Inebilizumabe (1)

Inebilizumabe é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com distúrbios do espectro da neuromielite óptica (DENMO) que são soropositivos para a imunoglobulina G anti-aquaporina-4 (AQP4-IgG).

• Hipersensibilidade ao princípio ativo inebilizumabe ou a qualquer um dos excipientes da formulação.
• Infecção ativa grave, incluindo infecção crônica ativa como, por exemplo, hepatite B.
• Tuberculose ativa ou latente não tratada.
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).
• Estado imunocomprometido grave.
• Malignidades ativas.

Para uso intravenoso.

Os frascos-ampola não devem ser agitados.

Os frascos-ampola devem ser armazenados na vertical.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de DENMO e com acesso a suporte médico apropriado para o manejo de reações graves potenciais, como reações graves relacionadas à infusão.

O paciente deve ser monitorado quanto a reações à infusão durante e por pelo menos uma hora após a conclusão da infusão.

Avaliações antes da primeira dose de inebilizumabe

Antes do início do tratamento, devem ser realizados testes para:

• Quantificação de imunoglobulinas séricas, contagem de células B e hemograma completo, incluindo diferenciais.
• Triagem do vírus da hepatite B (HBV).
• Triagem do vírus da hepatite C (HCV) e tratamento iniciado antes de iniciar o tratamento com inebilizumabe.
• Avaliação para tuberculose ativa e testar para infecção latente.

Todas as imunizações com vacinas bacterianas ou virais atenuadas devem ser administradas de acordo com as diretrizes de imunização pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com inebilizumabe.

Se a perda de eficácia for considerada causada pela imunogenicidade, o médico deve acompanhar as contagens de células B como uma medição direta do impacto clínico.

A solução preparada deve ser administrada via intravenosa por meio de uma bomba de infusão em taxa crescente até a conclusão (aproximadamente 90 minutos) por um cateter intravenoso contendo um filtro em linha de 0,2 ou 0,22 mícron estéril de baixa ligação proteica, de acordo com o cronograma na Tabela 4.

Tabela 4. Taxa de infusão recomendada para a administração quando diluída em uma bolsa intravenosa de 250 mL

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Preparação da solução de infusão

Antes do início da infusão intravenosa, a solução de infusão preparada deve estar em temperatura ambiente entre 20°C e 25°C.

Cada frasco-ampola contendo o concentrado deve ser inspecionado visualmente quanto a partículas e descoloração. O frasco-ampola deve ser descartado se a solução estiver turva, descolorida ou contiver partículas estranhas discretas.

• O frasco-ampola não deve ser agitado.
• O frasco-ampola deve ser armazenado na vertical.
• Obter uma bolsa intravenosa contendo 250 mL de solução para injeção de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%). Não usar outros diluentes para diluir inebilizumabe, pois seu uso não foi testado.
• Retirar 10 mL de Inebilizumabe de cada um dos 3 frascos-ampola contidos na embalagem e transferir um total de 30 mL para a bolsa intravenosa de 250 mL. Misturar a solução diluída por inversão delicada. Não agitar a solução.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

Posologia do Inebilizumabe

Doses iniciais

A dose de ataque recomendada é de uma infusão intravenosa de 300 mg (3 frascos de 100 mg) seguida, 2 semanas depois, por uma segunda infusão intravenosa de 300 mg.

Doses de manutenção

A manutenção recomendada inclui uma infusão intravenosa de 300 mg a cada 6 meses. Inebilizumabe é destinado ao tratamento crônico.

Doses atrasadas ou perdidas

Se uma infusão de inebilizumabe for perdida, deve ser administrada assim que possível e não adiada até a próxima dose planejada.

Pré-medicação para reações relacionadas à infusão

Avaliação da infecção

Antes de cada infusão de inebilizumabe, deve-se determinar se há uma infecção significativa em termos clínicos. Em caso de infecção, a infusão de inebilizumabe deve ser adiada até que a infecção se resolva.

Pré-medicação exigida

A pré-medicação com um corticosteroide (por exemplo, metilprednisolona 80-125 mg via intravenosa ou equivalente) deve ser administrada aproximadamente 30 minutos antes de cada infusão de inebilizumabe; e um anti-histamínico (por exemplo, difenidramina 25-50 mg via oral ou equivalente) e um antipirético (por exemplo, paracetamol 500-650 mg via oral ou equivalente) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada infusão de inebilizumabe.

Populações especiais

Idosos

Inebilizumabe foi administrado a 6 pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) em estudos clínicos. Com base nos dados limitados disponíveis, nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Insuficiência renal e hepática

Inebilizumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave. No entanto, um ajuste de dose com base na função renal ou hepática não é justificado porque os anticorpos monoclonais do tipo IgG não são eliminados primariamente pelas vias renal e hepática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de inebilizumabe em crianças e adolescentes entre 0 e 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

A dose mais alta de inebilizumabe testada em pacientes autoimunes foi 1200 mg, administrada como duas infusões intravenosas de 600 mg separadas por 2 semanas. As reações adversas foram semelhantes às observadas no estudo clínico pivotal com inebilizumabe.

Não existe um antídoto específico em caso de sobredosagem; a infusão deve ser interrompida imediatamente e o paciente observado para detecção de reações relacionadas à infusão. O paciente deve ser monitorado estritamente quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento de suporte deve ser instituído conforme exigido.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação.

A principal via de eliminação de anticorpos terapêuticos é a depuração pelo sistema reticuloendotelial. As enzimas do citocromo P450, as bombas de efluxo e os mecanismos de ligação proteica não estão envolvidos na depuração de anticorpos terapêuticos. Portanto, o risco potencial de interações farmacocinéticas entre inebilizumabe e outros medicamentos é baixo.

Vacinações

A eficácia e segurança da imunização com vacinas bacterianas ou virais atenuadas após a terapia com inebilizumabe não foram estudadas. A resposta à vacinação pode ser comprometida quando as células B estão esgotadas. É recomendável que os pacientes concluam as imunizações antes do início da terapia com inebilizumabe.

Imunossupressores

Inebilizumabe foi testado e deve ser utilizado como monoterapia para imunossupressão. Não existem dados disponíveis sobre a segurança ou eficácia da combinação de inebilizumabe com outros imunossupressores. No estudo pivotal, um curso de 2 semanas de corticosteroides orais (mais uma redução gradual de 1 semana) foi administrado a todos os participantes após a primeira administração de inebilizumabe.

O uso concomitante de inebilizumabe com imunossupressores, incluindo corticosteroides sistêmicos, pode aumentar o risco de infecção. Os efeitos de inebilizumabe nas células B e imunoglobulinas podem persistir durante 6 meses ou mais após a sua administração.

Ao iniciar o tratamento com inebilizumabe após outras terapias imunossupressoras com efeitos imunes prolongados, ou iniciar outras terapias imunossupressoras com efeitos imunes prolongados após inebilizumabe, a duração e o modo de ação desses medicamentos devem ser levados em consideração devido aos potenciais efeitos imunossupressores aditivos.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de inebilizumabe para o tratamento de DENMO foi avaliada em um estudo clínico randomizado (3:1), duplo cego, controlado por placebo, em adultos com DENMO soropositivo ou soronegativo para AQP4-IgG. O estudo incluiu pacientes que apresentaram pelo menos um ataque agudo de DENMO no ano anterior ou pelo menos 2 ataques nos 2 anos anteriores que precisaram de terapia de resgate (por exemplo, esteroides, plasmaférese, imunoglobulina intravenosa) e apresentaram uma pontuação ≤ 7,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) (os pacientes com uma pontuação de 8,0 eram aptos se fossem razoavelmente capazes de participar). Os pacientes foram excluídos se previamente tratados com terapias imunossupressoras dentro de um intervalo especificado para cada terapia. Terapias imunossupressoras antecedentes para a prevenção de ataques de DENMO não eram permitidas. Um curso de 2 semanas de corticosteroides orais (mais 1 semana de redução gradual) foi administrado no início do tratamento com inebilizumabe no estudo pivotal.

Os pacientes foram tratados com infusões intravenosas de 300 mg de inebilizumabe no Dia 1 e no Dia 15, ou placebo correspondente, e depois seguidos por um período de até 197 dias ou um ataque adjudicado, denominado período controlado randomizado (PCR). Todos os ataques potenciais foram avaliados por um Comitê de Adjudicação (CA) cego e independente, que determinou se o ataque atendia aos critérios definidos pelo protocolo. Os critérios de ataque reconheciam ataques em todos os domínios afetados por DENMO (neurite óptica, mielite, cérebro e tronco cerebral) e incluíram critérios baseados exclusivamente em manifestações clínicas substanciais, bem como critérios que enfatizaram os achados clínicos mais modestos com o uso de imagem por ressonância magnética (consulte a Tabela 1).

Tabela 1. Visão geral dos critérios definidos por protocolo para um ataque de DENMO

Os pacientes que apresentaram um ataque determinado pelo CA no PCR, ou que concluíram a consulta do Dia 197 sem um ataque, saíram do PCR e tiveram a opção de inclusão em um período de rótulo aberto (PRA) e iniciar ou continuar o tratamento com inebilizumabe.

Um total de 230 pacientes foram incluídos:

• 213 pacientes eram soropositivos para AQP4- IgG e 17 eram soronegativos; 174 pacientes foram tratados com inebilizumabe e 56 foram tratados com placebo no PCR do estudo. Entre os 213 pacientes soropositivos para AQP4- IgG, 161 pacientes foram tratados com inebilizumabe e 52 foram tratados com placebo no PCR do estudo. Os resultados da avaliação inicial e de eficácia são apresentados para os pacientes soropositivos para AQP4-IgG.

Os dados demográficos e as características da doença na avaliação inicial foram equilibrados entre os 2 grupos de tratamento (consulte a Tabela 2).

Tabela 2. Dados demográficos e características da doença na avaliação inicial dos pacientes com DENMO soropositivos para AQP4-IgG

A terapia de resgate foi iniciada conforme necessário para os ataques de DENMO. Todos os pacientes foram pré-medicados antes da administração do produto experimental para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão.

O desfecho primário de eficácia foi o tempo (dias) desde o Dia 1 até o início de um ataque de DENMO determinado pelo CA em ou antes do Dia 197. As principais medições adicionais do desfecho secundário incluíram piora desde a avaliação inicial na EDSS na última consulta durante o PCR, alteração desde a avaliação inicial na pontuação binocular de acuidade visual de baixo contraste medida pelo Gráfico de Anéis Rompidos de Landolt C de baixo contraste na última consulta durante o PCR, lesões ativas totais cumulativas na imagem por ressonância magnética (novas lesões, ou lesões aumentadas em T2 realçadas por gadolínio) durante o PCR e o número de internações hospitalares relacionadas a DENMO.

Foi considerado que um paciente apresentou piora na pontuação da EDSS se um dos seguintes critérios fosse atendido:

1. Piora de 2 ou mais pontos na pontuação da EDSS para pacientes com pontuação 0 na avaliação inicial;
2. Piora de 1 ou mais pontos na pontuação da EDSS para pacientes com pontuação de 1 a 5 na avaliação inicial;
3. Piora de 0,5 ou mais pontos na pontuação da EDSS para pacientes com pontuação de 5,5 ou mais na avaliação inicial.

Embora nenhum comparador estivesse disponível durante o PRA, a taxa de ataque anualizada em ambos os tratamentos, randomizado e aberto, foi determinada.

Os resultados em pacientes soropositivos para AQP4-IgG são apresentados na Tabela 3 e na Figura 1. Neste estudo, o tratamento com inebilizumabe reduziu de modo estatisticamente significativo o risco de um ataque de DENMO determinado pelo CA em comparação com o tratamento com placebo (taxa de risco: 0,227, p < 0,0001; 77,3% de redução no risco de ataque de DENMO determinado pelo CA) em pacientes soropositivos para AQP4-IgG. Não houve benefício do tratamento observado em pacientes soronegativos para AQP4-IgG.

No grupo inebilizumabe, a piora da EDSS foi significativamente menor do que no grupo placebo (14,9% contra 34,6% dos participantes). Não houve diferenças na pontuação binocular de acuidade visual de baixo contraste entre os braços do estudo. O número cumulativo médio de lesões ativas totais na imagem por ressonância magnética (1,7 contra 2,3) e o número cumulativo médio de internações hospitalares relacionadas a DENMO (1,0 contra 1,4) foram reduzidos no grupo de estudo com inebilizumabe.

Tabela 3. Resultados de eficácia no estudo pivotal em DENMO soropositivo para AQP4-IgG

^a Método de regressão de Cox, com Placebo como grupo de referência.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de tempo até o primeiro ataque de DENMO determinado pelo CA durante o PCR, em pacientes soropositivos para AQP4-IgG

CA = comitê de adjudicação;
AQP4-IgG = imunoglobulina G anti-aquaporina-4;
IC = intervalo de confiança;
DENMO = distúrbios do espectro da neuromielite óptica;
PCR = período de controle randomizado.

Entre o PCR e o PRA, a taxa de ataque de DENMO anualizada determinada pelo CA foi analisada como um desfecho secundário e em pacientes soropositivos para AQP4-IgG tratados com inebilizumabe o resultado foi 0,09.

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com inebilizumabe em um ou mais subgrupos da população pediátrica em DENMO.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos, código ATC: L04AA47.

Mecanismo de ação

Inebilizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao CD19, um antígeno de superfície celular presente em células pré-B e B maduras, incluindo plasmablastos e algumas células plasmáticas. Após ligação com a superfície celular dos linfócitos B, inebilizumabe apoia a citólise celular dependente de anticorpos (CCDA) e a fagocitose celular dependente de anticorpos (FCDA). Acredita-se que as células B cumpram um papel central na patogênese de DENMO. O mecanismo preciso pelo qual inebilizumabe exerce seus efeitos terapêuticos em DENMO é desconhecido, mas presume-se que envolva a depleção de células B e possa incluir a supressão da secreção de anticorpos, apresentação de antígeno, interação entre célula B e célula T e a produção de mediadores inflamatórios.

Efeitos farmacodinâmicos

A farmacodinâmica de inebilizumabe foi avaliada com um ensaio para células B CD20+, uma vez que inebilizumabe pode interferir no ensaio de células B CD19+. O tratamento com inebilizumabe reduz as contagens de células B CD20+ no sangue em 8 dias após a infusão. Em um estudo clínico com 174 pacientes, as contagens de células B CD20+ foram reduzidas abaixo do limite inferior da normalidade em 4 semanas em 100% dos pacientes tratados com inebilizumabe e permaneceram abaixo do limite inferior da normalidade em 94% dos pacientes por 28 semanas após o início do tratamento. O tempo até a reposição de células B após a administração de inebilizumabe não é conhecido.

No estudo pivotal de pacientes com DENMO, a prevalência de anticorpos antimedicamento (ADA) foi 14,7% no final do PRA; a incidência geral de ADA emergente do tratamento foi 7,1% (16 de 225) e a ocorrência e os momentos de titulação positiva para ADA diminuíram ao longo do tempo com o tratamento com inebilizumabe. O status positivo para ADA pareceu não ter impacto clinicamente relevante nos parâmetros de farmacocinética e farmacodinâmica (células B) e não afetou o perfil de segurança a longo prazo. Não houve efeito aparente do status de ADA no resultado de eficácia; no entanto, o impacto não pode ser totalmente avaliado devido à baixa incidência de ADA associado ao tratamento com inebilizumabe.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Inebilizumabe é administrado por infusão intravenosa.

Distribuição

Com base na análise da farmacocinética populacional, o volume de distribuição central e periférico típico estimado de inebilizumabe foi 2,95 L e 2,57 L, respectivamente.

Biotransformação

Inebilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado de IgG1 que é degradado por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas no corpo.

Eliminação

Em pacientes adultos com DENMO, a meia-vida de eliminação terminal foi aproximadamente 18 dias. Com base na análise da farmacocinética populacional, a depuração sistêmica estimada de inebilizumabe pela via de eliminação de primeira ordem foi 0,19 L/dia. Em baixos níveis de exposição farmacocinética, inebilizumabe foi provavelmente submetido à depuração mediada pelo receptor (CD19), que diminuiu com o tempo, presumivelmente devido à depleção de células B pelo tratamento com inebilizumabe.

Populações especiais

População pediátrica

Inebilizumabe não foi estudado em adolescentes ou crianças.

Idosos

Com base na análise farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração de inebilizumabe.

Gênero, raça

Uma análise farmacocinética populacional indicou que não houve efeito significativo do gênero e da raça na depuração de inebilizumabe.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos clínicos formais para investigar o efeito da insuficiência renal em inebilizumabe. Devido ao grande peso molecular e tamanho hidrodinâmico de um anticorpo monoclonal IgG, não se espera que inebilizumabe seja filtrado via glomérulo. Com base na análise farmacocinética populacional, a depuração de inebilizumabe em pacientes com vários graus de insuficiência renal foi comparável à de pacientes com taxa de filtração glomerular estimada normal.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos clínicos formais para investigar o efeito da insuficiência hepática em inebilizumabe. Em estudos clínicos, nenhum participante com insuficiência hepática grave foi exposto a inebilizumabe. Os anticorpos monoclonais IgG não são eliminados primariamente pela via hepática; portanto, não se espera que a alteração na função hepática influencie a depuração de inebilizumabe. Com base na análise farmacocinética populacional, os biomarcadores da função hepática na avaliação inicial (AST, ALP e bilirrubina) não tiveram efeito clinicamente relevante na depuração de inebilizumabe.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Inebilizumabe foi avaliado em um estudo combinado de fertilidade e desenvolvimento embriofetal em camundongos machos e fêmeas huCD19 Tg em doses intravenosas de 3 e 30 mg/kg. Não houve efeito no desenvolvimento embriofetal; no entanto, houve uma redução no índice de fertilidade relacionada ao tratamento em ambas as doses testadas.. Uma dose sem efeito para efeitos adversos na fertilidade não foi identificada Além disso, houve uma diminuição nas populações de células B no sítio de desenvolvimento das células B em fetos de camundongos nascidos de animais tratados com inebilizumabe em comparação com a prole de animais de controle, sugerindo que inebilizumabe atravessa a placenta e exaure as células B.

Apenas amostras toxicocinéticas esparsas foram coletadas no estudo combinado de fertilidade e desenvolvimento embriofetal; com base na concentração máxima (Cmax) da primeira dose, os múltiplos de exposição de 3 e 30 mg/kg em camundongos fêmeas huCD19 Tg foram 0,4 vez e 4 vezes, respectivamente, os da dose terapêutica clínica de 300 mg.

Em um estudo de desenvolvimento pré-/pós-natal em camundongos transgênicos, a administração de inebilizumabe a animais maternos do Dia de Gestação 6 ao Dia de Amamentação 20 resultou em populações de células B depletadas na prole no Dia 50 pósnatal. As populações de células B na prole foram recuperadas até o Dia 357 pós-natal. A resposta imune ao neoantígeno na prole de animais tratados com inebilizumabe foi diminuída em relação à prole de animais de controle, sugerindo comprometimento da função normal das células B.

• Bula do Profissional do Medicamento Uplizna.