Bula do Hyponibe

Mesilato de Imatinibe é indicado para:

• Pacientes adultos e pediátricos (acima de 2 anos) com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) recém-diagnosticada e sem tratamento anterior;
• Pacientes adultos com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfainterferona;
• Tratamento de pacientes adultos e pediátricos (acima de 1 ano) com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA Ph+) cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, integrados com quimioterapia;
• Tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não ressecáveis e/ou metastáticos;
• Tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST primário.

O uso em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes é contraindicado.

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com doenças hematológicas e sarcomas, conforme apropriado.

A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água para minimizar os riscos de distúrbios gastrointestinais. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. O limite máximo diário de administração do medicamento não deve exceder a dose diária recomendada de acordo com indicações específicas. Por exemplo, se houver administração concomitante de medicamentos indutores da enzima CYP3A4, um aumento da dose de Mesilato de Imatinibe de pelo menos 50% é permitido.

Para pacientes que não conseguem deglutir os comprimidos revestidos, pode dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado num volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s).

O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.

O monitoramento da resposta ao tratamento com Mesilato de Imatinibe em pacientes com LMC Ph⁺ deve ser rotineiramente realizado e quando o tratamento for modificado, para identificar resposta subótima, perda de resposta ao tratamento, baixa adesão do paciente, ou possível interação medicamentosa. Os resultados do monitoramento devem orientar a conduta adequada do paciente com LMC.

População alvo geral

Posologia para LMC em pacientes adultos

A dosagem recomendada de Mesilato de Imatinibe é 400 mg/dia para pacientes adultos com LMC em fase crônica e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento).

Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de reações adversas graves ao medicamento e de trombocitopenia ou neutropenia grave não relacionadas à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo); falha em atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda da resposta hematológica e/ou citogenética previamente atingidas.

Posologia para LMC em pacientes pediátricos (>2 anos de idade)

A dosagem para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2 ). A dose de 340 mg/m² por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LMC em fase crônica e LMC em fase avançada (não excedendo a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como uma dose diária ou, alternativamente, a dose diária pode ser dividida em duas administrações - uma pela manhã e uma pela noite. A recomendação de dose é atualmente baseada num pequeno número de pacientes pediátricos. Não há experiência com o tratamento de pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

O aumento de dose de 340 mg/m² por dia para 570 mg/m² por dia (não exceder a dose total de 800 mg) pode ser considerada em crianças na ausência de reações adversas severas e neutropenia ou trombocitopenia severa não relacionada com a leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento); falha para atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha na obtenção de uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e/ou citogenética previamente alcançada. Os pacientes devem ser monitorados durante o escalonamento de dose, dado o potencial para uma maior incidência de reaões adversas em dosagens mais altas.

Posologia para LLA Ph⁺ em pacientes adultos

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe é 600 mg/dia para pacientes adultos com LLA Ph⁺.

Posologia para LLA Ph⁺ em pacientes pediátricos (>1 anos de idade)

A dosagem para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2 ). A dose de 340 mg/m² por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LLA Ph⁺ (não excedendo a dose total de 600 mg).

Posologia para GIST em pacientes adultos

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe é 400 mg/dia para pacientes adultos com GIST não operável e/ou metastático.

Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode ser considerado na ausência de reações adversas ao medicamento, se as avaliações tiverem demonstrado uma resposta insuficiente à terapia.

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe é de 400 mg/dia para o tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST. A duração mínima recomendada do tratamento é de 36 meses. A duração ótima de tratamento no esquema de adjuvância com Mesilato de Imatinibe não é conhecida.

Ajustes de dose em decorrência de reações adversas ao medicamento

Reações adversas ao medicamento não hematológicas

Caso se desenvolva uma reação adversa ao medicamento não hematológica grave com a utilização de Mesilato de Imatinibe, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação.

Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x o limite superior da normalidade (LSN) ou dos níveis de transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com Mesilato de Imatinibe deve ser descontinuado até que os níveis de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com Mesilato de Imatinibe poderá então continuar numa dose diária menor. Em adultos, a dose deve ser reduzida de 400 mg para 300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg ou a dose de 800 mg para 600 mg e, em crianças, de 340 para 260 mg/m² por dia.

Reações adversas ao medicamento hematológicas

A redução da dose ou a interrupção do tratamento para neutropenia e trombocitopenia graves são recomendadas tal como indicado na tabela abaixo.

Ajustes da dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia

LMC em fase crônica e GIST (dose inicial 400 mg)	CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas < 50 x 109/L	1. Suspender Mesilato de Imatinibe até CAN ≥ 1,5 x 109/L e as plaquetas ≥ 75 x 109/L
		2. Reiniciar o tratamento com Mesilato de Imatinibe na dose anterior (de antes da reação adversa grave ao medicamento)
		3. Se houver recorrência de CAN < 1,0 x 109 /L e/ou plaquetas < 50 x 109/L, repetir a etapa 1 e reiniciar Mesilato de Imatinibe em dose reduzida de 300 mg
LMC pediátrico em fase crônica (dose de 340 mg/m2)	CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas < 50 x 109/L	1. Suspender Mesilato de Imatinibe até CAN ≥ 1,5 x 109/L e as plaquetas ≥ 75 x 109/L
		2. Reiniciar o tratamento com Mesilato de Imatinibe na dose anterior (de antes da reação adversa grave ao medicamento)
		3. Se houver recorrência de CAN < 1,0 x 109/L e/ou plaquetas < 50 x 109/L, repetir a etapa 1 e reiniciar Mesilato de Imatinibe em dose reduzida de 260 mg/m2
LMC em fase acelerada e em crise blástica e LLA Ph+ (dose inicial 600 mgc)	aCAN < 0,5 x 109/L e/ou plaquetas < 10 x 109/L	1. Verificar se a citopenia está relacionada à leucemia (por aspirado ou por biópsia de medula óssea)
		2. Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia, reduzir a dose de Mesilato de Imatinibe para 400 mgb
		3. Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduzir para 300 mgd
		4. Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda assim não estiver relacionada à leucemia, suspender Mesilato de Imatinibe até CAN ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20 x 109/L, depois, reiniciar o tratamento com dose de 300 mgd

CAN = contagem absoluta de neutrófilos;
^a ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento;
^b ou 260 mg/m² em pacientes pediátricos;
^c ou 340 mg/m² em pacientes pediátricos;
^d ou 200 mg/m2 em pacientes pediátricos.

Populações especiais

Uso pediátrico (Menores de 18 anos)

Não há experiência com o uso de Mesilato de Imatinibe em crianças com LMC menores de 2 anos e com LLA Ph+ abaixo de 1 ano. Há pouca ou nenhuma experiência com o uso de Mesilato de Imatinibe em crianças em outras indicações.

Insuficiência hepática

Imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se houver intolerância.

Insuficiência renal

Imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela via renal. Para pacientes com disfunção renal ou em diálise pode ser administrada a dose mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial.

Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância. Se tolerada a dose pode ser aumentada em caso de falta de eficácia.

Pacientes idosos (65 anos ou mais)

Nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foi observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes idosos.

Experiência com doses maiores que a dose terapêutica é limitada. Casos isolados de superdose de Mesilato de Imatinibe foram relatados espontaneamente e em literatura. Geralmente, os resultados relatados nestes casos, foram melhora ou recuperação. Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento sintomático adequado.

Os eventos relatados em diferentes doses foram:

Superdose em adultos

1.200 a 1.600 mg (duração variando entre 1 a 10 dias)

• Náusea, vômito, diarreia, rash, eritema, edema, inchaço, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor abdominal, dor de cabeça, redução do apetite.

1.800 a 3.200 mg (até 3.200 mg diariamente por 6 dias)

• Fraqueza, mialgia, aumento de creatina fosfoquinase, aumento de bilirrubina, dor gastrintestinal.

6.400 mg (dose única)

• Um caso em literatura relatou um paciente que apresentou náusea, vômito, dor abdominal, pirexia, inchaço facial, redução da contagem de neutrófilos, aumento das transaminases.

8 a 10 g (dose única)

• Foram relatados vômito e dor gastrintestinal.

Superdose em crianças

Uma criança do sexo masculino, de 3 anos de idade, foi exposta a uma dose única de 400 mg e apresentou vômito, diarreia e anorexia. Outra criança do sexo masculino, de 3 anos de idade, exposta a uma dose única de 980 mg apresentou redução do número de leucócitos e diarreia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe

• As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Mesilato de Imatinibe.

O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Mesilato de Imatinibe, aumentou 3,8 vezes o clearance (depuração) da dose oral de Mesilato de Imatinibe (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na C_máx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com Mesilato de Imatinibe enquanto recebiam medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a administração concomitante de Mesilato de Imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 a 32% na AUC de Mesilato de Imatinibe. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.

Outras interações que podem afetar a exposição ao Mesilato de Imatinibe ou outros medicamentos

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe

• As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Mesilato de Imatinibe com inibidores da família do CYP3A4.

Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Mesilato de Imatinibe

• O Mesilato de Imatinibe aumenta a C_máx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo Mesilato de Imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Mesilato de Imatinibe concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Mesilato de Imatinibe pode aumentar a concentração plasmática de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4 (ex.: triazolo-benzodiazepinas, di-hidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).
• Mesilato de Imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitoração do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Mesilato de Imatinibe e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado.
• In vitro, o Mesilato de Imatinibe inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O Mesilato de Imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com a C_máx e AUC de metoprolol sendo aumentadas em aproximadamente 23%. A coadministração de Mesilato de Imatinibe com substratos da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações medicamento-medicamento e um ajuste de dose pode ser desnecessário.
• In vitro, o Mesilato de Imatinibe inibe a via do acetaminofeno o-glicuronídeo (Ki 58,5 microM).
• A coadministração de Mesilato de Imatinibe (400 mg/dia, durante oito dias) com acetaminofeno/paracetamol (1.000 mg em dose única no dia oito) em pacientes com LMC não resultou em qualquer alteração na farmacocinética do acetaminofeno/paracetamol.
• A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe não foi alterada na presença de dose única de acetaminofeno/paracetamol.
• Não existem dados de farmacocinética ou de segurança sobre o uso concomitante de Mesilato de Imatinibe em doses > 400 mg/dia ou sobre o uso crônico concomitante de acetaminofeno/paracetamol e Mesilato de Imatinibe.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos em LMC

A eficácia de Mesilato de Imatinibe baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão.

Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN)^1,2,3.

Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada⁴. Adicionalmente, crianças foram tratadas em dois estudos clínicos fase I e um estudo clínico de fase II aberto, multicêntrico de braço único.

Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade superior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.

Fase crônica, recentemente diagnosticada^4,5,6,7

Este estudo de fase III comparou o tratamento com Mesilato de Imatinibe em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Maior (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Mesilato de Imatinibe, os pacientes foram tratados com 400 mg, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m²/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m²/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.

Um total de 1.106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ≥ 60 anos. Cinquenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de Mesilato de Imatinibe e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com Mesilato de Imatinibe foi de 64 meses. Sessenta porcento dos pacientes randomizados para Mesilato de Imatinibe ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de Mesilato de Imatinibe foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes recebendo Mesilato de Imatinibe como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais frequente para a transferência para o braço de Mesilato de Imatinibe foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%)^8,9. O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Maior, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1^6,7,10.

Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente diagnosticada^6,7,8,10 (dados de 84 meses)

(Melhores taxas de resposta)	Mesilato de Imatinibe n = 553	IFN + Ara-C n = 553
Resposta hematológica
Taxa de RHC n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[IC de 95%]	[94,7%; 97,9%]	[52,4%; 60,8%]
Resposta citogenética
Maior n (%)	490 (88,6%)	129 (23,3%)
[IC de 95%]	[85,7%; 91,1%]	[19,9%; 27,1%]
Completa n (%)	456 (82,5%)	64 (11,6)
Parcial n (%) [1]	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Resposta molecular
Maior aos 12 meses (%)	40%*	2%*
Maior aos 24 meses (%)	54%	NA**

*< 0,001, teste exato de Fischer.
**Dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis.

Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ≥ 4 semanas)

Leucócitos < 10 x 10⁹/L, plaquetas < 450 x 10⁹/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular.

Critérios de resposta citogenética

Completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Menor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Maior (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].

Critérios de resposta molecular Maior

No sangue periférico, redução de ≥ 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado.

As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Maior (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com Mesilato de Imatinibe são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento de primeira linha com Mesilato de Imatinibe

Meses em terapia	RHC (%)	RCM (%)	RCC (%)
12 meses	96,4%	84,6%	69,5%
24 meses	97,2%	89,5%	79,7%
36 meses	97,2%	91,1%	83,6%
48 meses	98,2%	91,9%	85,2%
60 meses	98,4%	91,9%	86,7%
84 meses	98,4%	91,9%	87,2%

Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber Mesilato de Imatinibe foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial.

Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos com progressão no braço de Mesilato de Imatinibe

• 37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.

A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses é 81,2% com IC de 95% (78, 85) no braço de Mesilato de Imatinibe e 60,6% (56, 5) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para Mesilato de Imatinibe foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente.

A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente mais alta no braço de Mesilato de Imatinibe comparado ao braço de IFN^6,7,10,11 (92,5%^12,13 versus 85,1%, p < 0,001^14,15) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.

Figura 1. Tempo até a progressão (princípio ITT)

Figura 2. Tempo até a progressão para Fase Acelerada ou Crise Blástica (princípio ITT)

Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos grupos de Mesilato de Imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83, 90) vs 83,3% (80, 87) nos grupos randomizados de Mesilato de Imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de Mesilato de Imatinibe. Além disso, um grande número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para Mesilato de Imatinibe) comparado com o grupo de Mesilato de Imatinibe (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do Mesilato de Imatinibe (5,6%) foram atribuídos a LMC, comparado à 40 pacientes do grupo IFN + Ara-C (7,2%). Quando considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0,1, teste log rank). O efeito do tratamento com Mesilato de Imatinibe na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente diagnosticada, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados de Mesilato de Imatinibe⁴ reportados acima com os dados primários em um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico16. Nesta publicação, a superioridade de Mesilato de Imatinibe sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001); dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Mesilato de Imatinibe e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito.

O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com Mesilato de Imatinibe. Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e 93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p = 0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83%, respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001)¹⁷.

O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta molecular Maior). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM) ^6,10.

Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Maior aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram reportadas com frequência menor ou igual¹⁸.

A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de Mesilato de Imatinibe comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Mesilato de Imatinibe¹⁹.

Fase crônica, pós-falha à interferona

532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ≥ 25 x 10⁶UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Maior (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph⁺ na medula óssea).

Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Maior que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes ^3,20,21.

Fase acelerada

Foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Maior, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e hemoglobina ≥ 10 g/L^2,20,22.

Crise blástica mieloide

Foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica (“pacientes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada.

Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevada nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente ^1,20,11.

Tabela 3. Resposta em LMC

-	Estudo 0110 Dados de 37 meses	Estudo 0109 Dados de 40,5 meses	Estudo 0102 Dados de 38 meses
	Fase crônica Falha ao IFN	Fase acelerada	Crise blástica mieloide
	(n = 532)	(n = 235)	(n = 260)
% de pacientes (IC95%)
Resposta hematológica1	95% (92,3-96,3)	71% (65,3-77,2)	31% (25,2-36,8)
Resposta hematológica completa (RHC)	95%	42%	8%
Sem evidência de leucemia (SEL)	Não aplicável	12%	5%
Retorno à fase crônica (RFC)	Não aplicável	17%	18%
Resposta citogenética Maior2	65% (61,2-69,5)	28% (22,0-33,9)	15% (11,2-20,4)
Completa	53%	20%	7%
Parcial	12%	7%	8%

¹Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4 semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos < 10 x 10⁹/L, plaquetas < 450 x 10⁹/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos 0102 e 0109 [CAN ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 x 109 /L, ausência de blastos no sangue, blastos na medula óssea < 5% e ausência de doença extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ≥ 1 x 10⁹/L e plaquetas ≥ 20 x 10⁹/L (somente 0102 e 0109).
RFC: < 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, < 30% blastos + promielócitos na medula óssea e no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, ausência de doença extramedular exceto no baço e no fígado (somente 0102 e 0109).
²Critérios de resposta citogenética:
Uma resposta citogenética Maior combina ambas as respostas citogenéticas completas e parciais: completas (0% metáfases Ph+) e parciais (1-35%).

Pacientes pediátricos^29,30

Um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram tratados com Mesilato de Imatinibe 340 mg/m2 /dia. . O tratamento com Mesilato de Imatinibe levou a uma resposta rápida em pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8 semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de 65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de tratamento.

Um total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n = 15) ou em crise blástica ou leucêmia linfoblástica aguda Ph+ LLA (n = 16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento de dose. Os pacientes foram tratados com Mesilato de Imatinibe com doses variando de 260 mg/m²/dia, e 570 mg/m²/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de RCM de 85%32.

Estudos Clínicos em LLA Ph^{+23, 33-37}

Um total de 851 pacientes com LLA Ph⁺ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos em 11 estudos clínicos, dos quais dez foram estudos não controlados e um estudo foi randomizado. Dos 851 pacientes, 93 eram pacientes pediátricos (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) tratados em um estudo de fase III, aberto, multicêntrico e não randomizado³³.

LLA Ph⁺ pacientes adultos recentemente diagnosticada

Em um estudo controlado (ADE10) de Mesilato de Imatinibe versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais, Mesilato de Imatinibe foi usado como agente único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com Mesilato de Imatinibe foi administrada em pacientes que não responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em transcritos BCR-ABL maior nos pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe do que no braço de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam Mesilato de Imatinibe e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos BCR-ABL foram idênticos nos dois braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).

Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na Tabela 4. O Mesilato de Imatinibe, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética Maior de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis).

Similarmente, em dois estudos clínicos não controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph⁺ recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam Mesilato de Imatinibe combinado com esteroides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09).

Tabela 4. Efeito de Mesilato de Imatinibe em pacientes adultos com LLA Ph+ recentemente diagnosticada

Estudo	AAU02	ADE04	AJP01	AUS01	AFR09	AIT04	ADE10§
	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt / esteroides	Mesilato de Imatinibe e esteroides	Mesilato de Imatinibe	Qt
		Coorte 2
N (avaliável para Qt)	12	45	80	21	29	18	27	26
RHC (%)	58	95	96	95	72	100	96	50*
IC 95%	28 - 85	85 - 99	89 - 99	76 - 100	53 - 87	82 - 100	81 - 100	30 – 70
Controles históricos de RHC [Qt]	------	------	51 (p < 0,0001)	61 – 94 (p < 0,01)	29 (p = 0,003)	------	------
N (geral)	24	47	80	20	30	19	28	27
1 ano de SLD (%)	ND	ND	61 + 6	87	60	------	54
Média de SLD (m)	------	------	------	------	------	15	------
1 ano de SG (%)	61 + 13&	ND	76 + 5	------	68	------	54
2 ano de SG (%)	------	ND	------	75**	------	------	------
Média de SG (m)	------	------	------	------	------	20	------

RHC = Resposta hematológica completa;
Qt = Quimioterapia;
m = Meses;
ND = Não disponível;
*p < 0,01;
^§ Após indução;
**Nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e recidivados/refratários;
^& Em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados, pacientes recidivados e com LMC em crise blástica.

LLA Ph⁺ pacientes pediátricos^33-37:

No estudo I2301, um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) com LLA Ph+ foram incluídos no estudo de fase III, aberto, multicêntrico, em coortes sequenciais (coorte 1 a 5) e não randomizado, e foram tratados com Mesilato de Imatinibe (340 mg/m²/dia) em combinação com quimioterapia intensiva após terapia de indução. Mesilato de Imatinibe foi administrado intermitentemente nos grupos de 1 a 5, com aumento da duração e diferença no tempo de início do tratamento com Mesilato de Imatinibe de grupo para grupo; grupo 1 recebeu a intensidade mais baixa e grupo 5 recebeu a intensidade mais alto de Mesilato de Imatinibe (duração mais longa em dias com uso continuo diário de Mesilato de Imatinibe durante o primeiro curso do tratamento quimioterápico). Exposição diária contínua o Mesilato de Imatinibe, iniciada precocemente no curso do tratamento, em combinação com quimioterapia nos pacientes do grupo 5 (n=50) melhorou a sobrevida livre de eventos (SLE) de 4 anos comparado aos controles históricos (n=120), que receberam quimioterapia padrão sem Mesilato de Imatinibe (69,9% vs. 31,6%, respectivamente). A sobrevida global estimada de 4 anos nos pacientes do grupo 5 foi 83,6% comparado a 44,8% nos controles históricos.

Estudos Clínicos em GIST metastático ou inoperável^24,25

Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais, randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1.640 pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável.

Pacientes no grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do grupo de 800 mg uma vez ao dia. Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de dose. A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre 17 a 94 anos, idade 25 a 75 anos percentil 50 a 69). Homens compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável CD117 positivo.

O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise combinada são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5. Sobrevida global, Sobrevida livre de progressão e Taxas de resposta tumoral nos estudos clínicos de Fase III de GIST

-	Mesilato de Imatinibe 400 mg	Mesilato de Imatinibe 800 mg	Total
	N=818	N=822	N=1.640
Sobrevida livre de progressão (meses) (mediana 50%)
(Mediana 50%)	18,9	23,2	21,0
[IC de 95%]	[17,4 – 21,2]	[20,8 – 24,9]	[19,4 – 22,5]
Sobrevida global (meses)	49,0	48,7	48,8
Melhor resposta global tumoral
Resposta completa (RC)	43 (5,3%)	41 (5,0%)	84 (5,1%)
Resposta parcial (RP)	377 (46,1%)	402 (48,9%)	779 (47,5%)
Não confirmada (NC)*	235 (28,7%)	224 (27,3%)	459 (28,0%)
Progressão da doença	103 (12,6%)	78 (9,5%)	181 (11,0%)
Indisponível	60 (7,3%)	77 (9,4%)	137 (8,4%)

*NC inclui pacientes com resposta não confirmadas, sem mudança e ausência de progressão de doença.

A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de 37,5 meses (25 a 75 percentil 19 a 46 meses). Houve uma melhora estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800 mg (23,2 meses [IC de 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC de 95%; 17,4 a 21,2]) (p = 0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida global entre os grupos de tratamento (p = 0,98). A SLP global estimada para todos os 1.640 pacientes nestes estudos de Fase III foi de 21 meses [IC de 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8 meses [IC de 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido à toxicidade.

Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n = 347) tiveram uma mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7 meses ao Mesilato de Imatinibe após migração. A sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC de 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos 48 meses. Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, aberto, de fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST) metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável.

A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG).

Em um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Melhor resposta tumoral no estudo clínico STIB2222 (GIST)

-	Todas as doses (n = 147)
	400 mg n = 73
	600 mg n = 74
Melhor resposta	n (%)
Resposta completa	1 (0,7)
Resposta parcial	98 (66,7)
Doença estável	23 (15,6)
Progressão da doença	18 (12,2)
Não avaliável	5 (3,4)
Desconhecida	2 (1,4)

Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (IC de 95% 12 a 23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (IC de 95% 106 a 147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (IC de 95% 71 a 109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4)²⁵.

Figura 3: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo por tratamento

Hazard ratio: 0,852, teste log rank test p = 0,5537

Figura 4: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo pela melhor resposta

Estudos Clínicos de Adjuvância em GIST^{26, 31}

Em adjuvância, Mesilato de Imatinibe foi investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por placebo, de longa duração, duplo-cego, multicêntrico (Z9001) envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a 91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de GIST primário expressando proteína KIT por imuno-histoquímica e um tamanho de tumor > 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes foram randomizados para um dos dois braços: Mesilato de Imatinibe com 400 mg/dia ou placebo por um ano.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.

Mesilato de Imatinibe prolongou significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de recorrência aos 38 meses no grupo de Mesilato de Imatinibe vs. 20 meses no grupo placebo (ICs de 95%; [30 não estimáveis]; [14 não estimáveis], respectivamente); (hazard ratio = 0,398 [0,259 a 0,610], p < 0,0001). Em um ano a SLR global foi significativamente melhor para Mesilato de Imatinibe (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p < 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).

Um segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com Mesilato de Imatinibe versus tratamento por 36 meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos seguintes: tumor com diâmetro > 5 cm e contagem mitótica >5/50 campos de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor > 10 cm e qualquer contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem mitótica > 10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198 pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos (intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi 54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de corte.

O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.

O tratamento com Mesilato de Imatinibe por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR comparado ao tratamento com Mesilato de Imatinibe por 12 meses (com hazard ratio global = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12) (Tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses, respectivamente.

Adicionalmente, o tratamento com Mesilato de Imatinibe por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a sobrevida global (SG) comparado ao tratamento com Mesilato de Imatinibe por 12 meses (hazard ratio = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 7, Figura 6). O número total de mortes foi 25 para o braço do tratamento por 12 meses e 12 para o braço de tratamento por 36 meses.

Tabela 7. Tratamento com Mesilato de Imatinibe por 12 meses e 36 meses (Estudo SSGXVIII/AIO)

	Braço do tratamento por 12 meses	Braço do tratamento por 36 meses
SLR	%(IC)	%(IC)
12 meses	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 meses	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94)
36 meses	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 meses	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 meses	47,9 (39.0-56.3)	65,6 (56,1-73,4)
Sobrevida
36 meses	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 meses	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 meses	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Figura 5. Estimativa Kaplan-Meier para objetivo primário de SLR (população ITT)

Figura 6. Estimativa Kaplan-Meier para sobrevida global (população ITT)

Estudos clínicos em insuficiência hepática

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave - vide Tabela 8 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança²⁷.

Tabela 8: Classificação da função hepática

Insuficiência hepática	Testes de função hepática
Leve	Bilirrubina total: = 1,5 LSN SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se bilirrubina total for > LSN)
Moderada	Bilirrubina total: > 1,5-3,0 LSN SGOT: qualquer
Grave	Bilirrubina total: > 3-10 LSN SGOT: qualquer

LSN = limite superior da normalidade para a instituição;
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica.

Estudos clínicos em insuficiência renal

Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave – vide Tabela 9 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva - AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente. Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foi admitido neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta de eficácia²⁸.

Tabela 9. Classificação da função renal

Disfunção renal	Testes de função renal
Leve	CCr = 40-59 mL/min
Moderada	CCr = 20-39 mL/min
Grave	CCr = < 20 mL/min

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Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosinoquinase (código ATC: L01XE01).

Mecanismo de ação

O imatinibe é uma pequena molécula inibidora da proteína tirosinoquinase que inibe fortemente a atividade da tirosinoquinase (TK) BCR-ABL, bem como em diversos receptores TKs:

KIT, o receptor do fator de célula tronco (SCF), codificado pelo protooncogene KIT, os receptores do domínio de discoidina (DDR1 e DDR2), o receptor do fator estimulante de colônia (CSF-1R) e os receptores alfa e beta do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinibe também pode inibir eventos celulares mediados pela ativação desses receptores quinases.

Farmacodinâmica

O imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson (BCR-ABL) da proteína tirosinoquinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares BCR-ABL positivas bem como em células leucêmicas novas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinibe induz a inibição seletiva de colônias BCR-ABL positivas de pacientes com LMC.

In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais BCRABL positivas.

Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosinoquinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), o KIT, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do KIT. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células guiadas pelo PDGFR desregulado, KIT e pela atividade da ABL quinase.

Farmacocinética

A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe® foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1.000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na C_máx e prolongamento do t_máx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum.

Distribuição

Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas.

Biotransformação/metabolismo

O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC (área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela do composto original.

Eliminação

Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com ¹⁴C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.

A meia-vida de eliminação aparente média estimada a partir do estudo PK de dose única foi de 13,5 horas. A meia-vida de todos os componentes marcados com ¹⁴C no plasma foi de 41-72 horas.

Farmacocinética plasmática

Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1.000 mg de imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.

Farmacocinética em populações

Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal não cleareance (depuração) do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que o cleareance (depuração) médio seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg o cleareance (depuração) irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética de imatinibe.

A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação concomitante tanto no cleareance (depuração) quanto no volume de distribuição, parecem ser menores e não suficientemente pronunciado para justificar ajuste de dose.

Farmacocinética em pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido após administração oral em pacientes pediátricos tanto nos estudos de fase I quanto de fase II. Doses de 260 e 340 mg/m² em crianças alcançaram a mesma exposição, respectivamente, às doses de 400 mg e 600 mg em pacientes adultos. A comparação de AUC(_0-24) no Dia 8 e no Dia 1 no nível de dose de 340 mg/m² revelou um acúmulo do medicamento de 1,7 vezes após repetições das doses únicas diárias.

Com base na análise farmacocinética de uma amostragem populacional em pacientes pediátricos com desordens hematológicas (LMC, LLA Ph+, ou outras desordens hematológicas tratadas com imatinibe), a eliminação (“cleareance”) de imatinibe aumenta com o aumento da área da superfície corporal. Após corrigir para o efeito da área da superfície corporal, outras dados demográficos tais como idade, peso corporal e índice de massa corporal não tiveram efeitos clinicamente significativos na exposição de imatinibe. A análise confirmou que a exposição de imatinibe em pacientes pediátricos recebendo 260 mg/m² uma vez ao dia (não excedendo 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg/m² uma vez ao dia (não excedendo 600 mg uma vez ao dia) foram similares àquela em pacientes adultos que receberam imatinibe 400 mg ou 600 mg uma vez ao dia.

Insuficiência funcional orgânica

O imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensão significativa. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior do que em pacientes com função renal normal. O aumento é aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação de 1,5 vezes da glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o imatinibe se liga fortemente. O clearance (depuração) do imatinibe é provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe.

Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clínicos

O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade. cardiogenicidade e toxicidade juvenil. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfoides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins.

Nenhum órgão alvo novo foi identificado no desenvolvimento do estudo de toxicidade em ratos juvenis (dia 10 ao 70 pós-parto).

No estudo de toxicidade juvenil, efeitos transitórios no crescimento e atraso na abertura vaginal e separação prepucial foram observados em aproximadamente 0,3 a 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada de 340 mg/m².

Mortalidade, também foi observada em animais juvenis (em torno da fase de desmame) em aproximadamente 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada de 340 mg/m².

Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histopatológicos dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago não glandular e 15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.

O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na AUC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340 mg/m². O adenoma/carcinoma renal, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das glândulas paratireoides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia.

A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de reações adversas não fornecem evidências de um aumento na incidência geral de malignidades em pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe® comparado com a incidência na população em geral.

As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.