Bula do Hidroclorotiazida + Propranolol

Hidroclorotiazida + Propranolol está indicado no tratamento da hipertensão, sempre que as doses necessárias dos componentes isolados tenham sido determinadas previamente.

Hidroclorotiazida + Propranolol não está indicado para tratamento inicial ou de emergência da hipertensão. Hipertensão requer individualização do tratamento de acordo com a resposta clínica de cada paciente. Caso a associação presente em Hidroclorotiazida + Propranolol represente as doses determinadas, o produto pode ser utilizado para maior conveniência do paciente. O tratamento na hipertensão não é estático, devendo, por este motivo, a condição de cada paciente ser reavaliada constantemente.

Hidroclorotiazida + Propranolol é contra-indicado em pacientes com:

• Choque cardiogênico;
• Bradicardia sinusal;
• Bloqueio atrioventricular maior que primeiro grau (o bloqueio beta-adrenérgico pode impedir a facilitação da condução induzida pela atividade simpática);
• Asma brônquica;
• Insuficiência cardíaca congestiva (vide Precauções), a menos que a insuficiência seja subseqüente a uma taquiarritmia tratável com propranolol;
• Anúria;
• Hipersensibilidade à hidroclorotiazida ou a outras drogas derivadas da sulfonamida.

Uso pediátrico

A eficácia e segurança de Hidroclorotiazida + Propranolol em crianças não foram estabelecidas.

Uso durante a gravidez

Estudos em animais demonstraram que o propranolol pode ser embriotóxico em doses 10 vezes maiores que a dose máxima recomendada em humanos. As tiazidas atravessam a barreira placentária e podem ser detectadas no cordão umbilical. Uma vez que não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, Hidroclorotiazida + Propranolol não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios esperados para a paciente superem os riscos potenciais para o feto, segundo critério médico.

Estes riscos incluem icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia, e possivelmente outras reações adversas, as quais têm ocorrido em adultos.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a lactação

As tiazidas e o propranolol são excretados no leite materno. Caso o uso de Hidroclorotiazida + Propranolol seja considerado essencial, a paciente deve interromper a amamentação.

A dose deve ser determinada por rastreamento individual. A dose inicial usual de propranolol é de 40 mg, duas vezes ao dia, podendo ser aumentada gradualmente até que se atinja o controle adequado da pressão arterial. A dose de propranolol usualmente eficaz é geralmente conseguida com 160 mg a 480 mg por dia.

A dose diária de hidroclorotiazida pode variar de 50 mg a 100 mg, conforme critério médico.

Quando doses de cloridrato de propranolol superiores a 320 mg são necessárias, a associação dos componentes em Hidroclorotiazida + Propranolol não é adequada, pois seu uso conduziria a uma dose excessiva do componente tiazídico.

Quando necessário, pode-se adicionar outro agente anti-hipertensivo gradualmente, começando com 50% da dose usual recomendada, para evitar queda excessiva da pressão arterial.

Exclusivo 40 e 80 mg + 25 mg

Pode-se utilizar 1 a 2 comprimidos de Hidroclorotiazida + Propranolol, duas vezes ao dia, para administrar até 320 mg de cloridrato de propranolol e 100 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes recebendo drogas depletoras de catecolaminas, tais como reserpina, devem ser rigorosamente observados caso recebam propranolol. A ação adicional bloqueadora de catecolamina pode provocar uma redução excessiva da atividade nervosa simpática final, a qual pode resultar em hipotensão, bradicardia acentuada, vertigem, crises de síncope, ou hipotensão ortostática.

Deve-se ter cautela quando da administração de drogas bloqueadoras de canais de cálcio em pacientes que estejam recebendo betabloqueadores, especialmente verapamil intravenoso, pois ambas as drogas podem deprimir a contratilidade miocárdica ou a condução atrioventricular.

O gel de hidróxido de alumínio reduz consideravelmente a absorção intestinal de propranolol.

O álcool etílico reduz a velocidade de absorção de propranolol.

A fenitoína, fenobarbital e rifampicina aceleram o clearance de propranolol.

A clorpromazina quando usada concomitantemente com propranolol resulta em aumento do nível plasmático de ambas as drogas.

A antipirina e a lidocaína têm o clearance reduzido quando usadas concomitantemente com propranolol.

A administração concomitante de tiroxina e propranolol pode resultar em concentração de T3 menor do que a esperada.

A cimetidina diminui o metabolismo hepático de propranolol, retardando sua eliminação e aumentando os níveis sangüíneos da droga.

O clearance de teofilina é reduzido quando usada concomitantemente com propranolol.

As drogas tiazídicas podem causar bloqueio neuromuscular prolongado em pacientes recebendo agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes como cloreto de tubocumarina ou trietiliodeto de galamina.

Interações com exames laboratoriais

O propranolol pode alterar alguns testes clínicos laboratoriais, provocando níveis elevados de uréia sangüínea em pacientes com severa doença cardíaca, elevação de trasaminase sérica, fosfatase alcalina e desidrogenase lática.

As tiazidas podem diminuir as quantidades de iodeto ligado às proteínas plasmáticas sem que haja sinais de distúrbios da tireóide.

A excreção de cálcio é diminuída pelas tiazidas. Alterações patológicas na glândula paratireóide com hipercalcemia e hipofosfatemia têm sido observadas em alguns pacientes recebendo terapia tiazídica prolongada. As complicações comuns do hiperparatireoidismo, tais como litíase renal, reabsorção óssea e ulceração péptica, não têm sido observadas. As tiazidas devem ser descontinuadas antes da realização de testes da função paratireóide.

Resultados de Eficácia

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Inicialmente, as doses recomendadas de diuréticos tiazídicos eram da ordem de 200 mg/dia. Com o passar dos anos estas doses foram sendo diminuídas para 6,25 mg a 25mg por dia, em virtude dos estudos clínicos realizados, os quais mostraram os efeitos deletérios de diuréticos tiazídicos em doses elevadas.

Em pacientes hipertensivos com boa função renal, a maioria dos efeitos anti hipertensivos serão obtidos com baixas doses de diuréticos tiazídicos, portanto, com menos efeitos colaterais.

Referências:

Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em http://www.thomsonhc.com. Acesso em 16/12/2009.

Quando associamos os tiazídicos aos betabloqueadores potencializamos os seus efeitos anti-hipertensivos, pois diminuímos o aumento do volume plasmático. Contudo as doses dos tiazídicos para esta associação devem ser baixas (6.25-25 mg/dia), para prevenirmos os efeitos adversos fatais ocasionados com doses altas da hidroclorotiazida.

Referências:

Grell, Gerald A. C; Forrester, Terrence E; Alleyne, George A. O. Comparison of the effectiveness of a beta blocker (Atenolol) and a diuretic (Chlorthalidone) in black hypertensive patients. South Med J;77(12): 1524-9, Dec. 1984.

Características Farmacológicas

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Hidroclorotiazida + Propranolol é uma associação de dois agentes anti-hipertensivos: cloridrato de propranolol, um agente bloqueador beta-adrenérgico, e hidroclorotiazida, uma tiazida diurética anti-hipertensiva.

O cloridrato de propranolol é quimicamente designado cloridrato de (±)1-isopropilamino-3-(1-naftilox) propan-2-ol.

A hidroclorotiazida é quimicamente designada de 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazi-na-7-sulfonamida.

O cloridrato de propranolol é um agente bloqueador de receptores beta adrenérgicos, não seletivo, não possuindo qualquer outra atividade sobre o sistema nervoso autônomo. Compete especificamente com agentes estimulantes dos receptores beta-adrenérgicos, pelos sítios receptores disponíveis. Quando o acesso aos sítios receptores beta-adrenérgicos é bloqueado pelo propranolol, as respostas cronotrópica, inotrópica e vasodilatadora do estímulo beta-adrenérgico são proporcionalmente diminuídas.

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo de propranolol não está totalmente elucidado. Entre os fatores que podem estar envolvidos, contribuindo para a ação anti-hipertensiva, estão a diminuição do débito cardíaco, inibição da secreção de renina pelos rins e a diminuição do tônus simpático proveniente dos centros vasomotores do cérebro.

Embora a resistência periférica total possa aumentar inicialmente, ela reajusta se ao nível anterior ao tratamento ou abaixo dele com o uso crônico de propranolol. Os efeitos sobre o volume plasmático são menores e mais variáveis. Propranolol tem demonstrado causar um pequeno aumento na concentração sérica de potássio, quando usado no tratamento de pacientes hipertensos.

Não há correlação simples entre o nível plasmático ou dose, e o efeito terapêutico; e a variação dose-resposta demonstrada clinicamente é ampla. A principal razão para isto, é que o tônus simpático varia consideravelmente entre os indivíduos. Uma vez que não há teste seguro para estimar o tônus simpático ou determinar se o bloqueio beta-adrenérgico total foi alcançado, a dose exata requer rastreamento.

O objetivo principal do tratamento com beta-bloqueadores é diminuir a estimulação simpática adversa, a um grau que não prejudique o suporte simpático necessário.

A hidroclorotiazida é uma benzotiadiazina (tiazida) diurética intimamente relacionada à clorotiazida. O mecanismo do efeito antihipertensivo das tiazidas não é conhecido. As tiazidas não afetam a pressão arterial normal.

As tiazidas afetam o mecanismo tubular renal de reabsorção de eletrólitos. Na dosagem terapêutica máxima, todas as tiazidas são aproximadamente iguais em sua potência diurética.

As tiazidas aumentam a excreção de sódio e cloreto aproximadamente em quantidades equivalentes. A natriurese causa perda secundária de potássio e bicarbonato.

Propranolol é quase que completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Em seguida, vai ao fígado onde fixa-se aos sítios de ligação não específicos. Ocorrem grandes diferenças individuais na saturação hepática, devido às diferenças de fluxo hepático. Após administração oral, a droga não atinge a circulação geral até que os sítios de ligação hepática estejam saturados. Após a saturação, as ligações hepáticas não mais afetam a passagem de propranolol para a corrente sangüínea. A quantidade de propranolol que atinge a circulação após uma dose oral também depende da quantidade da droga metabolizada durante a primeira passagem pelo fígado.

Propranolol atinge nível plasmático em 30 minutos após administração oral, e o pico de concentração plasmática ocorre entre 60 a 90 minutos. Propranolol é largamente distribuído nos tecidos do organismo, incluindo fígado, coração, rins e pulmões. A droga atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e a placenta. Propranolol, em mais de 90%, está ligado às proteínas plasmáticas.

Tanto o propranolol livre quanto o propranolol ligado às proteínas são metabolizados.

A eliminação da droga parece seguir cinética de primeira ordem. A meia-vida biológica é de aproximadamente 4 horas. Propranolol é quase que completamente metabolizado no fígado, e pelo menos oito metabólitos foram diferenciados na urina. Somente 1 a 4% de uma dose oral da droga aparece nas fezes de forma inalterada ou como metabólito. Propranolol não é significantemente dialisável.

O início da ação diurética da tiazida ocorre em 2 horas e o seu efeito máximo em cerca de 4 horas. Sua ação persiste por aproximadamente 6 a 12 horas. Aparentemente a hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo excretada de forma inalterada na urina. A excreção é completa depois de 24 horas.