Bula do Idelvion

O medicamento é de venda sob prescrição e de uso adulto e pediátrico (idade acima de 1 ano).

Indicações terapêuticas

Este medicamento é indicado para o tratamento e profilaxia de sangramento em pacientes com hemofilia B (deficiência congênita do fator IX), incluindo o controle e a prevenção de sangramento em ambientes cirúrgicos.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por via intravenosa (IV).

A dose e a duração da terapia de reposição dependem da gravidade da deficiência do fator IX, da localização e da extensão do sangramento, da condição clínica e da resposta do paciente.

O número de unidades de fator IX administradas é expresso em Unidades Internacionais (UI), que estão relacionadas com o padrão atual da OMS para produtos de fator IX. Uma Unidade Internacional (UI) de atividade do fator IX é equivalente à quantidade de fator IX em um mL de plasma humano normal. A atividade do fator IX no plasma é expressa tanto em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) quanto em Unidades Internacionais (relativa a um Padrão Internacional para o fator IX no plasma).

Tratamento sob demanda

O cálculo da dose necessária de fator IX baseia-se na observação empírica de que se espera que 1 Unidade Internacional (UI) de fator IX por kg de peso corporal seja capaz de aumentar o nível circulante de fator IX em uma média de 1,3 UI/dL (1,3% do normal) em pacientes ≥ 12 anos de idade e de 1,0 UI/dL (1,0% do normal) em pacientes < 12 anos de idade.

A dose necessária é determinada utilizando as seguintes fórmulas:

• Dose necessária (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado do fator IX (% do normal ou UI/dL) x {recíproca da recuperação observada (UI/kg por UI/dL)};
• Aumento esperado do fator IX (UI/dl ou % do normal) = Dose (UI) x Recuperação (UI/dL por UI/kg) / peso corporal (kg).

A quantidade a ser administrada e a frequência de administração deverão ser sempre orientadas em relação à efetividade clínica em cada caso individualmente.

Para a determinação da dose de manutenção adequada, deve-se considerar a meia-vida prolongada do produto.

Pacientes < 12 anos de idade

Para uma recuperação de 1 UI/dL por 1 UI/kg, a dose é calculada da seguinte forma:

Dose (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator IX (UI/dL) x 1 dL/kg.

Pacientes ≥ 12 anos de idade

Para uma recuperação de 1,3 UI/dL por 1 UI/kg, a dose é calculada da seguinte forma:

Dose (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator IX (UI/dL) x 0,77 dL/kg.

A tabela a seguir pode ser utilizada para orientar a dose para controle e prevenção de episódios de sangramento e em cirurgia:

Profilaxia

Na profilaxia de rotina, para prevenir sangramentos em pacientes com hemofilia B, os esquemas recomendados são 25 a 40 UI/kg uma vez por semana. Pacientes bem controlados neste regime podem ter o esquema alterado para 50 a 75 UI/kg a cada 14 dias. O esquema posológico deve ser ajustado com base na condição clínica e na resposta do paciente.

Pacientes previamente não tratados

A segurança e eficácia de Idelvion^® em pacientes previamente não tratados ainda não foram estabelecidas.

População pediátrica

Para a profilaxia de rotina, a posologia recomendada para pacientes pediátricos é a mesma dos adultos.

O esquema de administração deve ser ajustado com base na condição clínica e na resposta individual do paciente.

Idosos

A posologia e o modo de administração em pessoas idosas (> 65 anos) não foram determinados em estudos clínicos.

Monitoramento de inibidores

Monitore os pacientes em relação ao desenvolvimento de inibidores do fator IX.

A tabela apresentada a seguir está de acordo com a classificação MedDRA de sistemas de órgãos (SOC) e Nível de Termo Preferencial.

Durante os estudos clínicos concluídos, abertos, não controlados, realizados em 107 pacientes previamente tratados com Idelvion^®, foram relatados 579 eventos adversos em 94/107 (87,9%) dos indivíduos que receberam um total de 6480 injeções. Destes 579 eventos, 15 foram relatados como relacionados em 8/107 (7,5%) dos indivíduos.

A frequência das reações adversas é baseada na porcentagem de eventos relacionados ao medicamento nos estudos clínicos com o fator IX da coagulação recombinante ligado à albumina (rIX-FP). Ela é estimada a partir de uma base por paciente e classificada como: muito comum (>1/10), comum > 1/100 a ≤1/10), incomum (> 1/1.000 a ≤ 1/100), rara (> 1/10.000 a ≤ 1/1.000) e muito rara (≤ 1/10.000).

Um paciente previamente não tratado desenvolveu presença de inibidor contra o fator IX, em estudo clínico em andamento. Não existem dados suficientes para fornecer informações sobre a incidência de inibidores em PUPs (pacientes previamente não tratados).

População pediátrica

A frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças são semelhantes às de adultos.

Dados pós-comercialização

Os dados de segurança pós-comercialização foram apresentados no primeiro relatório periódico de farmacovigilância (PSUR).

Durante o período do relatório, nenhuma ação regulatória ou fabril foi tomada por motivos de segurança. Nenhuma outra atividade de minimização de risco tem sido realizada e nenhuma ação adicional relacionada à segurança de rIX-FP está atualmente sob consideração.

O rIX-FP tem sido comercializado desde março de 2016.

Riscos identificados para rIX-FP são:

• Reações alérgicas (hipersensibilidade/reações anafiláticas) e formação de anticorpos neutralizantes (desenvolvimento de inibidores de FIX). Riscos potenciais para rIX-FP são: eventos tromboembólicos, desenvolvimento de anticorpos anti proteína de hamster (desenvolvimento de anticorpos contra proteínas de células hospedeiras de ovário de hamster chinês) e erros de dose baseados na variabilidade nos ensaios usados durante o monitoramento do tratamento dos níveis de FIX.

Baseado na avaliação da informação coletada da literatura científica, estudos clínicos e relatos espontâneos durante o período do relatório e cumulativamente, o perfil benefício-risco geral para rIX-FP é considerado favorável e permanece inalterado. Nenhuma alteração no Plano de Gerenciamento de Risco é recomendada. O perfil de segurança de rIX-FP é considerado adequadamente refletido no RSI atual.

Idelvion^® 250 UI

Embalagem com 1 frasco-ampola com 250 UI de alfa-albutrepenonacogue em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 2,5 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro e 1 kit de administração (1 seringa descartável de 5 mL, 1 kit de punção venosa, 2 compressas embebidas com álcool e 1 curativo não estéril).

Idelvion^® 500 UI

Embalagem com 1 frasco-ampola com 500 UI de alfa-albutrepenonacogue em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 2,5 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro e 1 kit de administração (1 seringa descartável de 5 mL, 1 kit de punção venosa, 2 compressas embebidas com álcool e 1 curativo não estéril).

Idelvion^® 1000 UI

Embalagem com 1 frasco-ampola com 1000 UI de alfa-albutrepenonacogue em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 2,5 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro e 1 kit de administração (1 seringa descartável de 5 mL, 1 kit de punção venosa, 2 compressas embebidas com álcool e 1 curativo não estéril).

Idelvion^® 2000 UI

Embalagem com 1 frasco-ampola com 2000 UI de alfa-albutrepenonacogue em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 5 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro e 1 kit de administração (1 seringa descartável de 10 mL, 1 kit de punção venosa, 2 compressas embebidas com álcool e 1 curativo não estéril).

A empresa CSL Behring Comércio de Produtos Farmacêuticos LTDA solicitou o registro do produto Idelvion^® (alfa-albutrepenonacogue) - pó para solução injetável, nas concentrações:

250 UI, 500 UI, 1000 UI e 2000 UI na vigência da RDC n° 55/2010.

Cada frasco ampola contém:

250 UI / 500 UI / 1000 UI ou 2000 UI de alfa albutrepenonacogue.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, manitol, sacarose e ácido clorídrico (em pequena quantidade para ajuste do pH).
Diluente: água para injetáveis.

Não foram realizados estudos de interação. Uma vez que se trata de uma proteína humana recombinante, a alfassebelipase é um candidato improvável às interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 ou a outras interações medicamentosas.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Os dados do estudo de estabilidade acelerado e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade para o produto, de 36 meses sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8 ºC).

Após reconstituição, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Características do medicamento

O produto é acondicionado em frasco-ampola de vidro transparente (embalagem primária).

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) concedeu o registro sanitário MS nº 1.0151.0127 para o medicamento Idelvion^® no Diário Oficial de União n° 194 em 08/10/2018, através da Resolução-RE n° 2.752 de 05/10/2018.

A documentação apresentada atende à legislação vigente, Lei nº 6.360/1976, Decreto nº 8.077/2013, Lei nº 9.787/1999, Resolução RDC nº 55/2010, entre outras normativas relacionadas.

O medicamento é de venda sob prescrição e de uso adulto e pediátrico (idade acima de 1 ano).