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Bula do Ibrutinibe

Ibrutinibe, para o que é indicado e para o que serve?

Linfoma de célula do manto (LCM)

Ibrutinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com LCM que receberam no mínimo um tratamento anterior contendo rituximabe.

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC)

Ibrutinibe é indicado para o tratamento de pacientes que apresentam Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC) que receberam no mínimo um tratamento anterior.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

Ibrutinibe é indicado para o tratamento de pacientes com Macroglobulinemia de Waldenström (MW), que receberam no mínimo um tratamento anterior para a patologia.

Quais as contraindicações do Ibrutinibe?

Ibrutinibe é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade conhecida (por exemplo, reações anafiláticas e anafilactoides) ao Ibrutinibe ou aos excipientes em sua formulação.

Como usar o Ibrutinibe?

Ibrutinibe deverá ser administrado via oral uma vez ao dia com um copo de água, no mesmo horário a cada dia. As cápsulas deverão ser deglutidas inteiras com água e não deverão ser abertas, quebradas ou mastigadas.

Ibrutinibe não deverá ser administrado com suco de toranja (‘grapefruit’) ou Laranjas de Sevilha.

Ibrutinibe pode ser tomado antes ou após uma refeição.

Ibrutinibe deverá ser continuado até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente

Posologia

Linfoma de célula do manto (LCM)

A dose recomendada de Ibrutinibe para LCM é 560 mg (quatro cápsulas de 140 mg) via oral uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente.

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC) e Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

A dose recomendada de Ibrutinibe para LLC/LLPC ou MW é de 420 mg (três cápsulas de 140 mg) via oral uma vez ao dia, até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente.

Diretrizes de modificação de dose

Modificações de dose são necessárias para o uso concomitante de inibidores moderados e potentes de CYP3A, uma vez que estes podem aumentar a exposição ao Ibrutinibe.

O tratamento com Ibrutinibe deverá ser suspenso no caso de qualquer novo início ou piora de toxicidades não hematológicas Grau ≥ 3, neutropenia Grau ≥ 3 com infecção ou febre ou toxicidades hematológicas Grau 4.

Após a resolução dos sintomas de toxicidade para Grau 1 ou valor basal (recuperação), o tratamento com Ibrutinibe poderá ser reiniciado na dose inicial. No caso de recidiva da toxicidade, reduzir a dose em uma cápsula (140 mg ao dia). Uma segunda redução da dose em 140 mg pode ser considerada conforme necessário. Caso estas toxicidades persistam ou ocorram novamente após duas reduções de dose, descontinuar Ibrutinibe. As modificações de dose recomendadas são descritas abaixo:

Modificações de dose

Ocorrência da toxicidade

Modificação de dose para LCM após recuperação

Modificação de dose para LLC/LLPC/MW após recuperação

Primeira

Reiniciar em 560 mg ao dia

Reiniciar em 420 mg ao dia

Segunda

Reiniciar em 420 mg ao dia

Reiniciar em 280 mg ao dia

Terceira

Reiniciar em 280 mg ao dia

Reiniciar em 140 mg ao dia

Quarta

Descontinuar Ibrutinibe

Dose omitida

Caso uma dose de Ibrutinibe não seja administrada no horário programado, esta poderá ser administrada o quanto antes possível no mesmo dia, com retorno ao regime normal no dia seguinte. O paciente não deverá administrar cápsulas adicionais para compensar a dose omitida.

Pacientes pediátricos (≤ 18 anos de idade)

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe não foram avaliadas em crianças.

Insuficiência renal

O Ibrutinibe possui depuração renal mínima. Não foram realizados estudos clínicos específicos em pacientes que apresentam insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal leve ou moderada foram tratados em estudos clínicos de Ibrutinibe. Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina >30 mL/min). Deve ser mantida a hidratação e monitoração periódica dos níveis séricos de creatinina. Não há dados em pacientes que apresentam insuficiência renal grave ou em diálise.

Insuficiência hepática

O Ibrutinibe é metabolizado pelo fígado. Em um estudo de insuficiência hepática, os dados demostraram um aumento na exposição ao Ibrutinibe. Para pacientes com insuficiênica hepática leve (Child-Pugh classe A), a dose recomendada é 280 mg ao dia (duas cápsulas). Para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B), a dose recomendada é 140 mg (uma cápsula).

Os pacientes devem ser monitorados para sinais de toxicidade ao Ibrutinibe e seguindo o guia de modificação de dose conforme necessário. Não é recomendado administrar Ibrutinibe em pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh classe C).

Doença cardíaca severa

Pacientes com doença cardiovascular severa foram excluídos do estudo clinico de Ibrutinibe.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Ibrutinibe com outros remédios?

Ibrutinibe é metabolizado primariamente pelo citocromo P450 enzima 3A (CYP3A).

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de Ibrutinibe

O uso concomitante de Ibrutinibe e medicamentos que inibem de modo potente ou moderado a CYP3A pode aumentar a exposição ao Ibrutinibe, devendo ser evitado os inibidores potentes da CYP3A.

Inibidores potentes da CYP3A

A administração concomitante de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A, em 18 indivíduos saudáveis, aumentou a exposição (Cmáx e AUC0-última) ao Ibrutinibe em 29 e 24 vezes, respectivamente. A exposição máxima observada ao Ibrutinibe (AUC) foi ≤ 2 vezes em 37 pacientes tratados com inibidores leves e/ou moderados da CYP3A em comparação à exposição a Ibrutinibe em 76 pacientes não tratados concomitantemente com inibidores da CYP3A.

Os dados de segurança clínica em 66 pacientes tratados com inibidores moderados (n=47) ou potentes da CYP3A (n=19) não revelaram aumentos significativos nas toxicidades. Inibidores potentes da CYP3A (por exemplo, cetoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona, cobicistate e posaconazol) deverão ser evitados. Caso o benefïcio supere o risco e um inibidor potente da CYP3A deva ser utilizado, reduzir a dose de Ibrutinibe para 140 mg pelo período de uso do inibidor ou suspender temporariamente o tratamento com Ibrutinibe (por 7 dias ou menos).

Inibidores moderados e leves da CYP3A

Em pacientes com neoplasias malignas de célula B, a coadministração de inibidores da CYP3A, eritromicina e voriconazol aumentou a Cmáx em 3,4 vezes e 6,7 vezes e aumentou a AUC em 3,0 vezes e 5,7 vezes, respectivamente. Caso um inibidor moderado da CYP3A (por exemplo, fluconazol, voriconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitanto, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinibe, diltiazem, fosamprenavir, imatinibe, verapamil, amiodarona, dronedarona) seja indicado, reduzir a dose de Ibrutinibe para 140 mg pelo período de uso do inibidor.

Não é requerido ajuste de dose em combinação com inibidores leves. Monitorar o paciente rigorosamente quanto à toxicidade e seguir a orientação de modificação de dose conforme necessário. Evitar suco de toranja (‘grapefruit’) e laranjas de Sevilha durante o tratamento com Ibrutinibe , uma vez que estes contêm inibidores moderados da CYP3A.

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de Ibrutinibe

A administração de Ibrutinibe com indutores potentes da CYP3A reduz as concentrações plasmáticas de Ibrutinibe em até 90%.

Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína e erva de São João). Considerar agentes alternativos com menor indução de CYP3A.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo Ibrutinibe

Estudos in vitro indicaram que o Ibrutinibe é um inibidor fraco reversível de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 e não revela inibição dependente de tempo para CYP450. O metabólito di-hidrodiol de Ibrutinibe é um inibidor fraco de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6. O Ibrutinibe e o metabólito di-hidrodiol são no máximo indutores fracos das isoenzimas CYP450 in vitro. Portanto, é improvável que Ibrutinibe possua quaisquer interações medicamentosas clinicamente relevantes com medicamentos que podem ser metabolizados pelas enzimas CYP450.

Estudos in vitro indicaram que o Ibrutinibe não é substrato da P-gp nem de outros transportadores importantes, exceto OCT2. O metabólito di-hidrodiol e outros metabólitos são substratos de P-gp. O Ibrutinibe é um inibidor leve de P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (PRCM). Não se espera que Ibrutinibe possua interações medicamentosas sistêmicas com substratos da P-gp. Entretanto, não se pode excluir que Ibrutinibe possa inibir a P-gp intestinal e a PRCM após uma dose terapêutica. Não há dados clínicos disponíveis.

Para minimizar o potencial de uma interação no trato gastrintestinal, subtratos da P-gp ou PRCM com intervalo terapêutico estreito, como a digoxina ou metotrexato, devem ser administrados pelo menos 6 horas antes ou depois de Ibrutinibe. O Ibrutinibe também pode inibir sistematicamente a PRCM e aumentar a exposição de medicamentos que são submetidos ao efluxo hepático mediado pela PRCM, como a rosuvastatina.

Qual a ação da substância do Ibrutinibe?

Resultados de eficácia

Linfoma de célula do manto

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe em pacientes com LCM que receberam no mínimo um tratamento anterior foram avaliadas em um único estudo de Fase 2, aberto, multicêntrico (PCYC-1104- CA) de 111 pacientes. A idade mediana foi de 68 anos (variação, 40 a 84 anos), 77% eram do sexo masculino e 92% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi 42 meses, e o número mediano de tratamentos anteriores foi 3 (variação, 1 a 5 tratamentos), incluindo 35% com uso prévio de quimioterapia de altas doses, 43% com uso prévio de bortezomibe, 24% com uso prévio de lenalidomida e 11% com transplante prévio de céluas estaminais (células tronco). Na visita basal, 39% dos pacientes apresentaram doença volumosa (≥ 5 cm), 49% tinham pontuação de alto risco pelo Índice de Prognóstico Internacional simplificado para LCM (MIPI) e 72% tinham doença avançada (envolvimento extranodal e/ou de medula óssea) na triagem.

Ibrutinibe foi administrado por via oral a 560 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A resposta do tumor foi avaliada de acordo com os critérios revisados do Grupo Internacional (IWG) de linfoma não Hodgkin (LNH). O desfecho primário neste estudo foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador (TRG). As respostas de Ibrutinibe estão demostradas na tabela a seguir:

Taxa de resposta global e duração da resposta baseada na avaliação do investigador em pacientes com linfoma de célula do manto

 

Total N=111

Taxa de resposta global (%)

67,6

IC de 95%

(58,0; 76,1)

RC (%)

20,7

RP (%)

46,8

Mediana da duração da resposta (RC+RP) (meses)

17,5 (15,8, NA)

Tempo mediano para resposta inicial, meses (variação)

1,9 (1,4-13,7)

Tempo mediano para resposta completa, meses (variação)

5,5 (1,7-11,5)

IC = intervalo de confiança.
RC = resposta completa.
RP = resposta parcial.
NA: não atingido.

Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um Comitê de Revisão Independente demostrando uma taxa de resposta global de 69% com 21% de taxa de resposta completa e 48% de taxa de resposta parcial. A mediana da duração da resposta estimada pelo Comitê de Revisão Independente foi 19,6 meses.

A resposta global para Ibrutinibe foi independente de tratamento prévio, incluindo bortezomibe e lenalidomida ou risco/prognóstico subjacente, doença volumosa, gênero ou idade (figura a seguir).

Análise de subgrupo da Taxa de Resposta Global pela avaliação do investigador (Estudo PCYC- 1104-CA; 560 mg)

A segurança e eficácia de Ibrutinibe foi demonstrada em um estudo de fase 3 randomizado, aberto, multicêntrico incluindo 280 pacientes com LCM que receberam pelo menos um tratamento prévio (Estudo MCL3001). Pacientes foram randomizados 1:1 para receber tanto Ibrutinibe via oral, 560 mg uma vez ao dia em um ciclo de 21 dias, ou temsirolimo por via intravenosa na dose de 175 mg dos dias 1, 8, 15 do primeiro ciclo, seguido por 75mg nos dias 1, 8, 15 de cada ciclo de 21 dias subsequente. O tratamento em ambos os braços continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi de 68 anos (variação, 34 a 88 anos), 74% eram homens e 87% eram caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 43 meses e o número mediano de tratamentos prévios foi 2 (variação, 1 a 9 tratamentos), incluindo 51% com quimioterapia prévia de alta dose, 18% com bortezomibe prévio, 5% com lenalidomida prévia e 24% com transplante de células tronco prévio. Na visita basal, 53% dos pacientes tiveram doença volumosa (≥ 5cm), 21% tinham pontuação de alto risco pelo Índice de Prognóstico Internacional simplificado (MIPI), 60% tinham doença extranodal e 54% tinham envolvimento de medula óssea na triagem.

Sobrevida livre de progressão (SLP) conforme avalidado pelo CRI (Comitê de Revisão Independente) de acordo com os critérios revisados do IWG de linfoma não Hodgkin (LNH) demostraram uma redução estatisticamente significante de 57% no risco de morte ou progressão para pacientes no braço de Ibrutinibe. Resultados de eficácia para o estudo MCL3001 são demonstrados na tabela a seguir e a curva de Kaplan Meier para SLP na figura a seguir.

Resultados de Eficácia no estudo MCL3001

 

Desfecho

01 Desfecho Ibrutinibe N=139

Tensirolimo N=141

Sobrevida Livre de Progressãoa

Número de eventos (%)

73 (52,5)

111 (78,7)

Mediana de Sobrevida Livre de Progressão (IC de 95%), meses

14,6 (10,4; NE)

6,2 (4,2; 7,9)

HR (IC de 95%)

0,43 (0,32; 0,58)

Taxa de Resposta Global (RC+RP)

71,9%

40,4%

Valor de p

p<0,0001

NE = Não estimável.
HR = hazard ratio (Razão de risco).
IC = intervalo de confiança.
RC = Resposta Completa.
RP = Resposta Parcial.
aAvaliado pelo CRI.

Uma proporção menor de pacientes tratados com Ibrutinibe experimentaram uma piora clinicamente significativa de sintomas do linfoma versus tensirolimo (27% versus 52%) e o tempo para piora dos sintomas ocorreram mais lentamente com Ibrutinibe versus tensirolimo (HR 0,27; p< 0,0001).

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (População ITT) no estudo MCL3001

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe em pacientes com LLC/LLPC que receberam no mínimo um tratamento anterior foram avaliadas em um estudo não controlado e num estudo controlado, randomizado.

Pacientes com LLC/LLPC que receberam pelo menos uma terapia anterior

No estudo aberto multicêntrico (PCYC-1102-CA), 51 pacientes que apresentavam LLC/LLPC foram tratados com Ibrutinibe, 420 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. A idade mediana dos pacientes foi de 68 anos (variação, 37 a 82 anos), tempo mediano desde o diagnóstico de 80 meses e número mediano de tratamentos anteriores de 4 ( variação, 1 a 12 tratamentos), incluindo 92% com uso prévio de análogo de nucleosídeo, 98% com uso prévio de rituximabe, 86% com uso prévio de alquilante, 39% com uso prévio de bendamustina e 20% com uso prévio de ofatumumabe. Na visita basal, 39,2% dos pacientes apresentaram estágio IV da classificação de Rai, 45% apresentaram doença volumosa (≥ 5 cm), 35% tiveram del 17p, 31% tiveram del 11q.

A taxa de resposta global foi avaliada pelo investigador de acordo com os critérios do Seminário Internacional de 2008 para LLC (IWCLL). Na duração mediana de acompanhamento de 16,4 meses, as respostas a Ibrutinibe para os 51 pacientes são ilustradas na tabela a seguir.

Taxa de resposta global em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica tratados com 420 mg de Ibrutinibe - Estudo PCYC-1102-CA (N=51)

Taxa de resposta global (RC+RP) (IC de 95% ) (%)

78,4 (64,7; 88,7)

RC (%)

3,9

RP (%)

74,5

Taxa de resposta global incluindo Resposta Parcial com linfocitose (RPL) (%)

92,2

Mediana da duração da resposta (RC+RP)

NA1

Tempo mediano para resposta inicial, meses (variação)

1,8 (1,4-12,2)

IC = intervalo de confiança.
RC = resposta completa.
RP = resposta parcial.
192,5% dos pacientes responsivos foram censurados (isto é, sem progressão e vivos) com acompanhamento mediano de 16,4 meses.
NA: não atingido.

Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um Comitê de Revisão Independente (CRI) usando o critério IWCLL e a taxa de resposta global obtida foi de 65% (95% CI: 50%, 78%), sendo todas respostas parciais. A duração da resposta variou de 4 meses a 24 + meses. A mediana da duração da resposta não foi alcançada.

Um estudo Fase 3 aberto, multicêntrico, radomizado de Ibrutinibe versus ofatumumabe (PCYC- 1112-CA) foi conduzido em pacientes com LLC/LLPC. Pacientes (n=391) foram randomizados 1:1 para receber Ibrutinibe 420 mg por dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou ofatumumabe por até 12 doses (300/2000 mg). Cinquenta e sete pacientes randomizados para ofatumumabe, após a progressão da doença, cruzaram para receber Ibrutinibe.

A idade mediana dos pacientes foi de 67 anos (variação, 30 a 88 anos), 68% eram homens e 90% eram Caucasianos. Todos os pacientes apresentaram um desempenho funcional “performance status” (ECOG), na visita basal, de 0 ou 1. A mediana de tempo desde o diagnóstico foi 91 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foram dois (variação, 1 a 13 tratamentos). Na visita basal, 58% dos pacientes tinham no mínimo um tumor ≥5 cm. Trinta e dois porcento dos pacientes tinham deleção 17p e 31% tinham deleção 11q.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo Comitê de Revisão Independente (CRI) de acordo com os critérios do IWCLL indicaram uma redução estatisticamente significativa de 78% no risco de morte ou progressão para pacientes no braço de Ibrutinibe. Análise de sobrevida global (SG) demostrou uma redução estatiticamente significativa de 57% no risco de morte para pacientes no braço de Ibrutinibe. Os resultados de eficácia para o estudo PCYC-1112-CA estão demonstrados na tabela a seguir:

Resultados de eficácia em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico de Pequenas Células (Estudo PCYC-1112-CA)

Desfecho

Ibrutinibe N=195

Ofatumumabe N=196

Sobrevida Livre de Progressão

Mediana de Sobrevida Livre de Progressão, meses

Não alcançada

8,1

HRf (ICg de 95%)

   

Sobrevida Globala

HR (IC de 95%)

0,434 (0,238;0,789)b

 

0,387 (0,216;0,695)c

Taxa de Resposta Globald,e (%)

42,6

4,1

Taxa de Resposta Global incluindo Resposta Parcial com Linfocitose (RPL)d (%)

62,6

4,1

aSobrevida Global (SG) Mediana não alcançada por ambos os braços.
bPacientes randomizados para ofatumumabe que progrediram foram censurados ao iniciar Ibrutinibe se aplicável.
cAnálise de sensibilidade na qual pacientes que cruzaram do braço de ofatumumabe não foram censurados na data da primeira dose de Ibrutinibe.
dPor CRI (Comite de revisão independente). Necessária repetição de exame de tomografia computadorizada para confirmar resposta.
eTodas as respostas parciais (RP) alcançadas. p < 0,0001 para taxa de resposta global.
fHR: Hazard Ratio (Razão de risco).
gIC: intervalo de confiança.

A eficácia foi semelhante em todos os subgrupos examinados, incluindo pacientes com e sem deleção 17p, um fator de estratificação pré-específicado (figura a seguir).

Análise de Subgrupo de Sobrevida Livre de Progressão pelo CRI (Estudo PCYC-1112-CA; 420 mg)

As curva Kaplan Meier para Sobrevida Livre de Progressão (SLP) e Sobrevida Global (SG) são demonstradas repectivamente nas figuras abaixo.

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (População ITT) no estudo PCYC- 1112-CA

N: número de pacientes.
ITT: População com Intenção de Tratamento.

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Global (SG) (População ITT) no estudo PCYC-1112-CA

N: número de pacientes.
ITT: População com Intenção de Tratar.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

A segurança e eficácia de Ibrutinibe em MW (linfoma linfoplasmocítico excretor de IgM) foram avaliados em um estudo aberto, multicêntrico, braço único de 63 pacientes previamente tratados. A idade mediana foi 63 anos (variação, 44 a 86 anos), 76% eram homens, e 95% eram Caucasianos. Todos os pacientes tiveram classificação de performance ECOG na avaliação basal de 0 ou 1. O tempo mediano desde o diagnóstico foi 74 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foi 2 (variação, 1 a 11 tratamentos). Na visita basal, o valor mediano de IgM sérica foi 3,5 g/dL (variação, 0,7 a 8,4g/dL) e 60% dos pacientes estavam anêmicos (hemoglobina ≤11g/dL).

Ibrutinibe foi administrado oralmente 420mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário neste estudo foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador. A taxa de resposta global e a duração da resposta foram avaliadas usando critério adotado do Terceiro Workshop Internacional de Macroglobulinemia de Waldenström (Kimby E, 2006). As respostas de Ibrutinibe são demostrada na tabela a seguir:

Taxa de Resposta Global (TRG) e Duração da Resposta (DR) baseado na avaliação do investigador em pacientes com WM

 

Total (N=63)

TRG (%)

87,3

IC de 95% (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

RP (%)

55,6

RM (%)

17,5

Duração da resposta mediana em meses (variação)

NA (0,03+, 18,8+)

IC = intervalo de confiança.
NA = não alcançado.
RM = resposta menor.
RP = resposta parcial.
RPMB = resposta parcial muito boa.
TRG = RM+RP+RPMB.
TRG: taxa de resposta global.

O tempo mediano para resposta foi 1,0 mês (variação 0,7 – 13,4 meses).

Os resultados de eficácia também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente, demostrando uma taxa de resposta global de 82,5%, com uma taxa de resposta parcial muito boa de 11% e uma taxa de resposta parcial de 51%.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Ibrutinibe é uma pequena molécula potente inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O Ibrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (Cys-481) no sítio ativo da BTK, levando a inibição prolongada da atividade enzimática da BTK. A BTK, um membro da família Tec quinase, é uma importante molécula de sinalização do receptor antigênico da célula B (BCR) e vias de receptor de citocina. A via BCR está envolvida na patogênese de várias malignidades de células B, incluindo linfoma de células do manto (LCM), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular e LLC de células B. O papel central da BTK na sinalização pelos receptores de superfície de células B resulta na ativação de vias necessárias para circulação de células B, quimiotaxia e adesão. Estudos pré-clínicos demonstraram que Ibrutinibe inibe a proliferação e a sobrevida de células B malignas in vivo, bem como a migração celular e a adesão ao substrato in vitro.

De acordo com o estudo PCYC-1102-CA o tempo mediano para a resposta inicial ao Ibrutinibe foi de 1,8 meses, variando de 1,4 meses a 12,2 meses.

Linfocitose

Após o início do tratamento, foi observado um aumento reversível nas contagens de linfócitos (isto é, aumento de ≥ 50% em relação ao valor basal e uma contagem absoluta > 5000/mcL), frequentemente associado à redução da linfoadenopatia, na maior parte dos pacientes (66%) que apresentavam LLC/LLPC tratados com Ibrutinibe. Este efeito também foi observado em alguns pacientes (35%) com LCM tratados com Ibrutinibe como monoterapia. Esta linfocitose observada é um efeito farmacodinâmico e não deve ser considerado como progressão da doença na ausência de outros achados clínicos. Em ambos os tipos de doença, a linfocitose ocorre tipicamente durante o primeiro mês de terapia com Ibrutinibe e tipicamente apresenta resolução no período mediano de 8 semanas em pacientes com LCM e de 14 semanas em pacientes com LLC/LLPC(variação 0,1 a 104 semanas).

Foi observado um grande aumento do número de linfócitos circulantes (por exemplo, > 400000/mcL) em alguns pacientes.

Linfocitose não foi observada em pacientes com MW tratados com Ibrutinibe.

Quando Ibrutinibe foi administrado com quimioterapia, linfocitose não foi frequente (7% com Ibrutinibe + BR versus 6% com placebo + BR).

Agregação plaquetária in vitro

Em um estudo in vitro, o Ibrutinibe demonstrou inibição na agregação plaquetária induzida por colágeno em amostras de coortes de indivíduos com disfunção renal usando varfarina, ou com indivíduos sadios. A magnitude da inibição da agregação plaquetária induzida pelo colágeno no coorte de indivíduos com aspirina foi menos pronunciada uma vez que a agregação plaquetária induzida pelo colágeno já estava reduzida sem o Ibrutinibe. O Ibrutinibe não mostrou inibição significativa da agregação plaquetária para os 4 agonistas adenosina difosfato (ADP), ácido araquidônico, ristocetina e do peptídeo-6 ativador do receptor de trombina (TRAP-6) em qualquer uma destes coortes de indivíduos ou indivíduos sadios.

Efeito no intervalo QT/QTc e eletrofisiologia cardíaca

O efeito do Ibrutinibe no intervalo QTc foi avaliado em 20 homens e mulheres saudávies em um estudo de QT minucioso randomizado, duplo cego, com placebo e controles positivos. Numa dose supraterapeutica de 1680 mg, Ibrutinibe não prolongou o intervalo QT a nenhuma extensão clinicamente relevante.

O limite superior mais alto do IC de 90% bicaudal para as diferenças médias ajustadas em relação ao basal entre Ibrutinibe e placebo foi inferior a 10 ms. Observou-se no mesmo estudo, um encurtamento no intervalo QTc dependente da concentração [-5,3ms (IC de 90%: -9,4;-1,1) em um Cmáx de 719ng/mL seguido de uma dose supraterapêutica de 1680mg] que foi considerada clinicamente não relevante.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O Ibrutinibe é rapidamente absorvido após a administração oral, com Tmáx mediano de 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta em condições de jejum (n = 8) foi 2,9% (IC 90% = 2,1 – 3,9) e duplicou quando combinado com uma refeição. A farmacocinética de Ibrutinibe não difere significativamente em pacientes que apresentam diferentes malignidades de células B. A exposição ao Ibrutinibe aumenta com o incremento de doses até 840 mg. A AUC no estado de equilíbrio observada em pacientes com 560 mg é (média ± desvio) 953 ± 705 ng·h/mL.

A administração de Ibrutinibe em condições de jejum resulta em aproximadamente 60% da exposição (AUCúltima) quando comparado com 30 minutos antes, 30 minutos depois (condição de alimentação) ou duas horas após uma café da manhã hiperlipídico. Em um estudo clínico (Estudo CLL1001) em indivíduos saudáveis, a média da exposição em 3 diferentes condições de alimentação ( Ibrutinibe 30 minutos após ou 30 minutos antes ou 2 horas após um café da manhã hiperlipídico), foram similares àquelas obervadas em pacientes com LLC no estudo 1102 (Ibrutinibe foi administrado pelo menos 30 minutos antes ou 2 horas após a refeição). Neste mesmo estudo, os dados disponíveis de segurança permitem o uso seguro de Ibrutinibe em qualquer condição de alimentação.

Distribuição

A ligação reversível de Ibrutinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 97,3%, sem dependência da concentração na variação de 50 a 1000 ng/mL. O volume de distribuição (Vd) foi 683 L e o volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio (Vd,ss/F) é de aproximadamente 10000 L.

Metabolismo

O Ibrutinibe é metabolizado primariamente pelo citocromo P450, CYP3A4/5, para produzir um metabólito di-hidrodiol com atividade inibidora de BTK aproximadamente 15 vezes inferior à de Ibrutinibe. A exposição sistêmica em estado estável ao metabólito di-hidrodiol é comparável à do medicamento precursor.

Estudos in vitro indicaram que o envolvimento de CYP2D6 no metabolismo oxidante de Ibrutinibe é < 2%. Além disso, como parte do estudo de equilíbrio de massa em humanos, os pacientes genotipados como metabolizadores fracos para CYP2D6 apresentaram perfil farmacocinético semelhante ao dos metabolizadores intensos. Portanto, não são necessárias precauções em pacientes com diferentes genótipos de CYP2D6.

Eliminação

A depuração intravenosa foi 62 e 76 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. Em linha com o alto efeito de primeria passagem, a depuração aparente oral é aproximadamente 2000 e 1000 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. A meia-vida de Ibrutinibe é de 4 a 6 horas.

Após uma administração oral única de [14C]-Ibrutinibe radiomarcado em indivíduos saudáveis, aproximadamente 90% da radioatividade foram excretados no período de 168 horas, com a maior parte (80%) excretada nas fezes e menos de 10% na urina. O Ibrutinibe não metabolizado totalizou aproximadamente 1% do produto de excreção radiomarcado nas fezes e nada na urina, com o restante da dose sendo metabólitos.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

A farmacocinética da população indicou que em pacientes mais idosos (67 a 81 anos), é previsto um aumento 14% maior na exposição ao Ibrutinibe. Não se justifica ajuste de dose por idade.

Pacientes pediátricos (≤ 18 anos de idade)

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Ibrutinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Sexo

Os dados de farmacocinética da população indicaram que o sexo não influencia significativamente a eliminação de Ibrutinibe da circulação.

Insuficiência renal

O Ibrutinibe possui depuração renal mínima; a excreção urinária dos metabólitos é <10% da dose. Não foram realizados estudos clínicos específicos até o momento em pacientes com insufuciência renal.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam insufuciência renal leve ou moderada (depuração de creatinina maior do que 30 mL/min). Não há dados em pacientes com insufuciência renal grave ou pacientes em diálise.

Insuficiência hepática

O Ibrutinibe é metabolizado no fígado. Um ensaio de insuficiência hepática foi realizado em pacientes sem câncer, administrada uma única dose de 140 mg de Ibrutinibe , em condições de jejum. A AUCúltima de Ibrutinibe aumentou 2,7-, 8,2- e 9,8- vezes em pacientes com insuficiência hepática leve (n=6; Child-Pugh classe A), moderada (n=10; Child-Pugh classe B) e severa (n=8; Child-Pugh classe C), respectivamente.

As frações livres de Ibrutinibe também aumentaram com o grau de insuficiência, com 3,0; 3,8 e 4,8% em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e severa, respectivamente, em comparação a 3,3% no plasma proveniente de controles saudáveis pareados dentro deste estudo. O aumento correspondente na exposição ao Ibrutinibe não ligado (AUCnão ligado, última) é estimado para ser 4,1-, 9,8- e 13- vezes em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e severa, respectivamente.

Doenças relacionadas

O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica do(a) farmacêutica responsável: Karime Halmenschlager Sleiman (CRF-PR 39421). Última atualização: 13 de Fevereiro de 2020.

Karime Halmenschlager SleimanRevisado clinicamente por:Karime Halmenschlager Sleiman. Atualizado em: 13 de Fevereiro de 2020.

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