Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona

Gel

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel é indicado para o tratamento tópico da psoríase do couro cabeludo e para o tratamento tópico da psoríase vulgar leve a moderada no corpo.

Pomada

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada é indicado para o tratamento tópico da psoríase vulgar.

Hipersensibilidade ás substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona é contraindicado em pacientes com psoríase eritrodérmica, exfoliativa ou pustulosa.

Devido ao calcipotriol, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona é contraindicado em pacientes com distúrbios do metabolismo do cálcio.

Devido à presença do corticosteroide, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona é contraindicado nas seguintes condições: lesões cutâneas de origem viral (como herpes ou varicela), infecções cutâneas fúngicas ou bacterianas, infecções parasitárias, manifestações cutâneas relacionadas à tuberculose, dermatite perioral, pele atrófica, estrias atróficas, fragilidade das vei s da pele, ictiose, acne vulgar, acne rosácea, rosácea, úlceras e feridas.

Gel

O frasco deve ser agitado antes do uso e deve ser aplicado na área afetada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não deve ser aplicado diretamente no rosto ou nos olhos. As mãos devem ser lavadas após o uso do produto. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho ou lavar o cabelo (no caso de uso no couro cabeludo) imediatamente após a aplicação, deixando o produto permanecer na pele durante a noite ou durante o dia.

Pomada

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada deve ser aplicado na área afetada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não deve ser aplicado diretamente no rosto ou nos olhos. As mãos devem ser lavadas após o uso do produto. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho i ediatamente após a aplicação.

Posologia do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona

Gel

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia. O período recomendado de tratamento é de 4 semanas para o tratamento do couro cabeludo e de 8 semanas para o tratamento em outras áreas do corpo.

Após este período, se for necessário continuar ou reiniciar o tratamento, deve-se fazê-lo após avaliação médica e sob supervisão médica regular.

Ao usar produtos que contenham calcipotriol, a dose máxima diária não deve exceder 15g e a área tratada não deve exceder 30% da superfície corporal.

Uso no couro cabeludo

Todas as áreas afetadas do couro cabeludo podem ser tratadas com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona. Geralmente uma quantidade entre 1 e 4 g por dia é suficiente para o tratamento do couro cabeludo (4 g é equivalente a uma colher de chá).

Pomada

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia. O período recomendado de tratamento é de 4 semanas. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho imediatamente após a aplicação.

Após este período, se for necessário continuar ou reiniciar o tratamento, deve-se fazê-lo após avaliação médica e sob supervisão médica regular.

Ao usar produtos que contenham calcipotriol, a dose máxima diária não deve exceder 15g e a área tratada não deve e xceder 30% da superfície corporal.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa, assim, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não dever ser misturado com outros medicamentos.

Não são conhecidas interações deste medicamento com exames laboratoriais e não laboratoriais.

Resultados de Eficácia

Gel

A eficácia de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel uma vez ao dia foi investigada em dois estudos randomizados, duplo-cegos, de 8 semanas, com mais de 2.900 pacientes com psoríase no couro cabeludo de intensidade pelo menos leve, de acordo com a Avaliação Global do Investigador (AGI) sobre a gravidade da doença. Os comparadores utilizados foram dipro ionato de betametasona no veículo gel, calcipotriol no veículo gel e, em um dos estudos, o veículo gel isoladamente, todos utilizados uma vez ao dia. Os resultados para o critério de resposta primária (ausência de doença ou doença muito leve, de acordo com a AGI na semana 8) demonstraram que o Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel é estatisticamente significativamente mais eficaz do que os comparadores. Os resultados da rapidez de início de ação com base em dados semelhantes na semana 2, também mostraram que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel foi significativamente mais eficaz estatisticamente do que os comparadores.^1,2

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,001).

A eficácia de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel uma vez ao dia no corpo (exceto couro cabeludo) foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego, de 8 semanas, com 296 pacientes com psoríase vulgar de intensidade leve a moderada, de acordo com a AGI. Os comparadores utilizados foram dipropionato de betametasona no veículo gel, calcipotriol no veículo gel e, o veículo gel isoladamente, todos utilizados uma vez ao dia. O critério de esposta primária foi o controle da doença, de acordo com a AGI, na semana 4 e na semana 8. O controle da doença foi definido como ‘ausência de doença’ ou ‘doença mínima’ para os pacientes inicialmente com doença moderada ou ‘ausência de doença’ para os pacientes inicialmente com doença leve. O critério de resposta secundária foi a porcentagem de alteração no Índice da Área e Gravidade da Psoríase (PASI) na semana 4 ou na semana 8 em relação ao inicial. 

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,05).

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,05) .

Outro estudo randomizado, cego para o investigador, que incluiu 312 pacientes com psoríase no couro cabeludo de intensidade pelo menos moderada de acordo com a AGI, investigou a utilização de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel uma vez ao dia comparado com calcipotriol solução capilar duas vezes ao dia por até 8 semanas. Os resultados do critério de resposta primária (ausência de doença ou doença muito leve de acordo com a AGI na semana 8) mostraram que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel foi estatisticamente e significativamente mais eficaz do que calcipotriol solução capilar.

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,001).

Um estudo de longo prazo, duplo- cego, com 87 pacientes com psoríase no couro cabeludo, de intensidade pelo menos moderada (de acordo com a AGI), investigou o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel comparado com calcipotriol no veículo do gel. Ambos os tratamentos for am aplicados u a vez ao dia, de forma intermitente, conforme a necessidade, por até 52 semanas. Eventos adversos, possivelmente relaciona dos com o uso prolongado de corticosteroides no couro cabeludo, foram identificados por um painel independente e cego de dermatologistas. Não foram encontradas diferenças nas porcentagens de pacientes que tiveram eventos adversos entre os grupos de tratamento (2,6% no grupo do grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e 3,0% no grupo do calcipotriol; P=0,73). Não foram relatados casos de atrofia da cutânea.⁴

Referências

1. Clinical Study Report MBL 0405 INT, Maio de 2006. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to bethamethasone dipropionate in the gel vehicle, calcipotriol in the gel vehicle and the gel vehicle alone in scalp psoriasis.

2. Clinical Study Report MBL 0406 INT, maio de 2006. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to betamethasone dipropionate in the gel vehicle and calcipotriol in the gel vehicle in scalp psoriasis.

3. Clinical Study Report MBL 0503 INT, janeiro de 2007. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to Daivonex/Dovonex scalp solution in patients with scalp psoriasis.

4. Luger TA, Cambazard F, Larsen FG et al. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long-term management of scalp psoriasis. Dermatology 2008; 217:321-328.

Pomada

Um estudo internacional, multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado com ativo e veículo, de 4 braços, de grupos paralelos, comparou a eficácia clínica de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada com cada um dos ativos isolados no veículo pomada e com o veículo pomada isolado, todos usados uma vez ao dia, por 4 semanas.

Um total de 1605 pacientes adultos, com psoríase vulgar de gravidade ao menos leve e afetando pelo menos 10% dos braços e/ou 10% do tronco e/ou 10% das pernas, foram incluídos no estudo. Dos 1603 pacientes randomiza os, 490 foram designados para Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, 476 para betametasona pomada, 480 para calcipotriol pomada e 157 para veículo pomada. Os critérios primários de resposta foram porcenta em de pacientes com “doença controlada”, definida como “ausên ia de doença” ou “doença muito leve” de acordo com a Avaliação Global do Inve tigado (AGI) no final do tratamento e variação percentual do PASI da visita basal até o final do tratamento. As avaliações da AGI e P ASI foram feitas na visita basal e após 1, 2 e 4 semanas.

No final do tratamento havia 276 pacientes (56,3%) com a doença controlada no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, 176 ( 37,0%) no grupo betametasona pomada, 107 (22,3%) no grupo calcipotriol pomada, e 16 (10,2%) no grupo veículo pomada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foi estatística e significativamente mais eficaz do que betametasona pomada (OR 2, 7; CI 95% 1,93 a 3,43; P <0,001), calcipotriol pomada (OR 5,98; C I 95% 4,38 a 8,17; P <0,001) e veículo pomada (OR 17,10; CI 95% 9,47 a 30,89; P <0,001). 

A variação percentual média do PASI da visita basal até o final do tratamento foi de -71,3% no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona, -57,2% no grupo betametasona pomada, -46,1% no grupo calcipo riol pomada e -22,7% no grupo veículo pomada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foi significativamente mais eficaz do que betametasona pomada (diferença média de -14,2%, CI 95% -17,6 a -10,8; P <0,001), calcipotriol pomada (diferença média -25,3%, CI 95% -28,7 a -21,9; P <0,001) e veículo pomada (diferença média de -48,3%, CI 95% -53,2 a -43,4; P <0,001). No geral, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foi significativamente mais eficaz na psoríase vulgar do que as substâncias ativas isoladas e do que o veículo pomada.¹

Dados de longo prazo de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foram obtidos a partir de um estudo de segurança, com objetivo secu ndário de investigar a eficácia, por até 52 semanas de tratamento. Este estudo investigou o tratamento com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, utilizado de forma intermitente. A porcentagem média de avaliações satisfatórias (de acordo com a Avaliação Global do Investigador sobre a Gravidade da Doença) durante o estudo foi maior no grupo que utilizou Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada por até 52 semanas do que a alcançada com os outros dois regimes (84% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona75% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona usado por 4 semanas alternado com calcipotriol pomada por 4 semanas e 70% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada usa do inicialmente por 4 semanas e alterado para calcipotriol pomada até o final do estudo). A diferença entre as respostas dos pacientes que utilizaram Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada por até 52 semanas e aqueles que usaram Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada nas primeiras 4 semanas e então trocaram para calcipotriol pomada por até 48 semanas foi estatisticamente significativa (P=0,025).

Uma porcentagem maior de pacientes alcançou avaliações 100% satisfatórias (isto é, em todas as visitas do estudo) com o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada do que nos outros dois regime s de tratamento (36% no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona, 28% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona calcipotriol (tratamento alternado) e 24% no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona inicial alterado para calcipotriol). Todos os pacientes entraram neste estudo de longo prazo em um estado desfavorável da doença. Em 4 semanas, quando todos os pacientes receberam o tratamento com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada a eficácia foi similar em todos os três grupos, porém, após os ciclos seguintes de tratamentos (após 8 semanas), houve um benefício sugerido da eficácia com o uso somente de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, sem alterar o tratamento para calcipotriol pomada.² 

Referências

1. Kaufmann R et all: A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205(4): 389-393.

2. K. Kragballe et all: Efficacy Results of a 52-Week, Randomised, Double Blind, Safety Study of a Calcipotriol/ Betamethasone Dipropionate Two Compound Product (Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona) in the Treatment of Psoriasis Vulgaris. Dermatology 2006; 213:319–326.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O calcipotriol é um análogo da vitamina D. Dados in vitro sugerem que o calcipotriol induz a diferenciação e suprime a proliferação dos queratinócitos. Este efeito é considerado a base do seu efeito sobre a psoríase.

Tal como os outros corticosteroides tópicos, o dipropionato de betametasona tem propriedades antiinflamatórias, antipruriginosas, vasoconstritoras e imunossupressoras sem, no entanto curar a patol gia subjacente. Através da oclusão o efeito pode ser acentuado devido à penetração aumentada do extrato córneo, o que também aumenta a incidên ia de eventos adversos. O mecanismo da atividade antiinflamatória dos esteroides tópicos não está esclarecido.

A resposta suprarrenal ao ACTH foi determinada medindo-se os níveis de cortisol em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e corpo, usando uma combinação de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, na quantidade de até 106g por semana. Foi observada uma diminuição nos limites da resposta do cortisol 30 minutos após o ACTH, em 5 de 32 pacientes (15,6%) após 4 semanas de tratamento e em 2 de 11 pacientes (18,2%) que continuaram o tratamento até 8 semanas. Em todos os casos os níveis de cortisol estavam normais 60 minutos após a resposta ao ACTH. Não foi observada evidência de alterações no metabolismo do cálcio nestes pacientes. Portanto, com relação à supressão do e ixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), este estudo mostra alguma evidência de que doses muito altas de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e pomada podem ter um efeito fraco no eixo HPA.

Com base nos estudos clínicos, a maioria dos pacientes apresenta resultados evidentes depois de duas semanas, mesmo que a psoríase ainda esteja presente.

Exclusivo Pomada

Um estudo de segurança com 634 pacientes com psoríase, investigou o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada uma vez ao dia, em cursos repetidos, usado somente quando necessário, sozinho ou alternado com calcipotriol pomada, por até 52 semanas, comparado com o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada por 4 semanas seguido pelo uso de calcipotriol pomada sozinho por 48 semanas. Reações adversas ao medicamento foram relatadas por 21,7 % dos pacientes no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, por 29,6 % no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada alternado com calcipotriol pomada e por 37,9 % no grupo do calcipotriol pomada. As reações adversas ao medicamento que foram relatadas por mais de 2 % dos pacientes no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foram prurido (5,8 %) e psoríase (5,3 %).

Eventos adversos de interesse, possivelmente relacionados ao uso de corticoide no longo prazo (como atrofia da pele, foliculite, despigmentação, furúnculo e púrpura) foram relatados por 4,8 % dos pacientes no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, por 2,8 % no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada alternado com calcipotriol pomada e por 2,9 % no grupo do calcipotriol pomada.

Propriedades Farmacocinéticas

Estudos clínicos com pomada radiomarcada indicam que a absorção sistêmica do calcipotriol e da betametasona a partir de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada é inferior a 1% da dose (2,5 g) quando aplicada na pele normal (625 cm²) por 12 horas. A aplicação em placas de psoríase com curativos oclusivos pode aumentar a absorção de corticosteroides tópicos. A absorção pela pe le ferida é de aproximadamente 24%.

Após absorção sistêmica, tanto o calcipotriol c mo o dipropionato de betametasona são rápida e extensivamente metabolizados. A ligação às proteínas plasmáticas é de 64%. A meia-vida de eliminação plasmática após apl cação intraveno a é de 5 a 6 horas. Devido à formação de um depósito na pele, a eliminação após aplicação tópica é da ordem de dias. A betametasona é metabolizada especialmente no fígado, m s também nos rins a ésteres glicuronida e sulfato. A principal via de excreção do calcipotriol é através das fe es (ratos e mini-porcos) e do dipropionato de betametasona é através da urina (ratos e camundongos). Em ratos, estudos de distribuição tecidual com calcipotriol e dipropionato de betametasona radiomarcados, mostraram que respectivamente, rins e fígados apresentaram os níveis mais altos de radioatividade.

O calcipotriol e o dipropionato de betametasona ficaram abaixo do limite inferior de quantificação em todas as amostras sanguíneas de 34 pacientes tratados por 4 ou 8 semanas com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada para psoríase extensa no corpo e couro cabeludo. Um metabólito de calcipotriol e um de dipropionato de betametasona foram quantificáveis em alguns pacientes.

Exclusivo Gel

A exposição sistêmica ao calcipotriol e ao dipropionato de betametasona do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel aplicado topicamente é comparável à do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada em ratos e porquinhos-da-índia.

Dados de Segurança Pré-clínica

Estudos com corticosteroides em animais mostraram toxicidade na reprodução (fenda do palato, má formações do esqueleto). Em estudos de toxicidade na reprodução, com a administração oral de corticosteroides a ratos, foi detectada ges ação prolongada e trabalho de parto difícil e prolongado. Além disso, foram observadas; redução na sobrevivência da prole, redução no peso corporal e no ganho de peso corporal. Não houve prejuízo da fertilidade. A relevância para seres humanos é desconhecida.

Um estudo de carcinogenicidade dérmica com calcipotriol em camundongos não revelou risco espesial para humano.

Estudos de fotocarcinogenicidade em camundongos sugerem que o calcipotriol po e potencializar o efeito da radiação UV de induzir tumores cutâneos.

Não foram realizados estudos de fotocarcinogenidade com o dipropionato de betametasona.

Não são conhecidas interações deste medicamento com alimentos.