Bula do Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina

É indicado para o tratamento de adultos e adolescentes (com 12 anos de idade ou mais, com um peso corporal de, pelo menos, 35 kg), com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV 1), sem quaisquer mutações conhecidas associadas a resistência à classe dos inibidores da integrase, entricitabina ou tenofovir.

CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina não deverá ser administrado em pacientes menores de 12 anos de idade ou que pesem < 35 kg.

O medicamento não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

A CDF de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina não foi estudada em pacientes infectados com HIV com coinfecção crônica de HBV ou HCV. A descontinuação da terapia com o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em pacientes coinfectados com HIV-1 e HBV pode ser associada a exacerbações agudas graves da hepatite.

O medicamento deve ser administrado por via oral.

A dose recomendada é um comprimido 1x ao dia.

Populações especiais

Insuficiência renal

Nenhuma diferença clínica relevante na exposição a TAF foi observada entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave. Nenhuma diferença clínica relevante na farmacocinética de EVG ou COBI foi observada entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave. A exposição da FTC após a administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina em indivíduos com eGFR_CG de 30 a 69 mL/min foi comparável ao que é mostrado em indivíduos com insuficiência renal leve (50-80 mL/min) que não necessitam de ajuste de dose. No geral, o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina pode ser administrado uma vez por dia sem ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (eGFR_CG ≥ 30mL/min). Pacientes com insuficiência renal grave (eGFR_CG < 30mL/min) não foram estudados.

Insuficiência hepática

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do TAF ou TFV em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, portanto, não é necessário ajuste da dose de TAF em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito de insuficiência hepática severa na farmacocinética do TAF não foi estudado. Nenhuma diferença clínica relevante na PK de EVG ou COBI foi observada entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e indivíduos saudáveis (Child-Pugh Classe B). Não são necessários ajustes na dosagem de EVG ou COBI para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A PK de EVG e COBI em indivíduos com insuficiência hepática severa (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada. A farmacocinética de FTC não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática.

Gênero

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base no sexo. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo do sexo nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todos os indivíduos do sexo masculino e feminino foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base na raça. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo da etnia (afrodescendente versus não afrodescendente) nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todas as etnias foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Não foi identificado nenhum novo problema de segurança em relação à superdosagem.

O potencial impacto das interações medicamentosas de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina sobre a segurança do medicamento foi avaliado de acordo com o perfil metabólico e farmacocinético da CDF. Interações medicamentosas em potencial foram listadas na bula do medicamento, bem como o manejo proposto no caso de administrações concomitantes com fármacos que interagem com os componentes de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina. Uma vez que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina é um regime antirretroviral completo, não é recomendada sua administração com outros medicamentos antirretrovirais. Consequentemente, interações com outros antirretrovirais não foram apresentadas.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina e alguns medicamentos que são metabolizados principalmente pelo CYP3A pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, o qual está associado a um potencial para reações adversas graves ou potencialmente fatais como vasoespasmo periférico ou isquemia (p. ex., di-hidroergotamina, ergotamina, ergometrina), miopatia, incluindo rabdomiólise (p. ex., sinvastatina, lovastatina), ou sedação ou depressão respiratória prolongada ou aumentada (p. ex., midazolam administrado por via oral ou triazolam). A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina e de outros medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP3A como, por exemplo, a amiodarona, quinidina, cisaprida, pimozida, alfuzosina e sildenafil para a hipertensão arterial pulmonar é contraindicada.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina e de alguns medicamentos que induzem o CYP3A como, por exemplo, a erva-de-são-joão (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína pode resultar na diminuição significativa das concentrações plasmáticas de cobicistate e elvitegravir, o que pode causar perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Resultados de Eficácia

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Os dados clínicos de eficácia apresentados subsidiam a eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina nas populações pretendidas:

Indivíduos infectados por HIV-1 sem tratamento antirretroviral prévio, previamente tratados, indivíduos com insuficiência renal leve a moderada e indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos com peso corporal acima de 35 kg.

Nos estudos com indivíduos infectados por HIV-1 sem tratamento antirretroviral prévio, GS-US-292- 0104 e GS-US-292-0111, indivíduos que receberam Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresentaram resposta virológica na semana 48 comparável ao tratamento antirretroviral utilizado como comparador. Na análise combinada dos resultados dos dois estudos, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresenta perfil de eficácia satisfatório no tratamento da infecção pelo HIV-1, quando comparado o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina.

O estudo GS-US-292-0102, outro estudo em indivíduos infectados pelo HIV-1 sem tratamento prévio, não apresenta resultado de eficácia confirmatório. No entanto, o fato de esse estudo possuir caráter exploratório sem poder para confirmar a eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, diferente dos estudos confirmatórios que demonstraram a eficácia Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina no regime proposto, somado ao fato de os demais estudo terem confirmado a eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina no tratamento da infecção por HIV-1, diminui o peso desse resultado negativo, e seus resultados são considerados apenas como dados de suporte de segurança.

No tratamento de indivíduos previamente experimentados, utilizando o mesmo comparador, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, a troca por Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresentou resultados de eficácia comparáveis à terapia antirretroviral anterior, que foram demonstrados tanto pela resposta virológica quanto pelo percentual de falha virológica na semana 48 de tratamento.

No estudo em pacientes com insuficiência renal, GS-US-292-0112, apesar de o desfecho primário de eficácia ter considerado a resposta virológica na semana 24, diferente dos demais estudos que consideram a resposta virológica na semana 48, os resultados são confirmatórios do fato de que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina apresenta, nesta população, eficácia comparável a regimes antirretrovirais utilizados para o tratamento da infecção por HIV-1, e se mostra como uma alternativa a essa população específica, que dispõe de alternativas terapêuticas limitadas. Ainda, os resultados de resposta virológica na semana 48 apresentam eficácia favorável ao tratamento.

No estudo GS-US-292-0106, em adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos e peso corporal superior a 35 kg, tanto os dados de eficácia como a análise farmacocinética fornecem suporte à administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina a essa população, apresentando também uma nova alternativa terapêutica a esses indivíduos.

Por fim, na ausência de um comparador com registro no país, a análise comparativa indireta enviada pela empresa é um suporte à eficácia do medicamento, e fornece dados, ainda que limitados, de que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina fornece eficácia comparável aos tratamentos antirretrovirais disponíveis no país e é, de fato, uma alternativa terapêutica nova no país à indicação pleiteada.

Importante ressaltar que os dados desta análise comparativa indireta fornecem apenas dados de suporte legal ao registro do medicamento, que não teve estudos realizados com comparadores registrados no país. Não são, dessa forma, comprovação principal da eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina, que foi obtida por meio dos estudos de segurança e eficácia apresentados neste dossiê. A análise comparativa indireta não possui o poder, tampouco, de apresentar vantagens ou desvantagens em relação às terapias antirretrovirais disponíveis no país, uma vez que os parâmetros dessa análise não podem ser controlados como em estudos clínicos randomizados, que são o padrão ouro para esse tipo de comprovação.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Tenofovir Alafenamide (TAF)

• O TAF é um profármaco de fosforoamidato do TFV (análogo ao monofosfato de 2’-desoxiadenosina). O TAF é pode permear as células e, dada a estabilidade plasmática e ativação intracelular pela catepsina A, o TAF é mais eficiente do que o TDF em carregar o TFV para células mononucleares do sangue periféricas (PBMCs) (incluindo linfócitos, macrófagos e outras células alvos do HIV). O TFV intracelular é subsequentemente fosforilado para o metabólito farmacologicamente ativo TFV-DP. O TFV-DP inibe a replicação do HIV por meio da incorporação no DNA viral pela transcriptase reversa do vírus, o que resulta em uma terminação da cadeia do DNA. Em estudos de atividade virológica in vitro, o TAF apresentou o mesmo perfil de resistência virologia que o TFV.

Elvitegravir (EVG)

• EVG é um INI do HIV-1 de baixo peso molecular que impede a integração do material genético do HIV-1 no genoma da célula hospedeira. EVG inibe especificamente a atividade de transferência de cadeia da integrase do HIV-1 e a integração do DNA viral no DNA cromossômico do hospedeiro em cultura celular. O EVG não inibe as topoisomerases humanas I e II.

Cobicistate (COBI)

• COBI é desprovido de inibição da protease do HIV, ao contrário de seu análogo estrutural, o RTV. Ele é um inibidor potente com base no mecanismo de CYP3A e, in vitro, demonstrou ser um inibidor mais específico do que o RTV. O COBI aumenta os níveis sistêmicos de agentes coadministrados, cuja biodisponibilidade e eliminação são afetadas pelo metabolismo pelas enzimas CYP3A.

Entricitabina (FTC)

• Um ITRN, é convertida intracelularmente, por três reações de fosforilação, ao seu anabólito ativo fosforilado, a FTC-TP. A FTC-TP inibe polimerases virais pela competição de ligação direta com o substrato desoxirribonucleotídeo natural (trifosfato de desoxicitidina) e, após a incorporação em DNA, por terminação da cadeia do DNA. A FTC tem atividade específica para o HIV (HIV-1 e HIV-2) e o HBV. A FTC-TP é um inibidor muito fraco de polimerases de DNA de mamíferos α, β, ε e polimerase de DNA mitocondrial (mtDNA) γ. Não houve evidência de toxicidade em mitocôndrias in vitro e in vivo.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de TAF não foi avaliada. O TAF é transportado pela P-gp e metabolizado pelas esterases expressas no intestino. A inibição de P-gp pelo COBI reduz o TAF mediado pela P-gp circulando na membrana de vilosidades do intestino, aumentando assim a fração de dose de TAF absorvida. Em pacientes infectados pelo HIV, TAF exibiu farmacocinética linear, com t1/2 médio de aproximadamente 0,40 h.

A biodisponibilidade absoluta de EVG não foi avaliada no contexto da CDF Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina. Em indivíduos infectados por HIV, exposições plasmáticas de EVG são não lineares e menos do que proporcional à dose, provavelmente, devido à absorção limitada pela solubilidade.

Após a administração orla de pacientes infectados com o HIV-1, exposições de COBI são não lineares e mais do que o proporcional à dose ao longo do intervalo de 50 mg a 400 mg, consistente com um inibidor de CYP3A com base no mecanismo. A PK de dose múltipla de FTC é proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 25 a 200 mg.

Após a administração oral com alimentos em pacientes infectados com o HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas foram observadas aproximadamente quatro horas após a dose para o EVG, três horas após a dose para o COBI e três horas após a dose para a FTC.

Em relação às condições de jejum, a administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina com uma refeição leve (~400 kcal, 20% de gordura) ou refeição de elevado teor de gordura (~800 kcal, 50% de gordura) não afetou as exposições totais de TAF de uma forma clinicamente significativa (aproximadamente 15% e 18% mais elevada da AUC com uma refeição mais leve ou rica em gorduras, respectivamente, em comparação com jejum). O TAF (e COBI e FTC) pode ser administrado independentemente dos alimentos; no entanto, recomenda-se que o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina seja administrado com alimento para atingir exposições de EVG que mantenham um alto quociente inibitório em relação a isolados virais clínicos.

Distribuição

A ligação proteica do TAF foi moderada no plasma humano com o percentual sem ligação de 20% in vitro. Consistente com a alta extração hepática, altos níveis de TAF foram observados no fígado e nos rins. 

EVG é 98-99% ligado às proteínas do plasma humano, e a ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 1 ng/mL a 1,6 μg/mL. As razões de concentração plasmática/tecido foram > 1 para o fígado e trato GI, mas ficaram no intervalo de 0,2 a 0,5 na maioria dos outros tecidos.

O COBI é 98-99% ligado às proteínas do plasma humano, e a razão da concentração média de plasma para medicamento no sangue foi de 2. O COBI mostra ligação preferencial nos tecidos que contêm melanina, mas isso é reversível.

A ligação in vitro de FTC às proteínas do plasma humano foi < 4% e independente da concentração no intervalo de 0,02 a 200 μg/mL. No pico de concentração plasmática, a razão da concentração média do plasma para o medicamento no sangue foi de ~1,0, e a razão da concentração média do sêmen para o medicamento no plasma foi de ~4,0. A FTC se distribui amplamente no corpo. Após administração oral, as maiores concentrações são encontradas no intestino e nos rins, o que é consistente com a absorção e eliminação por meio desses tecidos.

Metabolismo

O metabolismo é a principal via de eliminação do TAF em seres humanos, sendo responsável por > 80% em uma dose oral. In vivo, o TAF é hidrolisado dentro das PBMCs e de macrófagos para formar TFV (metabólito principal) que é fosforilado no metabólito ativo, o TFV-DP. A principal enzima envolvida na conversão intracelular de TAF em TFV em PBMCs é a catepsina A (CatA). In vitro, o TAF não é metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1. O TAF é minimamente metabolizado por CYP3A4. O TAF não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1. O TAF é um fraco inibidor da CYP3A in vitro.

EVG passa por metabolismo oxidativo, principalmente via CYP3A, e é secundariamente glucoronidado via enzimas UGT1A1/3.

O COBI é metabolizado via oxidação mediada de CYP3A (principal) e CYP2D6 (secundária) e não sofre glicuronidação.

Estudos in vitro indicam que FTC não é um inibidor de enzimas CYP450 humanas. A biotransformação de FTC inclui a oxidação do radical tiol para formar os diastereoisómeros 3’-sulfóxido (~9% da dose) e a conjugação com ácido glicurônico para formar 2’-O-glicuronídeo (~4% da dose). Outros metabólitos não foram identificados.

Eliminação

TAF e TFV têm um t_1/2 médio de plasma de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente. TFV-DP, tem um t_1/2 de 150 a 180 horas dentro de PBMCs.

O t_1/2 médio do EVG após administração de STB é de aproximadamente 12,9 horas.

Níveis baixos de metabólitos de COBI são observados nas fezes e na urina e não contribuem para a atividade inibitória de CYP3A do cobicistate. O t_1/2médio do COBI após a administração do STB é de aproximadamente 3,5 horas. A excreção de COBI no leite foi detectada em ratos.

O t_1/2 de FTC do plasma foi de aproximadamente 10 horas. A FTC é eliminada principalmente pelos rins na sua forma inalterada, tanto por filtragem glomerular quanto por secreção tubular ativa.

O efeito dos alimentos na absorção/biodisponibilidade de TAF foi avaliado quando administrado como parte de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina (Estudo GS-US-292-0110).

A administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina com alimentos versus condições de jejum não afetou a exposição geral de TAF, mas resultou em Cmax moderadamente inferior e T_max atrasado. As razões da média geométrica dos mínimos quadrados (ICs de 90%) de AUC^última de TAF, quando administrado com dieta de leve/baixo teor de gordura ou alto teor calórico/alto teor de gordura, foram 114,95% (106,82% a 123,69%) e 116,65% (108,40% a 125,52%), respectivamente, e dentro do limite pré-definido sem efeito. Essas alterações modestas nos parâmetros PK de TAF na administração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina com alimentos (versus em jejum) não foram consideradas clinicamente relevantes.

Embora o TAF potenciado (quando administrado como Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina) não seja afetado e não exija uma restrição alimentar, recomenda-se que o EVG potenciado seja administrado com alimentos para atingir a exposição de EVG que ofereça uma média alta de 95% de quociente de inibição. Assim, o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida + Cobicistate + Elvitegravir + Entricitabina foi administrado com alimentos nesse programa de desenvolvimento clínico para alinhamento com a recomendação de dosagem para EVG e para STB, o comparador nos estudos principais da Fase 3.

• Parecer Público do Medicamento Genvoya.