Bula do Hidralazina

Hipertensão

Como adjunto para outros agentes anti-hipertensivos no tratamento da hipertensão moderada a grave. Devido ao mecanismo de ação complementar da combinação de Hidralazina com betabloqueadores e diuréticos, pode possibilitar uma eficácia anti-hipertensiva com doses baixas e controla os efeitos relacionados à Hidralazina, como taquicardia reflexa e edema.

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Como farmacoterapia suplementar para o uso em combinação com nitratos de ação prolongada na insuficiência cardíaca congestiva crônica moderada a grave em pacientes nos quais as doses ideais da terapia convencional provaram ser insuficientes.

• Hipersensibilidade conhecida à Hidralazina, dihidralazina ou a qualquer componente da formulação.
• Lúpus eritematoso sistêmico idiopático e doenças correlatas.
• Taquicardia grave e insuficiência cardíaca com alto débito cardíaco (por exemplo, em tireotoxicose).
• Insuficiência do miocárdio devido à obstrução mecânica (por exemplo, em estenose aórtica ou mitral e na pericardite constritiva).
• Insuficiência cardíaca isolada do ventrículo direito devido à hipertensão pulmonar (cor pulmonale).
• Aneurisma dissecante da aorta.

Hidralazina deve ser tomada por via oral, todos os dias no mesmo horário, sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Hidralazina

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Hipertensão

A posologia deverá sempre ser ajustada individualmente e as seguintes recomendações deverão ser adotadas:

Adultos

O tratamento deverá ser iniciado com doses baixas de Hidralazina que, dependendo da resposta do paciente, deverão ser aumentadas gradualmente para se obter um efeito terapêutico ideal e evitar a ocorrência de efeitos indesejáveis.

Tanto quanto possível, Hidralazina deve ser administrada duas vezes ao dia. A dose inicial de 25 mg, 2 vezes ao dia, é geralmente suficiente. Esta dose poderá ser aumentada conforme as exigências e dentro de uma variação posológica eficaz de manutenção de 50 a 200 mg diários. Contudo, a dose de 100 mg ao dia não deverá ser excedida sem que haja a determinação da capacidade acetiladora do paciente e em mulheres.

Insuficiência cardíaca congestiva crônica

Adultos

As doses variam muito entre os pacientes e, geralmente, são mais elevadas do que aquelas utilizadas para o tratamento da hipertensão. Após uma titulação progressiva, a dose média eficaz de manutenção é de 50 a 75 mg a cada 6 horas ou 100 mg em 2 a 3 vezes ao dia.

Populações epeciais

Disfunção renal e disfunção hepática (todas as indicações)

Em pacientes com disfunção renal moderada a grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min ou concentração sérica de creatinina > 2,5 mg/100 mL ou 221 micro mol/L) ou disfunção hepática, a dose ou o intervalo de dose devem ser adaptados de acordo com a resposta clínica para evitar acúmulo da substância ativa "aparente".

Sintomas

As principais manifestações de superdosagem são distúrbios cardiovasculares, tais como taquicardia e hipotensão pronunciadas acompanhadas de náusea, vertigens e sudorese que podem resultar em colapso circulatório. Também é possível ocorrer isquemia do miocárdio com angina pectoris e arritmias cardíacas. Adicionalmente, podem ocorrer distúrbios de consciência, cefaleia, vômito, assim como tremores, convulsões, oligúria e hipotermia.

Medidas Terapêuticas

Uma vez que não existe um antídoto específico, além da tentativa de eliminar o fármaco do trato gastrintestinal (inicialmente induzindo ao vômito e posteriormente por lavagem gástrica, administração de carvão ativado e possivelmente com o uso de laxantes), deve-se realizar um tratamento de suporte incluindo o uso de um expansor de volume ou de fluidos intravenosos conforme indicação. Se houver hipotensão, deve-se tentar aumentar a pressão arterial sem aumentar a taquicardia. Por isso, deve-se evitar adrenalina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O tratamento concomitante com outros vasodilatadores, antagonistas de cálcio, inibidores da ECA, diuréticos, antihipertensivos, antidepressivos tricíclicos e tranquilizantes maiores, assim como o consumo de álcool, podem potencializar o efeito redutor da pressão arterial de Hidralazina. Em particular, a administração de Hidralazina antes ou após a administração de diazóxido pode determinar uma hipotensão acentuada. Os inibidores da MAO deverão ser utilizados com precaução em pacientes sob tratamento com Hidralazina. A administração concomitante de Hidralazina com betabloqueadores pode aumentar sua biodisponibilidade. Um ajuste posológico através de uma redução da dose destes fármacos pode ser necessário. Foi verificado que a ingestão concomitante de alimentos diminui a biodisponibilidade da Hidralazina e também reduz seu efeito vasodilatador.

Resultados de Eficácia

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Hidralazina é um produto estabelecido. Não existem estudos clínicos recentes realizados com Hidralazina.

Hipertensão

Hidralazina, em doses diárias de 50 a 150 mg, foi capaz de reduzir de maneira significante a pressão arterial em 118 pacientes hipertensos não-controlados. Nesse estudo, 53% dos pacientes atingiram o controle (pressão arterial diastólica < 95 mmHg), enquanto que 72% dos pacientes responderam com, no mínimo, 10 mmHg de redução na pressão⁽¹⁾.

Em outro estudo, o efeito anti-hipertensivo da Hidralazina foi comparado aos do captopril e da nifedipina em 160 pacientes hipertensos não controlados após uso diário de atenolol e bendrofluazida. Após 12 semanas de tratamento, o grupo tratado com Hidralazina apresentou redução significativa da pressão arterial sistólica (média 15,0 mmHg, IC95% 1,7 a 28,3 mmHg) e da pressão arterial diastólica (média 10,0 mmHg, IC95% de 3,4 a 16,6 mmHg) sem diferença estatisticamente significante das reduções apresentadas entre a Hidralazina e nifedipina ou captopril. O controle da pressão arterial foi atingido por 29% dos pacientes que usaram Hidralazina, 33% dos usuários de captopril e 17% dos usuários de nifedipina⁽²⁾.

Referências:

1. Danielson M et al. Evaluation of once daily hydralazine in inadequately controlled hypertension. Acta Med Scand 1983;214(5):373-80
2. Bevan EG et al. Comparison of captopril, hydralazine and nifedipine as third drug in hypertensive patients. J Hum Hypertens 1993;7(1):83-8

Insuficiência Cardíaca

Num estudo controlado com placebo, 62 pacientes com insuficiência cardíaca crônica classe funcional III receberam Hidralazina (ao redor de 150 mg/dia) ou placebo em adição ao tratamento habitual que já recebiam. Durante os 12 meses do estudo não houve diferença significativa nas taxas de mortalidade nem de interrupção do tratamento por eventos adversos, contudo, a melhora sintomática foi mais significativa no grupo tratado com Hidralazina (p < 0,05). Os pacientes tratados com Hidralazina aumentaram sua capacidade de exercício em 25%, enquanto que não houve melhora no grupo placebo (p < 0,01)⁽¹⁾.

Em outro estudo 642 pacientes com disfunção cardíaca e pouca tolerância ao esforço a despeito do uso de digoxina e diurético foram a aleatoriamente designados para receber placebo, prazosina (20 mg/dia) ou a combinação de Hidralazina (300 mg/dia) e dinitrato de isossorbida (160 mg/dia). A média de seguimento foi de 2,3 anos (variando de 6 meses a 5,7 anos). Em todo período de seguimento a mortalidade do grupo tratado com a combinação Hidralazinanitrato foi menor que a do grupo placebo. Aos 2 anos de seguimento a redução do risco relativo de morte do grupo tratado com Hidralazina-nitrato em relação ao placebo foi de 34% (p < 0,0028). As taxas de mortalidade cumulativa foram de 25,6% no grupo Hidralazina-nitrato e 34,3% no grupo placebo. Medidas sequenciais demonstraram elevação (melhora) da fração de ejeção do ventrículo esquerdo no grupo Hidralazina-nitrato após 8 semanas e 1 ano de tratamento, quando comparado ao placebo⁽²⁾.

Referências:

1. Conradson TB et al. Clinical efficacy of hydralazine in chronic heart failure: one-year double-blind placebocontrolled study. Am Heart J 1984;108(4 Pt 1):1001-6
2. Cohn JN et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986;314(24):1547-52

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: vasodilatador periférico (Código ATC C02DB02).

A Hidralazina exerce seu efeito vasodilatador periférico através de uma ação relaxante direta sobre a musculatura lisa dos vasos de resistência, predominantemente nas arteríolas. O mecanismo de ação celular responsável por este efeito não é totalmente conhecido. Na hipertensão, este efeito resulta numa redução da pressão arterial (mais a diastólica do que a sistólica) e num aumento da frequência cardíaca, do volume de ejeção e do débito cardíaco. A dilatação das arteríolas atenua a hipotensão postural e promove um aumento do débito cardíaco. A vasodilatação periférica é difusa, mas não uniforme. O fluxo sanguíneo renal, cerebral, coronariano e esplâncnico aumenta, a não ser que a queda da pressão arterial seja muito acentuada. A resistência vascular nos leitos cutâneos e muscular não é afetada de maneira considerável. Na hipertensão, esse efeito resulta em diminuição da pressão arterial (a diastólica mais do que a sistólica) e em aumento da frequência cardíaca, volume sistólico e débito cardíaco. Uma vez que a Hidralazina não apresenta propriedades cardio-depressoras ou simpatolíticas, os mecanismos regulatórios reflexos produzem um aumento no volume de ejeção e da frequência cardíaca. A taquicardia reflexa induzida, que pode ocorrer como um efeito paralelo, pode ser controlada pelo tratamento concomitante com betabloqueador ou qualquer substância que iniba a função simpática. O uso da Hidralazina pode ocasionar retenção de líquidos e sódio, produzindo edema e reduzindo o volume urinário. Estes efeitos indesejáveis podem ser prevenidos com a administração concomitante de um diurético.

Na insuficiência cardíaca congestiva crônica, a Hidralazina, através de sua ação primária como um dilatador arteriolar, reduz a pós-carga. Isto leva à diminuição do trabalho realizado pelo ventrículo esquerdo acompanhada de um aumento do volume de ejeção do fluxo sanguíneo renal e do débito cardíaco, com manutenção ou apenas ligeira queda da pressão arterial.

Farmacocinética

Absorção e concentrações plasmáticas

A Hidralazina administrada oralmente é rápida e completamente absorvida no trato gastrointestinal e a absorção é variável de acordo com a capacidade acetiladora do indivíduo. A concentração máxima de Hidralazina após administração oral única de 50 mg de Hidralazina foi de 229 ± 20 ng/mL e 148 ± 15 ng/mL em acetiladores lentos e rápidos respectivamente. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado dentro de uma hora, na maioria dos casos.

Foi verificado que a ingestão concomitante de alimentos diminui a biodisponibilidade da Hidralazina e também reduz seu efeito vasodilatador. A Hidralazina administrada por via oral sofre um efeito de "primeira passagem" dosedependente (biodisponibilidade sistêmica de 26 a 55%), que depende da capacidade acetiladora individual. Hidralazina exibe uma farmacocinética não linear e é atribuída ao efeito de primeira passagem saturável.

Distribuição

A Hidralazina é primariamente apresentada como conjugado de hidrazona com ácido pirúvico no plasma. A capacidade da Hidralazina em ligar-se às proteínas plasmáticas (principalmente albumina), situa-se entre 88 e 90%. O volume de distribuição de Hidralazina é de 1,5 ± 1,0 L/Kg. A Hidralazina é rapidamente distribuída no organismo e apresenta uma afinidade específica pelo tecido muscular das paredes arteriais. A Hidralazina atravessa a barreira placentária e também é excretada através do leite materno.

Biotransformação

Após a administração oral, os tipos de metabólitos dependem principalmente da capacidade do acetilador envolvido. A metabolização sistêmica no fígado se dá por hidroxilação do anel e conjugação com o ácido glicurônico e a capacidade acetiladora não afeta a eliminação. Os maiores metabólitos são os produtos da acetilação (3 metil-1, 2, 4-triazolo-(3, 4ª) ftalazina), sendo o hidrazona do ácido pirúvico Hidralazina o maior metabólito plasmático; e NAc-HPZ (4-(2- aetilhidrazona) fitalazina-1-one, NAc-HPZ (4-(2-aetilhidrazona), que é encontrado principalmente na urina e seu metabólito foi considerado como sendo um indicador relevante para o fenótipo relacionado à droga.

Eliminação

A meia-vida plasmática geralmente varia de 2 a 3 horas, porém em acetiladores rápidos é mais curta, sendo em média de 45 minutos. Em pacientes com a função renal diminuída, a meia-vida plasmática é prolongada até 16 horas com um clearance (depuração) de creatinina < 20 mL/min. A idade avançada não afeta nem a concentração sanguínea e nem o clearance (depuração) sistêmico do fármaco. Contudo, a eliminação renal do fármaco pode ser afetada, em grande parte, pela função renal diminuída pela idade. A Hidralazina e seus metabólitos são rapidamente excretados pelos rins. Cerca de 24 horas após a dose oral, aproximadamente 80% da mesma pode ser recuperada na urina. A maioria da Hidralazina excretada está sob forma de metabólitos acetilados e hidroxilados, alguns dos quais conjugados com o ácido glicurônico. Cerca de 2 a 14% da dose é excretada como Hidralazina "aparente".

Dados de segurança pré-clínicos

Teratogenicidade e Fertilidade

Não apresentou efeitos significativos sobre a fertilidade ou outros parâmetros reprodutivos em ratos. Em doses 20 a 30 vezes superiores à dose máxima humana diária de 200 a 300 mg, a Hidralazina é teratogênica em camundongos, causando fenda palatina e malformações ósseas faciais e cranianas. Entretanto, a Hidralazina não é teratogênica em ratos ou coelhos. Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos, Hidralazina não afetou o crescimento peri e pós-natal da prole.

Mutagenicidade

A Hidralazina em concentrações citotóxicas induz mutações genéticas em bactérias, leveduras, Drosophila e em células de mamíferos in vitro. Nenhum efeito mutagênico explícito, incluindo aberrações cromossômicas, foi detectado in vivo. A formação dos metabólitos/intermediários reativos é favorecida sob condições in vitro e então, pode ocorrer dano ao DNA. Entretanto, in vivo, sob condições metabólicas normais, há detoxificação intensa dos intermediários tóxicos potenciais. Consequentemente, estima-se que o risco genotóxico/mutagênico em humanos seja muito baixo.

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, exames microscópicos do fígado revelaram alguns aumentos na incidência de nódulos neoplásicos benignos em doses orais de 30 e 60 mg/Kg. Nenhum destes nódulos foram encontrados com uma dose de 15 mg/Kg. Os machos do grupo com a dose de 60 mg/Kg também mostrou tumores benignos de células intersticiais do testículo. Estudos do potencial carcinogênico da Hidralazina em ratos não sugere um risco carcinogênico específico em doses terapeuticas. Além disso, muitos anos de experiência clínica não sugerem que o uso de Hidralazina esteja associado ao câncer humano.

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Hipertensão Arterial, Insuficiência Cardíaca