Bula do Hibor

Hibor^® está indicado para prevenir a formação de coágulos (ou trombos) dentro dos vasos sanguíneos (trombose venosa profunda), em particular para os casos após a realização de uma cirurgia geral ou ortopédica, ou ainda, em pacientes não cirúrgicos que encontram-se acamados por causa de alguma doença Também previne a formação de coágulos durante tratamentos de hemodiálise (tratamento artificial de filtração do sangue).

Hibor^® está indicado no tratamento da trombose venosa profunda estabelecida (quando os coágulos já estão formados), com ou sem embolia pulmonar (que é quando esses coágulos migram para os pulmões, entupindo as artérias pulmonares), evitando assim o crescimento dos coágulos já existentes, e impedindo o surgimento de novos coágulos.

Hibor^® diminui o risco de desenvolvimento de coágulos dentro dos vasos sanguíneos (trombose venosa profunda), bem como sua consequência mais grave, que é quando esses coágulos chegam aos pulmões, entupindo as artérias pulmonares (embolia pulmonar).

Hibor^® previne e trata essas duas doenças, evitando o crescimento dos coágulos já formados, e impedindo o surgimento de novos coágulos que levariam à piora do quadro, ou ainda, a ocorrência de novos episódios de trombose.

A duração do tratamento com Hibor^® pode variar de um indivíduo para o outro.

A bemiparina, como as outras heparinas de baixo peso molecular, não deve ser utilizada nos seguintes casos:

• Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico (sangramento cerebral) recente.
• Hipersensibilidade (alergia) à bemiparina, aos constituintes produto, à heparina ou a substâncias de origem suína.
• Antecedente ou suspeita de uma queda no número de plaquetas (trombocitopenia) ou coagulação intravascular disseminada (CIVD) induzida por heparina.
• Insuficiência severa da função do fígado e/ou do pâncreas.
• Lesões e operações no sistema nervoso central, olhos e ouvidos.
• Endocardite bacteriana aguda ou subaguda.
• Lesões orgânicas com alto risco de sangramento (ex: úlcera gastroduodenal ativa, hemorragia cerebral, aneurismas cerebrais ou neoplasias cerebrais).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como faço para injetar Hibor^®?

Hibor^® nunca deve ser injetado num músculo, pois pode causar hemorragia. Antes da primeira aplicação, você receberá instruções sobre a maneira correta de usar esta medicação e a técnica adequada de autoinjeção. Estas instruções devem ser dadas por um médico ou outro profissional de saúde devidamente qualificado.

Siga estes passos: 

• Lave bem as mãos e sente-se ou deite-se em uma posição confortável.
• Escolha uma área da cintura que esteja a pelo menos, cinco centímetros do umbigo e de qualquer cicatriz ou contusão, e limpe a pele nessa área também.
• Utilize, a cada dia, diferentes locais para a injeção (por exemplo, primeiro à esquerda e da próxima vez, à direita).
• Retire a tampa que cobre a agulha da seringa de Hibor^® .
  

Para manter a agulha estéril, assegure-se de que ela não toque em nada.

• A seringa preenchida está pronta para utilização.
• Antes da injeção, não empurre o êmbolo para remover bolhas de ar, pois pode-se perder medicamento. Caso apareça uma gota na ponta da agulha, remova-a antes de aplicar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo (para que a bolha de ar permaneça na seringa).
  
• Segure a seringa com uma mão, e, com a outra, usando o polegar e o dedo indicador, comprima a pele na área que foi limpa, formando uma prega.
• Insira toda a agulha na prega da pele mantendo a seringa o quanto possível na posição vertical sobre a superfície do corpo num ângulo de 90°.
• Empurre o êmbolo, assegurando-se de que a dobra da pele permaneça na mesma posição até que o êmbolo esteja completamente abaixado.
  
• Retire a seringa do local da injeção, mantendo o dedo sobre a haste do êmbolo e a seringa na posição vertical. Solte a dobra da pele.
  
• Para seringas com dispositivo de segurança: aponte a agulha para longe de si e de qualquer pessoa presente, e ative o sistema de segurança, pressionando firmemente a haste do êmbolo. A capa protetora cobrirá automaticamente a agulha e você ouvirá um clique que confirmará a ativação do protetor.
  
• Descarte a seringa imediatamente, jogando no recipiente para objetos pérfuro-cortantes (com a agulha para dentro). Feche bem o recipiente com tampa e coloque-o fora do alcance das crianças.
  

Observações: O sistema de segurança só pode ser ativado uma vez que a seringa estiver vazia.

A ativação do sistema de segurança só deve ser feita após a remoção da agulha da pele do paciente.

• Não reutilize a capa da agulha após a injeção.
• Na ativação do sistema de segurança pode espirrar uma quantidade mínima de líquido. Para sua maior proteção, ative o sistema de segurança direcionando-o para baixo e longe de si e de qualquer pessoa presente.
• Não esfregue a pele onde a injeção foi aplicada. Isso ajudará a evitar hematomas.

Se perceber qualquer sangramento, informe ao seu médico imediatamente.

Hibor^® deve ser administrado por via subcutânea. Não administre por via intramuscular.

Devido ao risco de aparição de manchas roxas durante o tratamento com bemiparina, deve ser evitada a injeção intramuscular de outros agentes.

Hibor^® 2.500 UI

Adultos

Cirurgia Geral com risco moderado de tromboembolismo venoso 

No dia do procedimento cirúrgico, 2.500 UI devem ser administradas por via subcutânea, 2 horas antes ou 6 horas após a cirurgia. Nos dias subsequentes, 2.500 UI devem ser administradas por via subcutânea a cada 24 horas.

O tratamento profilático deve ser seguido de acordo com a opinião do médico durante o período de risco ou até o paciente ser mobilizado. Como regra geral, é necessário manter o tratamento profilático por pelo menos 7-10 dias após o procedimento cirúrgico, até a redução do risco de tromboembolismo.

Prevenção do Tromboembolismo Venoso em pacientes não cirúrgicos

A posologia recomendada de bemiparina é de 2.500 UI administradas por via subcutânea uma vez por dia, quando o conjunto de fatores de risco apresentados pelo paciente definirem seu risco de incidência de evento tromboembólico como moderado.

O tratamento profilático deve ser continuado, de acordo com critério médico, durante o período de risco ou até a completa mobilização do paciente.

Prevenção da Coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiális

Para pacientes submetidos a hemodiálises repetidas de não mais de 4 horas de duração e sem risco de sangramento, a prevenção da coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiálise é obtida pela injeção de uma dose única in bolus na linha arterial no início da sessão da diálise. Para pacientes que pesam menos que 60 kg, a dose deve ser de 2.500 UI, entretanto para pacientes pesando mais de 60 kg, a dose deve ser de 3.500 UI.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da bemiparina em crianças não foram estabelecidas, portanto o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

O ajuste de dose não é necessário.

Hibor^® 3.500 UI

Adultos

Cirurgia Ortopédica com alto risco de tromboembolismo venoso

No dia do procedimento cirúrgico, 3.500 UI devem ser administradas por via subcutânea, 2 horas antes, ou 6 horas após a cirurgia. Nos dias subsequentes, 3.500 UI devem ser administradas por via subcutânea a cada 24 horas.

O tratamento profilático deve ser seguido de acordo com a opinião do médico durante o período de risco, ou até o paciente ser mobilizado. Como regra geral, é necessário manter o tratamento profilático por pelo menos 7-10 dias após o procedimento cirúrgico e até o risco da doença tromboembolítica diminuir.

Prevenção da Doença Tromboembólica em pacientes não cirúrgicos

A posologia recomendada de bemiparina é 3.500 UI uma vez por dia, quando o conjunto de fatores de risco que os pacientes apresentarem, o definam como de alto risco tromboembólico.

O tratamento profilático deve ser continuado, de acordo com critério médico, durante o período de risco ou até a completa mobilização do paciente.

Prevenção Secundária da recorrência de tromboembolismo venoso em pacientes com trombose venosa profunda e fatores de risco transitórios

A bemiparina pode ser administrada na dose fixa de 3.500 UI/dia (até no máximo 3 meses) em pacientes que receberam tratamento anticoagulante para trombose venosa profunda com ou sem tromboembolismo pulmonar, como terapia alternativa à administração de anticoagulantes orais ou se estes forem contraindicados.

Prevenção da Coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiálise

Para pacientes submetidos a hemodiálises repetidas de não mais de 4 horas de duração e sem risco de sangramento, a prevenção da coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiálise é obtida pela injeção de uma dose única in bolus na linha arterial no inicio da sessão da diálise. Para pacientes que pesam menos que 60 kg, a dose deve ser de 2.500 UI. Entretanto, para pacientes pesando mais de 60 kg, a dose deve ser de 3.500 UI.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da bemiparina em crianças não foram estabelecidas, portanto o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

O ajuste de dose não é necessário.

Hibor^® 5.000 UI; Hibor^® 7.500 UI; Hibor^® 10.000 UI

Adultos

Tratamento da trombose venosa profunda

Hibor^® (bemiparina sódica) deve ser administrado por via subcutânea na dose fixa de 115UI anti-Xa/kg de peso, uma vez ao dia. A duração recomendada do tratamento é de 7 ± 2 dias.

A dose diária geralmente corresponde (conforme a variação do peso corpóreo) às seguintes doses e volumes do produto em seringas preenchidas:

• 70 kg, 0,4mL (10.000 UI anti-Xa).

Em pacientes pesando mais que 100 kg, a dose deve ser calculada baseado na seguinte equação:

• 115UI antiXa/kg/dia, sendo a concentração de 25.000 UI/mL.

Na ausência de qualquer contraindicação, o anticoagulante oral deve ser iniciado de 3-5 dias após o início da primeira administração de Hibor^® (bemiparina sódica), e a dose ajustada de modo a manter o valor da Razão Normalizada Internacional (INR), entre 2-3 vezes o valor do controle. A administração de bemiparina pode ser interrompida assim que o valor estabelecido pela INR for atingido. O anticoagulante oral deve ser continuado por no mínimo 3 meses.

Em pacientes com trombose venosa profunda e fatores de risco transitórios, como alternativa à administração de anticoagulantes orais ou em casos de contraindicação de seu uso, Hibor^® (bemiparina sódica) poderá ser administrado na dose fixa de 3.500 UI uma vez por dia, por via subcutânea, pelo período máximo de 3 meses.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da bemiparina em crianças não foram estabelecidas, portanto o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

O ajuste de dose não é necessário.

Insuficiência Renal e Hepática

Não há dados suficientes de recomendação do ajuste de dose da bemiparina neste grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida e consulte o médico, para que seja orientado o que fazer neste caso.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não administrar pela via intramuscular.

Devido ao risco de hematomas durante a administração de bemiparina, a injeção intramuscular de outros agentes deve ser evitada.

Cuidado especial está indicado nos casos de:

• Doença hepática ou renal;
• Hipertensão arterial não controlada, antecedentes de úlcera gastroduodenal, cálculos renais ou uretrais, em caso de doença vascular ocular (coroides ou retina) ou qualquer outra lesão orgânica com aumento do risco de sangramento;
• Em caso de níveis de potássio elevados no sangue, como pode ocorrer caso tenha diabetes, doença renal crônica, acidose no sangue ou se toma fármacos que alterem estes níveis, como alguns diuréticos. O médico pode recomendar o controle dos níveis de potássio;
• Presença ou histórico de trombocitopenia (baixa de plaquetas). O médico pode recomendar o controle de plaquetas;
• Histórico de lesões cutâneas coincidindo com a administração de heparinas;
• Precaução especial em idosos, como ocorre com a maioria dos medicamentos.

Monitoramento da contagem de plaquetas (elemento do sangue que participa da coagulação sanguínea)

O risco de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) induzida por heparina também existe com heparinas de baixo peso molecular.

Pode ocorrer trombocitopenia geralmente entre o 5º e 21º dia após o início do tratamento com Hibor^®. Portanto, recomenda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com Hibor^®.

Na prática, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e uma alternativa iniciada, se uma redução significante na contagem de plaquetas for observada (30 a 50%), associada com resultados positivos ou desconhecidos de testes in vitro para anticorpos antiplaquetários na presença de bemiparina ou de outra HBPM (heparina de baixo peso molecular) e/ou heparinas.

Assim como outras heparinas, casos de necroses cutâneas, algumas vezes precedidos de manchas roxas eritematosas dolorosas têm sido relatados com bemiparina. Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Trombocitopenia induzida pela heparina

Hibor^® deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com histórico de trombocitopenia induzida pela heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopenia induzida por heparina pode persistir por vários anos. Em caso de suspeita de histórico de trombocitopenia induzida por heparina, os testes de agregação plaquetária in vitro têm valor preditivo limitado. A decisão do uso de Hibor^® em tais casos deve ser tomada somente por um especialista.

Anestesia espinhal / epidural

O médico deve decidir a administração do tratamento do anticoagulante no contexto da anestesia epidural ou espinhal, vigilância extrema e frequente monitoria devem ser exercidas para detectar qualquer sinal e sintomas neurológicos, como dor nas costas, déficits sensoriais e motores (hipoestesia ou fraqueza nos membros inferiores) e disfunção intestinal ou urinária. Os pacientes devem ser instruídos a informar a enfermeira ou médico imediatamente se tiverem estes sintomas.

Gravidez e Lactação

Hibor^® como as outras heparinas de baixo peso, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou lactantes sem orientação médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

Hibor^® não influencia na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

A bemiparina, como as outras heparinas de baixo peso molecular, está associada a:

• Reações adversas muito comuns (> 1/10): Hematoma e/ou equimose no local da injeção, ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes que receberam bemiparina.
• Reações comuns (> 1/100, < 1/10): Hematoma e dor no local da injeção; Sangramentos complicados (pele, membranas mucosas, feridas, TGI, TU); Elevações transitórias e leves das transaminases (SGPT, SGOT) e níveis gama-GT.
• Reação incomum: (> 1/1000, < 1/100): Reações alérgicas cutâneas (urticária, prurido); Trombocitopenia transitória e leve (tipo I).
• Reação rara (< 1/1000): Reações anafiláticas (náuseas, vômitos, febre, dispneia, bronco espasmo, edema de glote, hipotensão, urticária, prurido); Trombocitopenia severa (tipo II); Necroses cutâneas no local da injeção; Hematoma epidural e espinhal seguido de anestesia epidural ou espinhal punção lombar. Esses hematomas têm causado vários graus de prejuízos neurológicos, incluindo paralisia prolongada ou permanente.
• Em ocasiões muito raras, caso tenha sido tratado com medicamentos anticoagulantes e seja submetido a anestesia epidural ou espinhal, pode ocorrer um sangramento no canal espinhal. Isto pode prejudicar os nervos causando uma perda de força ou de sensibilidade nas pernas ou na metade inferior do corpo. Caso isto ocorra, consulte imediatamente seu médico.
• Osteoporose tem sido associada com o tratamento em longo prazo com bemiparina.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião dentista.

Pediatria

A segurança e a eficácia de Hibor^® em crianças ainda não foram estabelecidas.

Cuidado especial em crianças, já que não há experiência no tratamento com estes pacientes.

Pacientes idosos

As doses e cuidados para pacientes idosos são as mesmas recomendadas para os adultos.

Precaução especial com idosos, como ocorre com as heparinas de baixo peso, e com maioria dos medicamentos.

Toxicidade Reprodutiva/ Mutagenicidade

Dados pré-clínicos da bemiparina não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva

Carcinogenicidade

Não há dados de carcinogenicidade até o momento.

Solução Injetável

• 2.500 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,2 mL.
• 3.500 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,2 mL.
• 5.000 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,2 mL.
• 7.500 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,3 mL.
• 10.000 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,4 mL.

Uso injetável (via subcutânea).

Uso adulto.

Cada seringa de Hibor^® 2.500 UI contém

Cada seringa de Hibor^® 3.500 UI contém

Cada seringa de Hibor^® 5.000 UI contém

Cada seringa de Hibor^® 7.500 UI contém

Cada seringa de Hibor^® 10.000 UI contém

*Atividade aproximada do Fator anti-X ativado (anti-Xa) em unidades internacionais (UI).

Veículo: água para injetáveis.

Em caso de superdose algum tipo de sangramento pode ocorrer, neste caso consulte imediatamente um médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Converse com seu médico caso esteja utilizando os medicamentos abaixo:

• Salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o cetorolaco;
• Dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel;
• Glicocorticoides sistêmicos.
• Agentes trombolíticos e anticoagulantes.
• Outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa.
• Nitroglicerina.

Em caso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar Hibor^® sob monitoramento clínico e laboratorial quando apropriado.

Os fármacos que aumentam os níveis de potássio no plasma somente devem ser administrados sob supervisão médica.

Interferência em exames laboratoriais

As heparinas de baixo peso molecular podem causar alteração nos resultados de alguns exames laboratoriais, tais como potássio sérico, e outros exames que avaliam a coagulação do sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Hibor^® deve ser conservado à temperatura entre 15º C e 30º C (não pode ser congelado), e protegido da luz, dentro de sua caixa original (cartucho).

Hibor^® possui validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

As seringas são somente para uso único.

Descartar o resto do produto não utilizado.

Não utilize se a embalagem protetora estiver aberta ou danificada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Utilizar apenas se a solução estiver incolor, ou levemente amarelada, sem partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Depois de aberto deve ser utilizado imediatamente.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro n^o M.S. sob Nº: 1.0235.1102

Farm. Resp.:
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CRF-SP nº: 22.234

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