Bula do Icodextrina

Icodextrina é indicado para uso uma vez ao dia como parte da terapia de diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) ou diálise automatizada (DPA) para o tratamento de insuficiência renal crônica, ao invés de trocas prolongadas, particularmente em pacientes com baixa ultrafiltração com soluções de glicose como pacientes transportadores altos inerentes, transportadores altos transitórios como pacientes com um episódio agudo de peritonite e transportadores altos por uso crônico de glicose, em especial quando estas características de transporte estão presentes em pacientes diabéticos.

Icodextrina não deve ser utilizado em pacientes com alergia a polímeros a base de amido de milho e/ou Icodextrina, em pacientes com intolerância à maltose ou isomaltose, em pacientes com alterações no armazenamento de glicogênio ou em pacientes com acidose lática severa preexistente. Defeitos mecânicos incorrigíveis que impedem a diálise peritoneal eficaz ou aumentam o risco de infecção (neoplasia intra-abdominal, endometriose peritonia, estômatos abdominais, fistulas abdominais, doença diverticular do cólon, obesidade mórbida, transtornos hemorrágicos irreversíveis, cirrose hepática com insuficiência hepática avançada, desvio da válvula ventriculo-peritoneal) e promovem uma perda documentada de função peritoneal ou extensa adesão que comprometa a função peritoneal.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com intolerância à maltose ou isomaltose, com alterações no armazenamento de glicogênio e/ou com acidose lática grave pré-existente.

Preparação e Administração – DPA

Para abrir

Rasgar a sobre bolsa no picote e retire a bolsa de solução. Uma ligeira opacidade do plástico poderá ser observada devido à absorção de umidade durante o processo de esterilização. Isso é normal e não afeta a qualidade e segurança da solução. A opacidade diminuirá gradualmente.

Se a adição de medicamento suplementar for necessária, seguir as instruções descritas abaixo, antes da preparação para a administração.

Verificar se existem vazamentos comprimindo firmemente a bolsa interna.

Inspeção da integridade da bolsa

Inspecione a bolsa para sinais de vazamentos e verifique vazamentos diminutos comprimindo firmemente a bolsa interna.

Adição de medicamentos

Alguns medicamentos a serem adicionados podem ser incompatíveis com Icodextrina.

Se o protetor do sítio de injeção de medicamentos estiver ausente ou parcialmente removido, não utilizar o produto.

Preparação dos Materiais

1. Colocar a máscara facial.
2. Lavar as mãos.
3. Fazer assepsia da superfície de trabalho.
4. Rasgar a sobre bolsa com firmeza em um dos seus lados a partir da parte superior e retirar a bolsa.
5. Colocar a bolsa sobre a superfície de trabalho.
6. Inspecionar o conector e assegurar que o anel protetor do sítio de saída está colocado adequadamente. Se o protetor do sítio de saída não estiver junto ao conector, não utilizar a bolsa e desprezá-la.
7. Comprimir a bolsa de solução e verificar se não há vazamentos. Em caso de haver vazamento, desprezar a bolsa já que a esterilidade da solução está risco.

Nota: a presença de pequenas gotas dentro da sobre bolsa não é motivo para desprezar a bolsa.

Adição de medicamentos

1. Se faltar a tampa de borracha no sítio de administração do medicamento ou se está parcialmente retirada, não utilizar o produto.
2. Inspecionar a bolsa de solução e assegurar que o sítio de injeção ou a borracha encontram-se em seu lugar. Caso contrário descartar a bolsa.
3. Colocar a máscara e lavar as mãos.
4. Colocar a bolsa de solução com o sítio de injeção para cima.
5. Fazer a assepsia do sítio de injeção da bolsa de solução e na tampa do frasco do medicamento.
6. Abrir a seringa com agulha de calibre 19-25 e de 25 mm de largura.
7. Lavar as mãos.
8. Segurar o sítio de injeção de medicamentos entre o dedo polegar e o indicador.
9. Pressionar o sítio de injeção e introduzir o medicamento.
10. Assegurar que a solução adicionada não permaneça no sítio.
11. Inverter a bolsa de solução várias vezes para misturar o medicamento com a solução.

Preparação e Administração

1. Reunir todos os materiais necessários para o tratamento de DPA.
2. Colocar a bolsa sobre o aquecedor da cicladora que esteja sendo utilizada e seguir as instruções que acompanham o equipamento.
3. Retirar o protetor plástico do sítio de entrada da bolsa. Se um vazamento for observado, descartar a bolsa.
4. Conectar o equipo descartável apropriado à bolsa de solução. Seguir todas as instruções de uso do equipamento e as instruções de uso do equipo DPA.
5. Conectar o equipo descartável apropriado ao equipo de transferência e seguir todas as instruções de uso que acompanham o equipamento e as instruções de uso do equipo de transferência.

Preparação e Administração – DPAC (Sistema Ultrabag)

Preparação dos Materiais

1. Colocar a máscara facial.
2. Lavar as mãos.
3. Fazer assepsia da superfície de trabalho.
4. Reunir os materiais necessários (2 pinças azuis, máscara e Minicap).
5. Rasgar a sobre bolsa com firmeza em um dos seus lados a partir da parte superior e retirar a bolsa.
6. Colocar a bolsa sobre a superfície de trabalho.
7. Desenrolar as linhas, separando suavemente as uniões e esticá-las.
8. Inspecionar o conector e assegurar que o anel protetor do sítio de saída está colocado adequadamente. Se o protetor do sítio de saída não estiver junto ao conector, não utilizar a bolsa e desprezá-la.
9. Comprimir a bolsa de solução e verificar se não há vazamentos. Em caso de haver vazamento, desprezar a bolsa já que a esterilidade da solução está risco.
10. Assegurar-se que o lacre não esteja rompido. Caso esteja, não utilizar a bolsa.
11. Verificar que as linhas e a bolsa de drenagem não contenham solução. Se houver, desprezá-la.

Nota: a presença de pequenas gotas dentro da sobre bolsa não é motivo para desprezar a bolsa.

Adição de medicamentos

1. Se faltar a tampa de borracha no sítio de administração do medicamento ou se está parcialmente retirada, não utilizar o produto.
2. Inspecionar a bolsa de solução e assegurar que o sítio de injeção ou a borracha encontram-se em seu lugar. Caso contrário descartar a bolsa.
3. Colocar a máscara e lavar as mãos.
4. Colocar a bolsa de solução com o sítio de injeção para cima.
5. Fazer a assepsia do sítio de injeção da bolsa de solução e na tampa do frasco do medicamento.
6. Abrir a seringa com agulha de calibre 19-25 e de 1” (25 mm) de largura. 6. Lavar as mãos.
7. Segurar o sítio de injeção de medicamentos entre o dedo polegar e o indicador.
8. Pressionar o sítio de injeção e introduzir o medicamento.
9. Assegurar que a solução adicionada não permaneça no sítio.
10. Inverter a bolsa de solução várias vezes para misturar o medicamento com a solução.

Administração

1. Colocar a máscara e lavar as mãos.
2. Preparar os materiais de acordo com a técnica correspondente.
3. Se a administração de medicamentos na bolsa é indicada, aplique neste momento (com a técnica correspondente).
4. Manter correta e firmemente o anel protetor da bolsa e manter a linha de curta de transferência.
5. Conectar a linha de transferência ao conector do paciente da linha em Y.
6. Pendurar a bolsa de solução e baixar a bolsa de drenagem a uma zona segura.
7. Abra a linha curta de transferência para drenar o líquido da cavidade peritoneal.
8. Finalizada a drenagem, gire a chave para fechar a linha curta de transferência.
9. Romper o lacre.
10. Deixar que o líquido da bolsa nova chegue até a bolsa de drenagem com o objetivo de limpar as linhas do sistema.
11. Colocar a pinça na linha de drenagem.
12. Girar a chave para abrir a linha curta de transferência com objetivo de infundir o líquido novo à cavidade peritoneal.
13. Ao finalizar a infusão, gire a chave para cerrar fechar a linha de transferência.
14. Fechar a linha de infusão e drenagem com a pinça.
15. Abrir o Minicap.
16. Manter a máscara, lavar e secar as mãos cuidadosamente.
17. Verificar que a esponja no interior da tampa esteja impregnada com solução de iodopovidona.
18. Segure a linha curta de transferência, desconecte a bolsa dupla e colocar o novo Minicap firmemente.

Posologia do Icodextrina

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Via de administração: exclusivamente intraperitoneal.

Não utilizar para administração intravenosa.

Utilizar técnica asséptica.

Icodextrina é recomendado para uso durante um período de permanência maior, ou seja, em DPAC normalmente durante a noite e em DPA durante o dia.

Adultos

Por administração intraperitoneal limitada a uma única troca em cada período de 24 horas, como parte de uma terapia de DPAC ou DPA. Idosos: posologia igual aos adultos.

Crianças

Não é recomendado para crianças (menores de 18 anos).

Icodextrina deve ser administrado a uma velocidade de infusão que seja cômoda para o paciente.

O volume administrado deve ser determinado pelo médico que o prescreveu.

A modalidade de terapia, a frequência do tratamento, a quantidade de trocas, a duração da permanência e a extensão da diálise devem ser definidas e supervisionadas pelo médico.

O medicamento deve ser infundido durante um período de aproximadamente 10 a 20 minutos, a uma velocidade que seja cômoda para o paciente.

Para pacientes adultos de superfície corporal normal, o volume infundido não deve exceder 2,0 L.

O tempo de permanência recomendado é entre 8 e 12 horas em DPAC e de 14 e 16 horas em DPA.

A drenagem do líquido ocorre por gravidade a uma velocidade cômoda para o paciente.

O líquido drenado deve ser inspecionado para observação da presença de fibrina ou turbidez, que podem indicar a presença de infecção (peritonite).

Para uso único. Desprezar qualquer quantidade restante da solução.

Os pacientes deverão ser monitorados estritamente para evitar desidratação ou hiper-hidratação.

Deve-se manter um registro exato do balanço de líquidos e deve-se monitorar o peso corporal do paciente para evitar as consequências potencialmente severas, incluindo a insuficiência cardíaca congestiva, a diminuição do volume, e o choque hipovolêmico.

Não administrar se a solução não estiver transparente, se contiver partículas em suspensão ou sedimentos, ou mostra evidencia de vazamentos ou se os lacres não estão intactos.

Não são conhecidos estudos de interação com Icodextrina Não foi realizada avaliação dos efeitos de Icodextrina no citocromo P450. As concentrações sanguíneas de medicamentos dializáveis podem diminuir devido ao processo de diálise peritoneal. Desconhece-se, no entanto, as concentrações no sangue de medicamentos dializáveis podem diminuir devido ao processo de diálise. Se necessário, deve-se instituir um tratamento corretivo.

Em pacientes que utilizam glicosídeos cardíacos, será necessário revisar cuidadosamente as concentrações plasmáticas de potássio, cálcio e magnésio no plasma. Em casos de concentrações anormais devem ser tomadas medidas adequadas.

Em pacientes que utilizam glicosídeos cardíacos (digoxina e outros), os níveis de cálcio, potássio, e magnésio em plasma devem ser monitorados cuidadosamente. Alguns aditivos podem ser incompatíveis com Icodextrina.

Adição de potássio

Icodextrina não contém potássio, pois a diálise pode ser realizada para corrigir a hipercalemia. Em pacientes com níveis de potássio sérico normais ou baixos, a adição de cloreto de potássio (até uma concentração de 4mEq/L) pode estar indicada para prevenir a hipocalemia severa. A decisão de adicionar cloreto de potássio deve ser tomada pelo médico após cuidadosa avaliação do potássio sérico.

Adição de Insulina

A adição de insulina ao Icodextrina foi avaliada em 6 pacientes diabéticos insulino-dependentes em tratamento com DPCA para a insuficiência renal crônica. Não se observou nenhuma interferência de Icodextrina na absorção de insulina da cavidade peritoneal nem na capacidade da insulina para controlar a glicose sanguínea. Deve-se realizar um monitoramento adequado da glicose sanguínea ao iniciar a terapia com Icodextrina em pacientes diabéticos, ajustando a dose de insulina caso necessário.

Adição de Heparina

Não se conduziram estudos de interação medicamentosa em humanos com heparina. Os estudos in vitro não mostraram evidência de incompatibilidade de heparina com Icodextrina.

Adição de Antibióticos

Não se conduziram estudos de interação medicamentosa com antibióticos em humanos. Os estudos in vitro que avaliaram a concentração mínima inibidora (MIC, sua sigla em inglês) de vancomicina, cefazolina, ampicilina, ampicilina/flucoxacilina, ceftazidima, gentamicina, e anfotericina não demonstraram evidência de incompatibilidade de estes antibióticos com Icodextrina Não obstante, os aminoglicosídeos não devem ser misturados com as penicilinas devido às suas incompatibilidades químicas.

Adição de Antibióticos

Viaflex

Foi demonstrada a compatibilidade com vancomicina, cefazolina, ceftazidima, a gentamicina e a netilmicina. No entanto, aminoglicósideos não devem ser misturados com penicilinas devido à incompatibilidade química.

Concentração Inibitória Mínima (CIM)

Até agora não há estudos clínicos formais sobre a interação com antibióticos. Estudos in vitro com Icodextrina e os seguintes antibióticos não mostraram efeitos sobre o CIM da vancomicina, cefazolina, ampicilina, ampicilina/flucloxacilina, ceftazidima, gentamicina e anfotericina.

Análises Laboratoriais

Glicose no sangue

A medição de glicose no sangue deve ser feita com um método específico de glicose para evitar a interferência de maltose com os resultados do teste. Foram observados níveis falsamente elevados de glicose com os dispositivos para monitorizar a glicose no sangue e com as tiras reativas que usam glicose desidrogenase pirroloquinolina quinona (GDH-PQQ), glicose-colorante-oxidorredutase (GDO), e alguns métodos baseados em glicose desidrogenase flavin-adenina nucleótido (GDH-FAD). Não se deve empregar GDH-PQQ, glicosecolorante-oxidorredutase, nem alguns métodos baseados em GDH-FAD para medir os níveis de glicose em pacientes que receberam Icodextrina.

Eletrólitos no soro

Foi observada uma diminuição de sódio e cloreto sérico em pacientes usando Icodextrina A variação média do sódio sérico baseado na última verificação do estudo foi de -2,8 mmol/L para pacientes com Icodextrina e -0,3 mmol/L para pacientes com a solução de controle. Quatro pacientes com Icodextrina e dois pacientes controle desenvolveram sódio sérico <125 mmol/L. As alterações médias de cloreto de sódio do início até a última verificação do estudo foi de - 2,0 mmol/L para pacientes com Icodextrina e + 0,6 mmol/L para pacientes de controle. Mudanças similares foram observadas na química do sangue em um estudo clínico adicional na sub-população de pacientes de transporte de médio a alto e transporte alto. As diminuições nos níveis de soro de sódio e de cloro podem ser relacionadas com a diluição resultante da presença de metabólitos de Icodextrina no plasma. Embora essas reduções tenham sido pequenas e clinicamente irrelevante, recomenda-se a monitorização dos níveis de eletrólitos no soro de pacientes, como parte das químicas de sangue de rotina.

Icodextrina não contêm potássio. Avaliar o potássio no soro antes da administração de cloreto de potássio para o paciente. Nas situações em que existe um nível normal de potássio no soro ou hipocalemia, pode ser necessária a adição de cloreto de potássio (até uma concentração de 4 mEq/L) à solução para prevenir a hipocalemia severa. Isto deve ser feito em uma avaliação cuidadosa do potássio sérico e corporal total e apenas sob a supervisão de um médico. Deve-se monitorar periodicamente os fluidos, hemograma, bioquímica do sangue, as concentrações de eletrólitos e bicarbonato. Se os níveis séricos de magnésio no soro são baixos, pode-se usar suplementos de magnésio.

Amilase no soro

Em pacientes em terapia com Icodextrina foi observada uma diminuição da atividade da amilase sérica. Os estudos preliminares indicam que a Icodextrina e seus metabólitos interferem com os ensaios de amilase baseados em enzimas, resultando em valores inexatamente baixos. Isto deverá ser levado em conta ao avaliar os níveis de amilase no soro para o diagnóstico e monitoramento de pancreatite em pacientes que utilizam Icodextrina Foi observada diminuição de sódio e cloreto séricos assim como uma aparente diminuição da atividade da amilase sérica em pacientes que utilizam Icodextrina.

Fosfatase alcalina

Também foi observado um aumento do nível médio de fosfatase alcalina sérica em estudos clínicos de enfermidade renal em etapa terminal (ESRD) usando Icodextrina Não se observaram aumentos associados às provas de função renal. Os níveis de fosfatase alcalina no soro não mostraram evidência de elevação progressiva durante um período de estudo de 12 meses. Os níveis regressaram à normalidade aproximadamente duas semanas depois da suspensão de Icodextrina Houve casos individuais em que a elevação da fosfatase alcalina foi associada ao AST (TGO) elevado, mas nenhum aumento foi considerado como relacionado ao tratamento.

Resultados de Eficácia

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Icodextrina tem demonstrado eficácia como uma solução de diálise peritoneal em ensaios clínicos com aproximadamente 480 pacientes em estágio terminal da doença renal. Ultrafiltração, ureia e clearance da creatinina. Nos ensaios clínicos de controle ativo de 1 a 6 meses de duração descritos abaixo, Icodextrina usado uma vez ao dia por um longo período em uma diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) ou em uma diálise peritoneal automatizada (DPA) resultou em maior ultrafiltração líquida do que soluções de glicose de 1,5% e 2,5%, e maiores clearances de creatinina e nitrogênio da uréia do que a solução de glicose 2,5%. A ultrafiltração líquida foi semelhante à glicose 4,25% em todos os pacientes nesses estudos. Os efeitos foram geralmente semelhantes em DPAC e DPA.

Em um estudo adicional randomizado, multicêntrico, de controle ativo de 2 semanas em pacientes DPA médio alto/alto transportador, Icodextrina usado uma vez ao dia por um longo período produziu uma maior ultrafiltração liquida comparada a glicose 4,25%. As médias de clearance de creatinina e nitrogênio da ureia foram também maiores com Icodextrina e a eficiência da ultrafiltração foi melhorada. Em 175 pacientes randomizados de DPAC para Icodextrina (n=90) ou solução de glicose a 2,5% (n=85) no período noturno de 8 a 15 horas por um mês, a média de ultrafiltração líquida para o período noturno foi significantemente maior para o grupo do Icodextrina nas semanas 2 e 4 (Figura 1). A média dos clearances de creatinina e nitrogênio ureico foram também maiores com Icodextrina (Figura 2).

Figura 1 – Média de ultrafiltração líquida para o período noturno

Figura 2 – Média do clearance de creatinina e nitrogênio ureico para o período noturno

Em outro estudo com 39 pacientes randomizados para Icodextrina ou solução de glicose 2,5% por um longo período do dia (10-17 horas) por 3 meses, a ultrafiltração líquida relatada durante o período do tratamento foi (média ± DP) 278 ± 192 mL para o grupo Icodextrina e -138 ± 352 mL para o grupo de glicose (p 0,70 e uma taxa de D/D0 de 4 horas <0,34, conforme definido pelo teste de equilíbrio peritoneal (PET), comparando Icodextrina (n=47) e glicose 4,25% (n=45), depois de ajustar no patamar, a média de ultrafiltração líquida alcançada durante o período de 14 ± 2 horas foi significantemente maior para o grupo Icodextrina do que para grupo de glicose 4,25% nas semanas 1 e 2 (p <0,001, vide Figura 3). Compatível com o aumento de ultrafiltração líquida, houve também significante aumento dos clearances de creatinina e nitrogênio ureico e da eficiência da ultrafiltração no grupo do Icodextrina (<0,001, vide Figura 3).

Figura 3 – Média da ultrafiltração líquida, clearances de creatinina e nitrogênio ureico e eficiência da ultrafiltração por um período longo em pacientes médio alto/alto transportador

Características de Transporte da Membrana Peritoneal

Após um ano de tratamento com Icodextrina durante um longo período de troca, não existiram diferenças nas características de transporte da membrana para ureia e creatinina. O coeficiente de área de transferência de massa (MTAC) para ureia, creatinina e glicose em um ano não foi diferente em pacientes recebendo tratamento com Icodextrina ou solução de glicose 2,5% por um longo período.

Dados de Segurança Pré-clínica

As diferenças entre os animais de teste com função renal normal e pacientes com DPAC/DPA com insuficiência renal avançada ou completa limitam o valor dos estudos pré-clínicos. No entanto, estudos IV e IP agudos em camundongos e ratos demonstraram que não há efeito em doses de até 2000 mg/Kg. A administração Intraperitoneal (IP) duas vezes ao dia de uma solução de Icodextrina a 20% durante 28 dias a ratos e cachorros não demonstrou toxicidade em órgãos ou tecido eleitos. O principal efeito ocorreu na dinâmica do equilíbrio de líquidos.

Os estudos in vitro e in vivo sobre mutagenicidade demonstraram resultados negativos. Não são factíveis os estudos de carcinogenicidade com o produto, mas são pouco prováveis os efeitos carcinogênicos, dada a natureza química da molécula, sua falta de efeito farmacológico, ausência de toxicidade em órgãos estudados e resultados negativos nos estudos de mutagenicidade.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

A Icodextrina é um polímero de glicose proveniente de amido que atua como um agente osmótico quando administrado por via intraperitoneal para diálise peritoneal. Uma solução a 7,5% é aproximadamente iso-osmolar com o soro, mas produz ultrafiltração mantida durante um período de até 12 horas em Diálise Peritoneal (DP). Há uma redução da carga calórica em comparação com soluções de glicose hiperosmolares. O volume de ultrafiltração produzido é comparável com o de glicose 4,25% quando se utiliza em Diálise Peritoneal Ambulatorial Contínua (DPAC). As concentrações sanguíneas de glicose e insulina são mantidas sem alteração.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção da Icodextrina pela cavidade peritoneal segue uma cinética de ordem zero, consistente com o transporte convectivo pelas vias linfáticas peritoneais. Em um estudo farmacocinético de dose única empregando Icodextrina em pacientes de diálise peritoneal, uma média de 40% (60g) de Icodextrina infundida foi absorvida durante uma permanência de 12 horas. Os níveis plasmáticos de Icodextrina se elevaram durante a permanência e se reduziram após drenagem da solução. Os níveis de pico da Icodextrina e seus metabólitos no plasma (média Cpico 2,2 g/L) foram observados no final da troca de longa duração (Tmáx média = 13 horas). No estado de equilíbrio, o nível plasmático médio de Icodextrina mais seus metabólitos foi de cerca de 5 g/L.

Em estudos de dose múltipla, os níveis de Icodextrina no estado estacionário foram alcançados em uma semana. Os níveis plasmáticos voltaram aos valores basais em 7 dias após a interrupção da administração de Icodextrina.

Metabolismo

A Icodextrina é metabolizada pela α-amilase em oligossacarídeos com um baixo grau de polimerização (GP), incluindo a maltose (GP2), maltotriose (GP3), maltotetrose (GP4) e outras variedades com elevado peso molecular. Num estudo de dose única, revelou-se um aumento progressivo das concentrações plasmáticas de GP2, GP3 e GP4, com um perfil similar ao da Icodextrina total, atingindo valores de pico no final da permanência prolongada e reduzindo-se posteriormente. Somente se observaram aumentos muito pequenos nos níveis sanguíneos dos oligossacarídeos maiores que a maltose, a maltotriose ou a maltotetrose. O metabolismo intraperitoneal da Icodextrina pode ocorrer, tal como sugerido pelo aumento progressivo da concentração de polímeros menores no dialisado, durante a permanência de 12 horas.

Uma vez que os níveis destes metabólitos no dialisato superam os níveis do sangue, é provável que a sua presença no dialisato se deva ao metabolismo intraperitoneal mais que a difusão a partir do sangue. O estado de equilíbrio dos níveis de metabólitos da Icodextrina foi alcançado em uma semana, observando-se níveis plasmáticos estáveis com a administração em longo prazo.

Eliminação

A contribuição da excreção renal da Icodextrina é pequena (de <1% a ∼8% da quantidade absorvida), sendo diretamente proporcional ao nível da função renal residual. É provável certa eliminação dos metabólitos menores da Icodextrina na cavidade peritoneal (por exemplo, através de diálise), especialmente o GP2 e o GP3.