Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol

Hipertensão arterial.

Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol

É contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao metoprolol ou aos seus derivados, à hidroclorotiazida ou à qualquer outro fármaco derivado sulfonamídico e aos outros componentes da fórmula.

Metoprolol

É contraindicado em pacientes com bloqueio atrioventricular de grau II ou de grau III; insuficiência cardíaca não compensada instável (edema pulmonar, hipoperfusão ou hipotensão); pacientes com terapia inotrópica contínua ou intermitente agindo através de agonista do receptor beta; síndrome do nó sinoatrial (a não ser que um marcapasso permanente esteja em uso); choque cardiogênico; bradicardia sinusal clinicamente relevante e arteriopatia periférica grave.

O metoprolol não deve ser administrado em pacientes com suspeita de infarto agudo do miocárdio enquanto a frequência cardíaca for < 45 batimentos/minuto, o intervalo PQ for > 0,24 segundos ou a pressão sistólica for < 100 mmHg.

Hidroclorotiazida

É contraindicada em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves; hipocalemia e hiponatremia resistentes à terapia de reposição; hipercalcemia e hiperuricemia sintomática e anúria.

Gravidez e Lactação

1º trimestre da gravidez e lactação.

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, com o estômago vazio.

Posologia

A dose diária recomendada é de 1 a 2 comprimidos. A dose diária total pode ser administrada como dose única ou dividida em 2 administrações, pela manhã e à noite.

Insuficiência renal

Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol deve ser descontinuado se a insuficiência renal for evidente.

Insuficiência hepática

Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol não deve ser administrado à pacientes com insuficiência hepática grave porque a hidroclorotiazida é contraindicada nesses pacientes.

Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Crianças

Há experiência limitada do tratamento de crianças com Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol.

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol e ainda estiver faltando 4 horas para a próxima tomada, deve-se tomar a dose perdida, se o paciente só se lembrar quando estiver faltando menos de 4 horas para a próxima tomada, deve tomar somente metade da dose prescrita. As próximas doses deverão ser tomadas no horário habitual.

Metoprolol

O metoprolol é um substrato metabólico para o citocromo P450 isoenzima CYP2D6. Fármacos que atuam como substâncias indutoras e inibidores enzimáticos podem exercer uma influência nos níveis plasmáticos do metoprolol. Os níveis plasmáticos do metoprolol podem ser aumentados pela coadministração de compostos metabolizados pelo CYP2D6, ex.: antiarrítmicos, anti-histamínicos, antagonistas dos receptores de histamina-2, antidepressivos, antipsicóticos e inibidores da COX-2. A concentração plasmática do metoprolol é diminuída pela rifampicina e pode ser aumentada pelo álcool e hidralazina.

Pacientes recebendo tratamento concomitante com agentes bloqueadores ganglionares simpáticos, outros betabloqueadores (por ex.: colírios) ou inibidores da MAO (monoaminoxidase) devem ser cuidadosamente monitorados.

Se o tratamento concomitante com clonidina for descontinuado, a medicação betabloqueadora deve ser retirada vários dias antes da clonidina.

Pode ocorrer aumento dos efeitos negativos sobre o inotropismo e cronotropismo quando metoprolol for administrado junto com antagonistas do cálcio (particularmente do tipo verapamil e diltiazem).

Pacientes tratados com betabloqueadores não devem receber administração intravenosa de antagonistas de cálcio do tipo verapamil.

Os betabloqueadores podem aumentar os efeitos inotrópicos e dromotróficos de agentes antiarrítmicos (do tipo da quinidina e amiodarona).

A associação de digitálicos glicosídicos e betabloqueadores pode aumentar o tempo de condução atrioventricular e induzir bradicardia.

Em pacientes recebendo terapia com betabloqueador, os anestésicos inalatórios aumentam o efeito cardio depressor.

O tratamento concomitante com indometacina ou outros fármacos inibidores da prostaglandina sintetase pode diminuir o efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores.

Sob certas condições, quando a epinefrina (adrenalina) é administrada a pacientes tratados com betabloqueadores, os betabloqueadores cardiosseletivos interferem muito menos no controle da pressão sanguínea do que os não-seletivos.

Pode ser necessário um ajuste da dose de hipoglicemiantes orais em pacientes sob tratamento com betabloqueadores.

O metoprolol pode reduzir a velocidade de depuração plasmática de outros fármacos (ex.: lidocaína).

Hidroclorotiazida

Em geral, as interações listadas abaixo são relevantes somente em doses de hidroclorotiazida superiores à contida em Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol:

A hipocalemia que pode sensibilizar ou exagerar a resposta do coração aos efeitos tóxicos dos digitálicos (ex.: aumento da irritabilidade ventricular).

Pode ocorrer hipocalemia durante o uso concomitante de esteroides ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

O tratamento com diuréticos tiazídicos pode impactar a tolerância à glicose. A necessidade de outros medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina, em pacientes diabéticos pode ser aumentada, diminuída ou inalterada.

As tiazidas podem diminuir a resposta arterial à norepinefrina, mas não o suficiente para impedir a eficiência do agente pressor para o uso terapêutico.

As tiazidas podem aumentar a resposta aos relaxantes musculares não despolarizantes (ex.: tubocurarina).

A depuração renal de lítio é reduzida pelas tiazidas, aumentando o risco de toxicidade por lítio.

O efeito depletor de potássio da hidroclorotiazida pode ser potencializado por medicamentos associados à perda de potássio e hipocalemia (ex.: outros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e derivados do ácido acetilsalicílico).

Os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensivos da hidroclorotiazida são atenuados pelos AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais).

A absorção da hidroclorotiazida é reduzida por colestipol ou colestiramina.

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos de cálcio devido à excreção diminuída. Se houver necessidade de prescrição de suplemento de cálcio ou vitamina D, os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados e a dose ajustada adequadamente.

O efeito hiperglicêmico do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas.

As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (ex.: ciclofosfamida, metotrexato) e potencializar os efeitos mielossupressores.

A hipotensão postural pode ser agravada pela ingestão concomitante de álcool, barbitúricos ou anestésicos.

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações características de gota.

Resultados de Eficácia

Efeito na hipertensão

O metoprolol reduz a pressão arterial elevada tanto em pacientes na posição supina quanto na ortostática.

Pode ser observado aumento na resistência periférica após a instituição do tratamento com metoprolol, mas com curta duração (poucas horas) e clinicamente insignificante. Durante tratamento a longo prazo, a resistência periférica total pode ser reduzida, devido à reversão da hipertrofia na resistência arterial dos vasos. Também foi demonstrado que o tratamento anti-hipertensivo a longo prazo com o metoprolol reduz a hipertrofia ventricular esquerda e melhora a função diastólica ventricular esquerda e o enchimento ventricular esquerdo.

Em homens com hipertensão arterial leve a moderada, o metoprolol tem demonstrado reduzir o risco de morte por doença cardiovascular, principalmente devido ao risco reduzido de morte cardiovascular súbita, reduzir o risco de infarto do miocárdio fatal e não-fatal e de acidente vascular cerebral.

A hidroclorotiazida na dose de 12,5 mg tem demonstrado um efeito anti-hipertensivo aditivo quando administrada com 100 mg de metoprolol.

A qualidade de vida é mantida inalterada ou é melhorada durante o tratamento com metoprolol.

Foi observada uma melhora na qualidade de vida após tratamento com metoprolol em pacientes após infarto do miocárdio.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Metoprolol

O metoprolol é um bloqueador beta-1 seletivo, isto é, bloqueia os receptores beta-1 em doses muito menores que as necessárias para bloquear os receptores beta-2.

O metoprolol possui um insignificante efeito estabilizador de membrana e não apresenta atividade agonista parcial.

O metoprolol reduz ou inibe o efeito agonista das catecolaminas no coração (as quais são liberadas durante estresse físico e mental). Isto significa que o aumento usual da frequência cardíaca, do débito cardíaco, da contractilidade cardíaca e da pressão arterial, produzido pelo aumento agudo das catecolaminas, é reduzido pelo metoprolol. Durante altos níveis endógenos de adrenalina, o metoprolol interfere muito menos no controle da pressão arterial do que os betabloqueadores não-seletivos.

Quando necessário em pacientes com sintomas de doença pulmonar obstrutiva, pode-se administrar metoprolol em associação com um agonista beta-2. Quando administrado junto com um agonista beta-2, o metoprolol, nas doses terapêuticas, interfere menos na broncodilatação causada pelo agonista beta-2 do que os betabloqueadores não-seletivos.

O metoprolol interfere menos na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos do que os betabloqueadores não-seletivos. Interfere muito menos na resposta cardiovascular para hipoglicemia do que os betabloqueadores não-seletivos.

Estudos de curto prazo demonstraram que o metoprolol pode causar um discreto aumento nos triglicérides e uma redução nos ácidos graxos livres no sangue. Em alguns casos, foi observada uma pequena redução na fração de lipoproteínas de alta densidade (HDL), embora em uma proporção menor do que a observada após a administração de betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, foi demonstrada uma redução significativa nos níveis séricos totais de colesterol após o tratamento com o metoprolol em um estudo realizado durante vários anos.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida inibe a reabsorção ativa de sódio, principalmente nos túbulos distais renais e promove a excreção de sódio, cloreto e água. A excreção renal de potássio e magnésio aumenta de maneira dose-dependente, mas por outro lado o cálcio é reabsorvido em uma maior extensão. Uma dose de 12,5 mg de hidroclorotiazida tem demonstrado ser suficiente na obtenção da diurese. A hidroclorotiazida reduz o débito cardíaco, diminui o volume plasmático e o fluido extracelular. Durante terapia de longa duração, a resistência periférica é reduzida.

Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol

A hidroclorotiazida tem demonstrado um efeito anti-hipertensivo aditivo quando administrada em adição ao metoprolol.

Propriedades Farmacocinéticas

Metoprolol

Absorção e distribuição

O metoprolol é completamente absorvido após administração oral. Dentro da faixa de doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas se elevam linearmente em relação à dose. Os picos de concentrações plasmáticas são atingidos após aproximadamente 1,5 - 2 horas. Embora os perfis plasmáticos exibam uma ampla variabilidade interindividual, eles mostram boa reprodutibilidade em cada indivíduo.

Devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica do metoprolol em uma dose única oral é de aproximadamente 50%. Em administrações repetidas, a porção da dose disponível sistemicamente aumenta para aproximadamente 70%. A ingestão concomitante com alimentos pode aumentar a disponibilidade sistêmica da dose oral em aproximadamente 30 - 40%. A ligação do metoprolol às proteínas plasmáticas é baixa, aproximadamente 5 - 10%.

Metabolismo e eliminação

O metoprolol sofre metabolismo oxidativo no fígado primariamente pela isoenzima CYP2D6. Três principais metabólitos foram identificados, entretanto nenhum deles tem efeito betabloqueador de importância clínica.

Cerca de 95% da dose oral pode ser recuperada na urina. Aproximadamente 5% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado, podendo aumentar para até 30% em casos isolados. A meiavida de eliminação do metoprolol no plasma é em média de 3,5 horas (extremos: 1 e 9 horas). A velocidade de depuração total é de aproximadamente 1 L/min.

Os pacientes idosos não apresentam alterações significativas na farmacocinética do metoprolol em comparação com pessoas jovens.

A biodisponibilidade sistêmica e a eliminação do metoprolol não são alteradas em pacientes com função renal reduzida. Entretanto, a excreção dos metabólitos é reduzida. Foi observado um acúmulo significativo dos metabólitos em pacientes com uma taxa de filtração glomerular inferior a 5 mL/min. Esse acúmulo de metabólitos, entretanto, não aumenta o efeito betabloqueador.

A farmacocinética do metoprolol é pouco afetada pela diminuição da função hepática. Entretanto, em pacientes com cirrose hepática grave e derivação porta cava, a biodisponibilidade do metoprolol pode aumentar e a depuração total pode ser reduzida. Os pacientes com anastomose porta cava apresentaram uma depuração total de aproximadamente 0,3 L/min e valores da área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo (AUC) até 6 vezes maiores que em indivíduos sadios.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida no trato gastrointestinal com biodisponibilidade de aproximadamente 60-80%. O perfil de concentração plasmática é similar a outras preparações de liberação imediata com um pico plasmático alcançado após aproximadamente 2 horas.

A hidroclorotiazida não é metabolizada e é excretada quase que integralmente como fármaco inalterado pelos rins. Sua eliminação no plasma é bifásica com uma meia-vida de eliminação de 9-14 horas.

Hidroclorotiazida + Tartarato de Metoprolol

Não foi encontrada interação farmacocinética entre metoprolol e hidroclorotiazida, quando administrados isoladamente ou em associação fixa.