ataques graves do que em pacientes com ataques leves (30,9 contra 37,0 horas).

Propriedades toxicológicas

Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano contém como componente ativo o inibidor de C1 esterase derivado de plasma humano. Este age como um componente endógeno do plasma. A aplicação de dose única Inibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano em ratos e camundongos e a aplicação de dose repetida em ratos não demonstraram qualquer evidência de toxicidade.

Não foram realizados estudos pré-clínicos com a aplicação de dose repetida, para investigar a carcinogenicidade e a toxicidade reprodutiva, porque estes estudos não podem ser razoavelmente realizados em modelos animais convencionais, devido ao desenvolvimento de anticorpos após a aplicação de proteínas heterólogas humanas.

O teste Ouchterlony in vitro e o modelo PCA in vivo em cobaias não mostraram nenhuma evidência do recém-aparecimento de determinantes antigênicos nInibidor de C1 Esterase Derivado de Plasma Humano após a pasteurização.