Bula do Ibandronato de Sódio

Ibandronato de Sódio, 150 mg, é indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, com a finalidade de reduzir o risco de fraturas vertebrais.

Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T < -3,0 DP no colo do fêmur, Ibandronato de Sódio também demonstrou reduzir o risco de fraturas não vertebrais.

Tratamento da osteoporose: a osteoporose pode ser confirmada pelo achado de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,0 DP) e pela presença de histórico de fratura osteoporótica ou de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,5 DP) na ausência de fratura osteoporótica preexistente documentada.

Ibandronato de Sódio é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao Ibandronato de Sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto e a pacientes com hipocalcemia não corrigida. Assim como todos bisfosfonatos indicados ao tratamento da osteoporose, hipocalcemia preexistente deve ser corrigida antes do início da terapia com Ibandronato de Sódio.

Tal como acontece com vários bisfosfonatos, Ibandronato de Sódio é contraindicado a pacientes com anormalidades do esôfago, como demora no esvaziamento esofágico, estenose ou acalasia.

Ibandronato de Sódio é contraindicado a pacientes que não conseguem ficar em pé ou sentados durante, pelo menos, 60 minutos.

• Ibandronato de Sódio deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida do dia (exceto água) e antes da administração de qualquer outro medicamento ou suplemento, inclusive cálcio;
• Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio de água filtrada (180 a 240 mL); o paciente deve estar em posição ereta: sentado, em pé ou andando. O paciente não deverá deitar-se nos 60 minutos seguintes após tomar o medicamento;
• Ibandronato de Sódio só deve ser tomado com água filtrada. Ibandronato de Sódio não deve ser tomado com nenhum outro tipo de bebida, tais como água mineral, água com gás, café, chá, bebidas lácteas (como leite) ou suco. Algumas águas minerais podem conter altas concentrações de cálcio e, por isso, não devem ser utilizadas;
• Os comprimidos de Ibandronato de Sódio não devem ser mastigados nem chupados, pois podem causar ulceração na garganta.

Dose e duração do tratamento

A dose recomendada de Ibandronato de Sódio é um comprimido revestido de 150 mg, uma vez por mês. Os comprimidos devem ser tomados sempre na mesma data a cada mês.

A dose máxima de Ibandronato de Sódio é 150 mg por mês.

Ibandronato de Sódio é um medicamento de uso contínuo, não havendo duração de tratamento determinada.

Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D, se a ingestão por dieta for inadequada.

Instruções posológicas especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose. Considerando-se que pode haver diminuição da função renal em pacientes idosos, se houver caracterização de insuficiência renal grave, recomenda-se avaliar a relação risco/benefício antes de administrar Ibandronato de Sódio.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada e com depuração de creatinina ≥ 30 mL/min. Em pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min, a decisão de administrar Ibandronato de Sódio deve ser baseada na avaliação individual da relação risco/benefício.

Pacientes com insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática.

Conduta em caso de esquecimento

Caso a dose mensal seja esquecida, os pacientes devem ser instruídos a tomar um comprimido de Ibandronato de Sódio 150 mg, na manhã seguinte, após se lembrarem, a menos que o intervalo para a próxima dose prevista seja inferior a sete dias. Os pacientes devem, então, retomar o esquema de dose uma vez por mês na data originalmente planejada. Se a próxima administração planejada estiver dentro do período de sete dias, o paciente deve esperar sua próxima dose e então continuar a tomar um comprimido uma vez por mês, conforme originalmente planejado. Os pacientes não devem tomar dois comprimidos de 150 mg na mesma semana.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns medicamentos orais que contenham cátions multivalentes (tais como alumínio, magnésio e ferro) interfiram na absorção de Ibandronato de Sódio. Portanto, os pacientes devem esperar 60 minutos após ingerir Ibandronato de Sódio, antes de tomarem outros medicamentos orais.

Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação potencial com tamoxifeno ou tratamentos de reposição hormonal (estrogênio).

Não se observou interferência quando Ibandronato de Sódio foi administrado concomitantemente com melfalano/prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do Ibandronato de Sódio de cerca de 20%, provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica. Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação normal da biodisponibilidade do Ibandronato de Sódio, não é necessário ajuste de doses, quando Ibandronato de Sódio for administrado com antagonistas dos receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico.

Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que o Ibandronato de Sódio não inibe as principais isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas é baixa nas concentrações terapêuticas de Ibandronato de Sódio, e, portanto, é improvável o deslocamento de outras substâncias. O Ibandronato de Sódio é eliminado apenas por excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretória parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos envolvidos na excreção de outras substâncias.

Em um estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do trato gastrintestinal superior em pacientes que receberam concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides foi semelhante nas pacientes tratadas com Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por mês.

Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que comparou a administração mensal e diária do Ibandronato de Sódio, 14% das pacientes usavam bloqueadores da histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons. Entre essas pacientes, a incidência de eventos gastrintestinais nas pacientes tratadas com Ibandronato de Sódio, 150 mg, mensalmente, foi semelhante à das pacientes tratadas com 2,5 mg diariamente.

Resultados de Eficácia

Tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, administrado diariamente

Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais radiográficas morfométricas e clínicas. Ibandronato de Sódio foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg em dias alternados, perfazendo um total de 12 doses no início de cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento de nove a dez semanas).

Ibandronato de Sódio foi administrado uma hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia (período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com idade entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de eficácia) que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa, apresentavam densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar de 2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa (escore T) em pelo menos uma vértebra [L1 – L4] e que apresentavam de uma a quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D diariamente.

Ibandronato de Sódio proporcionou redução estatística e clinicamente significativa na incidência de novas fraturas vertebrais com ambos os esquemas terapêuticos testados. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em 62% ao longo dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda da altura (decorrente do achatamento de vértebras por fraturas vertebrais), em comparação com o placebo.

O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de três anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de declínio do efeito no decorrer do tempo.

Embora o estudo clínico sobre fraturas do Ibandronato de Sódio não tenha sido especificamente desenhado para demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas não vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas (densidade mineral óssea no colo de fêmur - escore T < -3,0 DP). A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia antifratura vertebral dos esquemas diários e intermitentes do ibandronato e a eficácia antifratura não vertebral do Ibandronato de Sódio 2,5 mg administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto é, que apresentavam escore T < -3,0 DP no colo do fêmur.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar, em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para o esquema de dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de supressão para os níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão máxima dentro de um período de três a seis meses. Observou-se redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento com Ibandronato de Sódio , 2,5 mg, diariamente, e 20 mg, intermitentemente, respectivamente. Diminuições nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após início do tratamento. NNT: no estudo MF 4411 (BONE), o NNT é 21 pacientes, comparável ao do risedronato (VERT-NA, conduzido na América do Norte).

Ibandronato de Sódio 150 mg, uma vez por mês – dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de Ibandronato de Sódio 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a administração de Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16549) em mulheres na pósmenopausa e com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Tabela 1: variação média em relação à DMO inicial da coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter após um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (população perprotocol) no estudo BM 16549

Além disso, Ibandronato de Sódio 150 mg, uma vez por mês, demonstrou ser superior a Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, por aumentar a densidade mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente planejada em um ano, p=0,002, e em dois anos, p < 0,001.

Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos pacientes tratados com Ibandronato de Sódio,150 mg, uma vez por mês, tiveram um aumento na DMO da coluna lombar superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO), em comparação com 84% dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5% (p = 0,004) dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, e 86,4% dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p < 0,001) dos pacientes tratados com Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, e 76,7% dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Após dois anos, 93,4% (p < 0,001) dos pacientes tratados com Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, e 78,4%, dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial.

Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril total, 83,9% (p < 0,001) dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, e 65,7% dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Após dois anos, 87,1% (p < 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse critério no tratamento com 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e 24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa do valor inicial foi de -76% para Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente. Após dois anos, a variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, e 73,9% dos pacientes que receberam Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores (definido como uma diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Após dois anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente.

Com base nos resultados do estudo BM 16549, espera-se que Ibandronato de Sódio, 150 mg, uma vez por mês, seja tão eficaz quanto Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente, na prevenção de fraturas.

Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850 pacientes que receberam Ibandronato de Sódio nos estudos MF 9853, MF 4361 e MF 4411. As simulações com base no modelo mostram que se uma dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a curva de concentração versus tempo (ASC) do CTX urinário (correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na ASC, quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses), com os perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose for tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a última dose programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de ~0,7%, com os perfis de CTX urinário se refazendo dentro de três meses.

Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma dose atrasada em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente

A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com duração de dois anos, considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como critério de avaliação de resultado principal (Estudo MF 4499). Esse estudo comparou a administração diária de três doses diferentes de Ibandronato de Sódio (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pósmenopausa, sem osteoporose (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia), estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa (1 – 3 anos e > 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar (escore T > -1, -1 a - 2,5).

A administração de Ibandronato de Sódio, 2,5 mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral óssea de 3,1%, em comparação com o placebo, e de 1,9% em relação ao valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu diminuição na densidade mineral óssea de, aproximadamente, 1% na coluna vertebral lombar ao final de dois anos, confirmando a conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa.

Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de perda óssea preexistente, o tratamento com Ibandronato de Sódio resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar estatisticamente maior que a encontrada com o grupo tratado com placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta por cento das pacientes que receberam Ibandronato de Sódio responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao inicial.

O tratamento com Ibandronato de Sódio também resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do quadril total em 1,8%, em comparação com o grupo tratado com placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%).

Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o início do tratamento.

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Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A ação farmacodinâmica do Ibandronato de Sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o Ibandronato de Sódio impede a destruição óssea induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal, por retinoides e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea, em comparação aos animais não tratados.

Os modelos em animais confirmam que o Ibandronato de Sódio é um inibidor altamente potente da atividade osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não se evidenciou alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de 5.000 (cinco mil vezes a dose requerida para o tratamento da osteoporose).

A potência elevada e a margem terapêutica do Ibandronato de Sódio permitem esquemas posológicos mais flexíveis e tratamento intermitente, com longos intervalos sem medicamento, e em doses comparativamente baixas.

Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a intermitente (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se à formação de tecido ósseo de qualidade normal e/ou com resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose tóxica. Em humanos, a eficácia do Ibandronato de Sódio, tanto em administração diária quanto intermitente, com intervalos livres de medicamento de nove a dez semanas, foi confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que Ibandronato de Sódio apresenta eficácia contra fraturas.

Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de Ibandronato de Sódio, tanto em administração diária quanto intermitente com intervalos livres de medicamento de nove a dez semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea dose-dependente, incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de degradação do colágeno ósseo (tais como deoxipiridinolina e telopeptídeos C e N do colágeno tipo I).

Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento de reabsorção óssea elevada, associada à osteoporose pós-menopausa.

A análise histológica de biópsia óssea após dois e três anos de tratamento de mulheres na pósmenopausa mostrou tecido ósseo de qualidade normal e ausência de sinais de defeito da mineralização.

Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72 mulheres na pós-menopausa e que receberam 150 mg de Ibandronato de Sódio por via oral a cada 28 dias, perfazendo um total de quatro doses, observou-se inibição do CTX sérico após a primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose (inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%) seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição média máxima seis dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O Ibandronato de Sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo e inibe especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo no recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do Ibandronato de Sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na alta afinidade desse composto para a hidroxiapatita que representa a matriz mineral do osso.

O Ibandronato de Sódio reduz a reabsorção óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na pós-menopausa, reduz o índice elevado de remodelação óssea para níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente do Ibandronato de Sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida por níveis reduzidos de marcadores bioquímicos urinários e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose pós-menopausa.

Propriedades farmacocinéticas

Os efeitos farmacológicos do Ibandronato de Sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas efetivas. Isso foi demonstrado por vários estudos, em animais e em humanos, nos quais a eficácia do Ibandronato de Sódio foi demonstrada tanto após esquemas de administração diária quanto intermitentes, inclusive com intervalo de várias semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos, 9,5 semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do Ibandronato de Sódio pelo trato gastrintestinal superior é rápida após administração oral, e as concentrações plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até a administração de 50 mg por via oral. Doses superiores a 50 mg, geraram aumentos acima da proporcionalidade da dose. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade absoluta é de, aproximadamente, 0,6%. A absorção é prejudicada quando Ibandronato de Sódio é administrado juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água filtrada. A biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando Ibandronato de Sódio é administrado juntamente com uma refeição matinal padrão, em comparação com a biodisponibilidade observada em indivíduos em jejum. Não ocorre redução significativa na biodisponibilidade se Ibandronato de Sódio for administrado uma hora antes da refeição. A biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são ingeridos menos de uma hora após a administração de Ibandronato de Sódio.

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o Ibandronato de Sódio liga-se rapidamente ao tecido ósseo ou é excretado pela urina. Em humanos, o volume de distribuição aparente terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose circulante. A ligação proteica em humanos é baixa (aproximadamente 85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o potencial para interações medicamentosas devidas a deslocamentos é baixo.

Metabolismo

Não há evidências de que o Ibandronato de Sódio seja metabolizado em animais ou em humanos.

Eliminação

A fração absorvida de Ibandronato de Sódio é retirada da circulação por meio de absorção óssea (40% a 50%), e o restante é eliminado inalterado pelos rins. A fração não absorvida é eliminada inalterada pelas fezes.

A variação observada na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente encontra-se entre 10 e 72 horas. As concentrações plasmáticas iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro de três e oito horas após administração oral e intravenosa, respectivamente. A depuração total do Ibandronato de Sódio é baixa, com valores médios entre 84 e 160 mL/min. A depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na pós-menopausa) representa 50% - 60% da depuração total e está relacionada à depuração de creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e a depuração renal reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e a farmacocinética do Ibandronato de Sódio em homens e mulheres são semelhantes.

Raça

Não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente relevantes ou entre a distribuição do Ibandronato de Sódio em indivíduos da raça amarela e branca; contudo, os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal

A depuração do Ibandronato de Sódio em pacientes com vários graus de insuficiência renal relaciona-se linearmente com a depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥ 30 mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos pacientes se enquadrava nessas categorias (Estudo BM 16549).

Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) em uso de Ibandronato de Sódio 10 mg por via oral diariamente, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que em indivíduos com função renal normal (depuração total = 129 mL/min). A depuração total do Ibandronato de Sódio foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção renal grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente, em indivíduos com disfunção renal grave. Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o aumento da exposição ao Ibandronato de Sódio.

Pacientes com insuficiência hepática

Não se dispõe de dados sobre o uso de Ibandronato de Sódio em pacientes com disfunção hepática. O fígado não possui papel importante na depuração do Ibandronato de Sódio, que não é metabolizado, eliminado apenas por excreção renal e por captação óssea. Portanto, não são necessários ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática. Além disso, como a ligação proteica do Ibandronato de Sódio é baixa (85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia das hepatopatias graves cause aumentos clinicamente significativos na concentração de substância livre no plasma.

Pacientes idosos

Em uma análise multivariada, a idade não foi um fator independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Como a função renal diminui com a idade, esse é o único fator a ser levado em consideração.

Pacientes pediátricos

Não há dados sobre o uso de Ibandronato de Sódio em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição terapêutica máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

A ingestão de alimentos ou produtos que contenham cálcio e outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro), incluindo leite e alimentos, provavelmente interfere na absorção de Ibandronato de Sódio, o que é consistente com os achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a administração oral de Ibandronato de Sódio.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Bonviva^®.