Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (1)

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida é indicado para o tratamento da hepatite B crônica em adultos com cirrose compensada.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Via oral. Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida comprimido revestido deve ser tomado com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da hepatite B crônica.

Posologia do Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida

Adultos

Um comprimido uma vez por dia com alimento.

Dose esquecida

Se um paciente se esquecer de uma dose e tiverem passado menos de 18 horas após o horário de costume, o paciente deve tomar Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida logo que possível e continuar com o seu esquema posológico normal. Se tiverem passado mais de 18 horas após o horário de costume, o paciente não deve tomar a dose esquecida e deve continuar simplesmente com o esquema posológico normal.

Se o paciente vomitar no espaço de 1 hora após tomar Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, deve tomar outro comprimido. Se o paciente vomitar mais de 1 hora após tomar Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, não é necessário tomar outro comprimido.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com uma depuração de creatinina (ClCr) estimada ≥ 15 ml/min ou em pacientes com ClCr < 15 ml/min que estejam atualmente fazendo hemodiálise.

Nos dias da hemodiálise, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida deve ser administrado após a conclusão do tratamento de hemodiálise.

Não é possível efetuar recomendações posológicas em pacientes com ClCr < 15 ml/min que não estejam fazendo hemodiálise.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh Turcotte [CPT] A). Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática descompensada (CPT B ou C).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Se ocorrer sobredosagem, o paciente deve ser monitorado para evidência de toxicidade.

O tratamento da superdose com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente.

O tenofovir é removido de forma eficaz por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Desconhece-se se o tenofovir pode ser removido por diálise peritoneal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Os estudos de interação medicamentosa só foram realizados em adultos. Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não deve ser coadministrado com medicamentos contendo fumarato de tenofovir desoproxila, tenofovir alafenamida ou adefovir dipivoxila.

Medicamentos que podem afetar o tenofovir alafenamida

O tenofovir alafenamida é transportado pela glicoproteína P (gpP) e pela proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Prevê-se que os medicamentos que são indutores da gpP (por ex., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital ou Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)) diminuam as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida, o que pode levar à perda do efeito terapêutico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida. A coadministração destes medicamentos com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendada.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com medicamentos que inibem a gpP e/ou a BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida. A coadministração de inibidores fortes da gpP com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendada.

O tenofovir alafenamida é um substrato do OATP1B1 e do OATP1B3 in vitro. A distribuição do tenofovir alafenamida no organismo pode ser afetada pela atividade do OATP1B1 e/ou do OATP1B3.

Efeito do tenofovir alafenamida em outros medicamentos

O tenofovir alafenamida não é um inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro. Não é inibidor do CYP3A in vivo.

O tenofovir alafenamida não é um inibidor da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 humana in vitro. Não se sabe se o tenofovir alafenamida é inibidor de outras enzimas UGT.

A informação sobre as interações medicamentosas entre Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida e potenciais medicamentos concomitantes está resumida na Tabela 4 abaixo (um aumento é indicado como “↑”, uma diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”; duas vezes por dia como “b.i.d.”, dose única como “s.d.”, uma vez por dia como “q.d.”; e via intravenosa como “IV”). As interações medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com tenofovir alafenamida ou são interações medicamentosas potenciais que podem ocorrer com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida.

Tabela 4: Interações entre Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida e outros medicamentos

^a. Todos os estudos de interação são realizados em voluntários saudáveis.
^b. Todos os Limites Sem Efeito estão entre 70% - 143%.
^c. Estudo realizado com comprimido de associação de dose fixa de emtricitabina/tenofovir alafenamida.
^d. Um substrato sensível a CYP3A4.
^e. Estudo realizado com elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida na forma de comprimido de associação de dose fixa.
^f. Estudo realizado com emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida na forma de comprimido de associação de dose fixa.
^g. O metabolito nucleosídeo circulante predominante do sofosbuvir.
^h. Estudo realizado com tenofovir alafenamida 40 mg e emtricitabina 200 mg.
^i. Estudo realizado com 100 mg de voxilaprevir adicionais para atingir as exposições ao voxilaprevir esperadas em pacientes infectados pelo VHC.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com hepatite B crônica baseiam-se em dados referentes a 48 e 96 semanas de dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com comparador ativo, GS-US-320-0108 (“Estudo 108”) e GS-US-320-0110 (“Estudo 110”). A segurança do Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida é também suportada por dados agrupados dos Estudos 108 e 110, de pacientes que permaneceram no tratamento cego a partir da semana 96 até a semana 120 e adicionalmente dos pacientes na fase aberta dos estudos 108 e 110 a partir da semana 96 até a semana 120 (N=361 permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida; N=180 trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96).

No Estudo 108, pacientes AgHBe-negativos sem experiência prévia ao tratamento e com experiência prévia ao tratamento, com função hepática compensada foram randomizados numa razão de 2:1 para receberem Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (25 mg; N = 285) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg; N = 140) uma vez por dia. A idade média foi de 46 anos, 61% eram do sexo masculino, 72% eram asiáticos, 25% eram caucasianos e 2% (8 indivíduos) eram negros; 24%, 38% e 31% tinham VHB de genótipo B, C e D, respetivamente. 21% tinham experiência prévia ao tratamento (tratamento anterior com antivirais orais, incluindo entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), fumarato de tenofovir desoproxila (N = 21), ou outro (N = 18)). No início do estudo, o DNA-VHB plasmático médio era 5,8 log10 UI/mL, a ALT sérica média era 94 U/L, e 9% dos pacientes tinham histórico de cirrose.

No Estudo 110, pacientes AgHBe-positivos sem experiência prévia ao tratamento e com experiência prévia ao tratamento, com função hepática compensada foram randomizados numa razão de 2:1 para receberem Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (25 mg; N = 581) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg; N = 292) uma vez por dia. A idade média foi de 38 anos, 64% eram do sexo masculino, 82% eram asiáticos, 17% eram caucasianos e < 1% (5 indivíduos) eram negros. 17%, 52% e 23% tinham VHB de genótipo B, C e D, respetivamente. 26% tinham experiência prévia ao tratamento (tratamento anterior com antivirais orais, incluindo adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), fumarato de tenofovir desoproxila (N = 70), ou outro (N = 17)). No início do estudo, o DNAVHB plasmático médio era 7,6 log10 UI/mL, a ALT sérica média era 120 U/L, e 7% dos pacientes tinham história de cirrose.

O parâmetro de avaliação primário em ambos os estudos era a proporção de pacientes com níveis de DNA-VHB plasmático inferiores a 29 UI/mL na semana 48. A não-inferioridade foi avaliada usando uma abordagem de intervalo de confiança de 95% com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. A determinação do tamanho da amostra baseou-se nos resultados da Semana 48 de ensaios clínicos de fase 3 anteriores em pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos com infecção crônica pelo VHB comparando fumarato de tenofovir desoproxila com adefovir dipivoxil (Estudos GS-US-174-0103 e GS-US- 174-0102) e comparando adefovir dipivoxil com placebo (Estudos GS-98-437 e GS-98-438). Vemlidy foi determinado para atingir os critérios de não-inferioridade se o limite inferior do intervalo de confiança bilateral de 95% da diferença de tratamento (grupo Vemlidy - grupo Viread) na proporção de pacientes que atingiram DNA-VHB inferior a 29 UI / ml na Semana 48 for maior que -10%.

Os resultados de tratamento do Estudo 108 e do Estudo 110 até a semana 48 são apresentados na Tabela 1 e Tabela 2.

Tabela 1: Parâmetros de eficácia do DNA-VHB na semana 48^a

N/A: não aplicável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
^a. Análise em falta = falha.
^b. Ajustado por categorias de DNA-VHB plasmático no início do estudo e estratos de tratamento antiviral por via oral.
^c. Os indivíduos sem experiência prévia a tratamento receberam < 12 semanas de tratamento antiviral por via oral com qualquer análogo nucleosídeo ou nucleotídeo, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
^d. Inclui pacientes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento adverso, morte ou falta ou perda de eficácia; por ex., retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

Tabela 2: Parâmetros de eficácia adicionais na semana 48^a

N/A: não aplicável.
NC/NC: não calculável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
^a. Análise em falta = falha.
^b. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal (ULN-Upper Limit of Normal) do intervalo do laboratório central no início do estudo. Os ULN do laboratório central para a ALT são os seguintes: ≤ 43 U/L para homens com 18 a < 69 anos e ≤ 35 U/L para homens com ≥ 69 anos; ≤ 34 U/L para mulheres com 18 a < 69 anos e ≤ 32 U/L para mulheres com ≥ 69 anos.
^c. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal dos critérios da AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) no início do estudo (> 30 U/L homens and > 19 U/L mulheres).
^d. A população utilizada para a análise sorológica incluía apenas pacientes com antígeno (AgHBe) positivo e anticorpo (AbHBe) negativo ou ausentes no início do estudo.

Experiência após 48 semanas no Estudo 108 e no Estudo 110

Na semana 96, manteve-se a supressão viral, bem como as respostas bioquímicas e sorológicas com a continuação do tratamento com tenofovir alafenamida.

Tabela 3: Parâmetros de eficácia do DNA-VHB e parâmetros de eficácia adicionais na semana 96^a

N/A: não aplicável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
^a. Análise em falta = falha.
^b. Os indivíduos sem experiência prévia a tratamento receberam < 12 semanas de tratamento antiviral por via oral com qualquer análogo nucleosídeo ou nucleotídeo, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
c. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal (ULN-Upper Limit of Normal) do intervalo do laboratório central no início do estudo. Os ULN do laboratório central para a ALT são os seguintes: ≤ 43 U/l para homens com 18 a < 69 anos e ≤ 35 U/l para homens com ≥ 69 anos; ≤ 34 U/l para mulheres com 18 a < 69 anos e ≤ 32 U/l para mulheres com ≥ 69 anos.
^d. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal dos critérios da AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) (> 30 U/l homens e > 19 U/l mulheres) no início do estudo.
^e. A população utilizada para a análise sorológica incluiu somente pacientes com antígeno (AgHBe) positivo e anticorpo (AbHBe) negativo ou ausente na linha de base.

Alterações na determinação da densidade mineral óssea

Em ambos os estudos, o tenofovir alafenamida foi associado a menores percentagens médias de redução da densidade mineral óssea (DMO; determinada por absorciometria por duplo feixe de raio X [DXA] do quadril e da coluna lombar) em comparação com fumarato de tenofovir desoproxila após 96 semanas de tratamento (p<0,001).

Em pacientes que permaneceram em tratamento cego além da semana 96, a variação percentual média da DMO, em cada grupo na 120 semana foi similar aquela da semana 96. Na fase aberta de ambos os estudos, a variação percentual média da DMO da semana 96 para a semana 120 nos pacientes que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida foi +0.6% na coluna lombar e 0% no quadril, em comparação com +1.7% na coluna lombar e +0.6% no quadril naqueles que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96.

Alterações na determinação da função renal

Em ambos os estudos, o tenofovir alafenamida foi associado a menores alterações dos parâmetros de segurança renal
(menores reduções mediana da ClCr estimada por Cockcroft-Gault e menores percentagens mediana de aumento da
razão entre a ligação da proteína retinol na urina e a creatinina e a razão entre a beta-2-microglobulina na urina e a
creatinina) em comparação com fumarato de tenofovir desoproxila após 96 semanas de tratamento (p<0,001).

Em pacientes que permaneceram em tratamento cego além da semana 96 nos Estudos 108 e 110, a alteração na linha de
base nos valores de parâmetro laboratorial renal em cada grupo na semana 120 foram similares aqueles na semana 96.
Na fase aberta dos Estudos 108 e 110, a alteração de média (±SD) de creatinina sérica da semana 96 para a semana 120
foi de -0,002 (0,10) mg/dL naqueles que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, em comparação com 0,008 (0,09) mg/dL com aqueles que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96. Na fase aberta, a alteração mediana de eGFR da semana 96 para a semana 120 foi -0,60 mL/min nos pacientes que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, comparado à +1,8 mL/min nos pacientes que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96.

Referências

1. Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HL, Chuang W-L, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide tenofovir disoproxil fumarate vs. for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:196–206.
2. Chan HL, Fung S, Seto WK, Chuang WL, Chen CY, Kim HJ, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, noninferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:185-195.
3. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of Tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018;68:672-681.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa, código ATC: J05AF13.

Mecanismo de ação

O tenofovir alafenamida é um pró-fármaco fosfonoamidato do tenofovir (análogo 2’-deoxiadenosina monofosfato). O tenofovir alafenamida penetra nos hepatócitos primários através de difusão passiva e dos transportadores hepáticos OATP1B1 e OATP1B3. O tenofovir alafenamida é em primeiramente hidrolisado para formar o tenofovir pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos primários. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado dando origem ao metabólito farmacologicamente ativo tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a replicação do VHB por incorporação no DNA viral através da transcriptase reversa do VHB, o que resulta na terminação da cadeia de DNA.

O tenofovir apresenta atividade específica contra o vírus da hepatite B e o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2). O tenofovir difosfato é um inibidor fraco das polimerases do DNA dos mamíferos que incluem a polimerase γ do DNA mitocondrial, não existindo evidência de toxicidade mitocondrial in vitro com base em diversos ensaios que incluíram análises de DNA mitocondrial.

Atividade antiviral

A atividade antiviral do tenofovir alafenamida contra um painel de isolados clínicos do VHB representando os genótipos A-H foi avaliada em células HepG2. Os valores da CE50 (concentração eficaz a 50%) para o tenofovir alafenamida encontravam-se no intervalo de 34,7 a 134,4 nM, com uma CE50 média global de 86,6 nM. A CC50 (concentração citotóxica a 50%) em células HepG2 foi > 44.400 nM.

Resistência

Numa análise agrupada de pacientes recebendo Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, foi realizada uma análise sequencial em isolados de VHB emparelhados no início do estudo e durante o tratamento de pacientes que apresentaram recidiva virológica (2 consultas consecutivas com DNA-VHB ≥ 69 UI/mL depois de terem apresentado < 69 UI/mL, ou 1,0 log10 ou mais de DNA-VHB acima do nadir) ou pacientes com DNA-VHB ≥ 69 UI/mL na semana 96 ou na descontinuação precoce na semana 24 ou após. Na análise da semana 48 (n=20) e na semana 96 (n=72), não foram identificadas substituições de aminoácidos associadas à resistência ao Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida nesses isolados(análise genotípica e fenotípica).

Resistência cruzada:

A atividade antiviral de tenofovir alafenamida foi avaliada contra um painel de isolados contendo mutações associadas a resistência a inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa em células HepG2. Os isolados de VHB que expressavam as substituições de rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associadas à resistência à lamivudina permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida (alteração < 2 vezes na CE50). Os isolados de VHB que expressavam as substituições de rtL180M, rtM204V mais rtT184G, rtS202G ou rtM250V associadas à resistência ao entecavir permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida. Os isolados de VHB que expressavam as substituições individuais de rtA181T, rtA181V ou rtN236T associadas à resistência ao adefovir permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida; no entanto, o isolado de VHB expressando rtA181V mais rtN236T apresentou sensibilidade reduzida ao tenofovir alafenamida (alteração de 3,7 vezes na CE50). A relevância clínica destas mutações é desconhecida.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, em jejum, em pacientes adultos com hepatite B crônica, observaram-se concentrações plasmáticas máximas de tenofovir alafenamida aproximadamente 0,48 horas após a administração. Com base na análise farmacocinética populacional de Fase 3 em indivíduos com hepatite B crônica, a AUC0-24 média no estado estacionário do tenofovir alafenamida (N = 698) e do tenofovir (N = 856) foi respetivamente de 0,22 µg•hr/mL e 0,32 µg•hr/mL. As C_max no estado estacionário do tenofovir alafenamida e do tenofovir foram, respetivamente, 0,18 e 0,02 µg /mL. Em relação ao estado de jejum, a administração de uma dose única de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com uma refeição com teor alto em gordura resultou num aumento de 65% da exposição ao tenofovir alafenamida.

Distribuição

A ligação do tenofovir alafenamida às proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os ensaios clínicos, foi de aproximadamente 80%. A ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi inferior a 0,7% e é independente da concentração no intervalo 0,01 a 25 µg/mL.

Biotransformação

O metabolismo é uma importante via de eliminação do tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado, dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos e pela catepsina A nas CsMSP e nos macrófagos.

In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células de modo a formar tenofovir (metabólito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabólito ativo tenofovir difosfato.

In vitro, o tenofovir alafenamida não é metabolizado pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6. O tenofovir alafenamida é minimamente metabolizado pelo CYP3A4.

Eliminação

A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor, em que < 1% da dose é eliminada na urina. O tenofovir alafenamida é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir.

O tenofovir alafenamida e o tenofovir têm uma meia-vida plasmática mediana de 0,51 e 32,37 horas, respetivamente. O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.

Linearidade / não linearidade

As exposições ao tenofovir alafenamida são proporcionais à dose num intervalo de doses de 8 a 125 mg.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, gênero e etnia:

Não foram identificadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de acordo com a idade ou etnia. As diferenças na farmacocinética de acordo com o gênero não foram consideradas clinicamente relevantes.

Insuficiência hepática:

Em pacientes com insuficiência hepática grave, as concentrações plasmáticas totais de tenofovir alafenamida e tenofovir são inferiores às observadas em indivíduos com função hepática normal. Quando corrigidas para a ligação às proteínas, as concentrações plasmáticas não ligadas (livres) de tenofovir alafenamida na insuficiência hepática grave e na função hepática normal são semelhantes.

Insuficiência renal:

Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave (ClCr estimada > 15 mas < 30 ml/min) em estudos com o tenofovir alafenamida.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos em ratos e cães revelaram que o osso e o rim são os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da DMO em ratos e cães, com exposições de tenofovir pelo menos quatro vezes superiores às que são esperadas após a administração de tenofovir alafenamida. Observou-se a presença de uma infiltração mínima de histiócitos no olho em cães, com exposições de tenofovir alafenamida e tenofovir aproximadamente 4 e 17 vezes superiores, respectivamente, aquelas esperadas após a administração de tenofovir alafenamida.

O tenofovir alafenamida não foi mutagênico nem clastogênico em estudos convencionais de genotoxicidade.

Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri/pós-natal em ratos com o fumarato de tenofovir desoproxila, uma vez que a exposição de tenofovir é menor em ratos e camundongos após a administração de tenofovir alafenamida, em comparação com o fumarato de tenofovir desoproxila. Não se demonstraram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de potencial carcinogênico com tenofovir desoproxila (como fumarato), e de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com tenofovir desoproxila (como fumarato) ou tenofovir alafenamida. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não demonstraram alterações nos parâmetros de acasalamento, fertilidade, gravidez ou nos parâmetros fetais. No entanto, o fumarato de tenofovir desoproxila reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias num estudo de toxicidade peri/pós-natal com doses tóxicas maternas. Um estudo a longo prazo de carcinogenicidade de administração por via oral em camundongos demonstrou uma baixa incidência de tumores do duodeno, considerados provavelmente relacionados com as altas concentrações locais no trato gastrointestinal na dose elevada de 600 mg/kg/dia. O mecanismo de formação dos tumores nos camundongos e a potencial relevância para o ser humano são incertos.

• Bula do Profissional do Medicamento Vemlidy^®.