Hemifumarato De Bisoprolol Pharlab 5mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com algum líquido, pela manhã, antes, durante ou após o café da manhã.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Tratamento de hipertensão ou angina pectoris

Adultos

Para ambas as indicações a dosagem é 5 mg uma vez ao dia. Caso seja necessário, a dose pode ser aumentada para 10 mg uma vez ao dia.

A dose máxima recomendada é 20 mg uma vez ao dia.

Em todos os casos a dosagem deve ser ajustada individualmente, em particular de acordo com a frequência cardíaca e o sucesso terapêutico.

Tratamento de insuficiência cardíaca crônica estável

Os pacientes devem estar estáveis (sem insuficiência aguda) quando for iniciado o tratamento com Hemifumarato de Bisoprolol. Piora transitória da insuficiência cardíaca, hipotensão ou bradicardia podem ocorrer durante o período de titulação e após. O tratamento da insuficiência cardíaca crônica estável com o Hemifumarato de Bisoprolol requer uma fase de titulação.

É recomendado que o médico assistente tenha experiência no tratamento de insuficiência cardíaca crônica.

O tratamento da insuficiência cardíaca crônica estável com Hemifumarato de Bisoprolol deve ser iniciado com uma titulação gradual, de acordo com as etapas descritas abaixo. Durante a fase de titulação, o aumento da dose dependerá da tolerância do paciente à dose que está sendo administrada.

Fase de titulação

A dose inicial recomendada é 1,25 mg uma vez ao dia. Dependendo da tolerância individual, a dose é gradualmente aumentada para 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg e 10 mg uma vez ao dia, de acordo com o esquema de titulação abaixo. O tratamento deve ser mantido com uma dose mais baixa, caso um aumento de dose não seja bem tolerado.

• 1ª semana: 1,25 mg uma vez ao dia; caso seja bem tolerado aumentar para:
• 2ª semana: 2,5 mg uma vez ao dia; caso seja bem tolerado aumentar para:
• 3ª semana: 3,75 mg uma vez ao dia; caso seja bem tolerado aumentar para:
• 4ª a 7ª semana: 5 mg uma vez ao dia; caso seja bem tolerado aumentar para:
• 8ª a 11ª semana: 7,5 mg uma vez ao dia; caso bem tolerado aumentar para:
• 12ª semana em diante: 10 mg uma vez ao dia, como manutenção do tratamento.

A dose máxima recomendada é de 10 mg uma vez ao dia.

Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca) e de sintomas de agravamento da insuficiência cardíaca durante a fase de titulação.

Modificação do tratamento

Caso a dose máxima recomendada não seja bem tolerada, a redução gradual da dosagem deve ser considerada. No caso de piora transitória da insuficiência cardíaca, hipotensão ou bradicardia, recomenda-se a reconsideração de dosagem da medicação concomitante.

Também pode ser necessário baixar temporariamente a dose de Hemifumarato de Bisoprolol, ou considerar sua descontinuação. A reintrodução e/ou retitulação do Hemifumarato de Bisoprolol deve sempre ser considerada quando o paciente se tornar novamente estável.

Duração do tratamento para todas as indicações

O tratamento com o Hemifumarato de Bisoprolol é geralmente de longa duração. O tratamento não deve ser interrompido abruptamente, uma vez que isso pode levar a uma piora transitória de condição.

Especialmente em pacientes com doença cardíaca isquêmica, o tratamento não deve ser descontinuado subitamente. Recomenda-se a redução gradual da dosagem.

Uso em presença de insuficiência renal ou hepática

Na hipertensão ou angina pectoris

Normalmente não é necessário efetuar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal ou hepática de grau leve a moderado. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 20 ml/min) e em pacientes com distúrbios graves da função hepática, recomenda-se não exceder uma dose diária de 10 mg de hemifumarato de Hemifumarato de Bisoprolol. A experiência com o uso de Hemifumarato de Bisoprolol em pacientes em diálise renal é limitada; entretanto, não há evidência de que seja necessário alterar o regime posológico.

Na insuficiência cardíaca crônica estável

Não há informação a respeito da farmacocinética do Hemifumarato de Bisoprolol em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e insuficiência hepática ou renal. Assim, a titulação das doses deve ser efetuada com cautela adicional nestes casos.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dosagem.

Uso pediátrico

Não há experiência com o uso pediátrico do Hemifumarato de Bisoprolol; desta forma, o emprego em crianças não pode ser recomendado.

Sintomas

Os sinais mais comuns esperados com superdose de um betabloqueador são bradicardia, hipotensão, broncoespasmo, insuficiência cardíaca aguda e hipoglicemia. A experiência com superdose de Hemifumarato de Bisoprolol é limitada, tendo sido relatados somente poucos casos. Bradicardia e/ou hipotensão foram reportados; todos os pacientes se recuperaram. Há uma ampla variação interindividual na sensibilidade a uma única dose elevada de Hemifumarato de Bisoprolol, e os pacientes com insuficiência cardíaca são provavelmente muito sensíveis.

Tratamento

Em geral, quando ocorre uma situação de superdose, recomenda-se interromper o uso do Hemifumarato de Bisoprolol e iniciar tratamento sintomático e de suporte.

Com base nas ações farmacológicas esperadas e nas recomendações para outros betabloqueadores, as seguintes medidas gerais de suporte podem ser consideradas, quando julgadas necessárias do ponto de vista clínico:

• Bradicardia: administrar atropina intravenosa. Caso a resposta seja inadequada, pode-se administrar cautelosamente isoprenalina ou outro agente com propriedades cronotrópicas positivas. Em algumas circunstâncias, pode ser necessária a inserção de marcapasso transvenoso.
• Hipotensão: devem ser administrados fluidos intravenosos e vasopressores. Glucagon intravenoso pode ser útil.
• Bloqueio AV (segundo ou terceiro grau): os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e tratados com infusão de isoprenalina ou marcapasso temporário.
• Agravamento agudo de insuficiência cardíaca: administrar diuréticos IV, agentes inotrópicos, agentes vasodilatadores.
• Broncoespasmo: administrar terapia broncodilatadora como isoprenalina, medicamentos simpatomiméticos beta₂ e/ou aminofilina.
• Hipoglicemia: administrar glicose IV.

Dados limitados sugerem que o Hemifumarato de Bisoprolol é dificilmente dialisável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Associações não recomendadas

Tratamento da insuficiência cardíaca crônica estável

• Antiarrítmicos classe I (ex. quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona): o efeito sobre o tempo da condução atrioventricular pode ser potencializado e o efeito inotrópico negativo pode ser aumentado.

Todas as indicações

• Antagonistas de cálcio do tipo verapamil e, em um menor grau, do tipo diltiazem: efeito negativo na contratilidade e na condução atrioventricular. A administração intravenosa de verapamil em pacientes sob tratamento com betabloqueadores pode levar a uma hipotensão profunda e a um bloqueio atrioventricular.
• Agentes anti-hipertensivos com ação central (ex. clonidina, metildopa, moxonodina, rilmenidina): o uso concomitante de fármacos anti-hipertensivos de ação central pode diminuir ainda mais o tônus simpático central e assim conduzir a uma diminuição da frequência e do débito cardíaco e a uma vasodilatação. A interrupção abrupta pode aumentar o risco de hipertensão de rebote.

Associações a serem empregadas com cautela

Tratamento de hipertensão ou da doença cardíaca coronariana (angina pectoris)

• Antiarrítmicos classe I (ex. quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona): o efeito sobre o tempo da condução atrioventricular pode ser potencializado e o efeito inotrópico negativo pode ser aumentado.

Todas as indicações

• A utilização concomitante pode aumentar o risco de hipotensão; não se pode excluir aumento do risco de uma maior deterioração da função ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca.
• Agentes antiarrítmicos classe III (ex. amiodarona): o efeito sobre o tempo da condução atrioventricular pode ser potencializado.
• Fármacos parassimpatomiméticos: o uso concomitante pode aumentar o tempo de condução atrioventricular e o risco de bradicardia.
• Betabloqueadores tópicos (ex: colírios para tratamento de glaucoma): podem ter efeitos aditivos nos efeitos sistêmicos de Hemifumarato de Bisoprolol.
• Insulina e antidiabéticos orais: aumento do efeito hipoglicemiante. O bloqueio dos betaadrenorreceptores pode mascarar os sintomas de hipoglicemia.
• Anestésicos: atenuação da taquicardia reflexa e aumento do risco de hipotensão.
• Glicosídeos digitálicos: aumento no tempo de condução atrioventricular, redução da frequência cardíaca.
• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): podem reduzir o efeito hipotensor do Hemifumarato de Bisoprolol.
• Agentes betassimpatomiméticos (ex.: isoprenalina, dobutamina): a associação com o Hemifumarato de Bisoprolol pode reduzir o efeito de ambos os fármacos.
• Agentes simpaticomiméticos que ativam adrenorreceptores alfa e beta (ex.: norepinefrina, epinefrina): a associação de Hemifumarato de Bisoprolol pode desmascarar os efeitos vasoconstritores destes medicamentos mediados pelos alfa-adrenorreceptores, ocasionando aumento da pressão arterial e exacerbação da claudicação intermitente. Tais interações são consideradas mais prováveis com betabloqueadores não seletivos.
• Agentes anti-hipertensivos e outros fármacos com potencial para redução da pressão arterial (ex. antidepressivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazidas): o uso concomitante pode aumentar o risco de hipotensão.

Associações a serem consideradas

• Mefloquina: risco aumentado de bradicardia.
• Inibidores de monoamina oxidase (exceto inibidores MAO-B): efeito hipotensor intensificado dos betabloqueadores, mas também risco de crise hipertensiva.
• Rifampicina: redução leve da meia-vida do Hemifumarato de Bisoprolol possivelmente devida à indução de enzimas hepáticas que metabolizam o medicamento. Normalmente não há necessidade de ajuste da dose.
• Derivados da ergotamina: exacerbação dos distúrbios circulatórios periféricos.

Resultados de Eficácia

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Na hipertensão ou angina pectoris

Os achados em estudos clínicos hemodinâmicos de curto prazo são consistentes com aqueles observados com outros betabloqueadores. Os efeitos hemodinâmicos do Hemifumarato de Bisoprolol são, principalmente, mais devidos a seus efeitos cronotópicos negativos do que a seus efeitos inotrópicos negativos, com poucas mudanças observadas no volume sistólico, na pressão da aurícula direita ou na pressão capilar. Em dose única diária ele possui um efeito seguro, por 24 horas, em pacientes com hipertensão e angina. Em ambas as indicações o Hemifumarato de Bisoprolol é eficiente em até 90% dos casos.

Na insuficiência cardíaca crônica estável

No total, 2.647 pacientes foram incluídos no estudo CIBIS II. Destes, 83% (n = 2.202) pertenciam à classe III da NYHA, e 17% (n = 445), à classe IV da NYHA. Apresentavam insuficiência cardíaca sistólica sintomática estável (fração de ejeção ≤ 35%, baseada em ecocardiografia). A mortalidade total foi reduzida de 17,3% para 11,8% (redução relativa de 34%).

Foi observada uma diminuição na taxa de morte súbita (3,6% versus 6,3%, redução relativa de 44%) e uma redução do número de episódios de insuficiência cardíaca necessitando de hospitalização (12% versus 17,6%, redução relativa de 36%). Além disso, foi observada melhora significativa do status funcional dos pacientes de acordo com a classificação de NYHA. Durante o início e a fase de titulação do Hemifumarato de Bisoprolol foram observadas hospitalizações devidas à bradicardia (0,53%), hipotensão (0,23%) e descompensação aguda (4,97%), mas estas não foram mais frequentes do que no grupo placebo (0%, 0,3% e 6,74%). O número de acidentes vasculares cerebrais fatais ou incapacitantes durante o período total do estudo foi de 20 no grupo Hemifumarato de Bisoprolol e 15 no grupo placebo.

O estudo CIBIS III investigou 1.010 pacientes com idade ≥ 65 anos com insuficiência cardíaca crônica de leve a moderada (ICC, NYHA classe II ou III), e fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 35%, que não houvessem recebido tratamento anterior com inibidores da ECA, betabloqueadores ou bloqueadores de receptores de angiotensina. Os pacientes foram tratados com uma associação de Hemifumarato de Bisoprolol e enalapril durante 6 a 24 meses após um tratamento inicial de 6 meses com Hemifumarato de Bisoprolol ou com enalapril. Verificou-se uma tendência para uma maior frequência de piora da insuficiência cardíaca crônica quando o Hemifumarato de Bisoprolol foi utilizado como tratamento inicial de 6 meses. Na análise per-protocolo não foi comprovada a não inferioridade do tratamento no grupo que iniciou com Hemifumarato de Bisoprolol versus o que iniciou com enalapril, embora as duas estratégias para início do tratamento da insuficiência cardíaca congestiva terem mostrado uma taxa idêntica no objetivo primário combinado morte e hospitalização ao final do estudo (32,4% no grupo que iniciou com Hemifumarato de Bisoprolol versus 33,1% no que iniciou com enalapril, numa avaliação da população per-protocolo) O estudo demonstrou que o Hemifumarato de Bisoprolol pode também ser utilizado em idosos com insuficiência cardíaca crônica leve a moderada.

Referências:

1. Lancaster SG, Sorkin EM. Hemifumarato de Bisoprolol: uma revisão preliminar de sua farmacodinâmica e propriedades farmacocinéticas, e eficácia terapêutica na hipertensão e angina pectoris. Drugs 1988; 36: 256-85.
2. Johns TE, Lopez LM. Hemifumarato de Bisoprolol: apenas outro betabloqueador para hipertensão ou angina? Ann Pharmacother 1995; 29: 403-14.
3. CIBIS-II Investigators and Committees. Insuficiência Cardíaca – Hemifumarato de Bisoprolol Estudo II (CIBIS-II): um estudo randomizado. Lancet 1999;<0} 353: 9-13.
4. Willenheimer R et al. Efeito na sobrevivência e hospitalização com o início de tratamento para insuficiência cardíaca crônica com Hemifumarato de Bisoprolol seguido por Enalapril, quando comparado com a seqüência oposta. Resultados do Estudo Hemifumarato de Bisoprolol na Insuficiência Cardíaca III (Cardiac Insuficiency Hemifumarato de Bisoprolol Study – CIBIS III). Circulation, 2005; 112: 2426-2435.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Hemifumarato de Bisoprolol é um agente bloqueador seletivo para os receptores beta1, sendo desprovido de ação estimulante intrínseca e de efeito de estabilização de membrana relevante. Apresenta afinidade muito baixa aos receptores beta2 dos músculos lisos dos brônquios e vasos, assim como aos receptores beta2 relacionados com a regulação metabólica. Desta forma, geralmente não se espera que o Hemifumarato de Bisoprolol influencie a resistência das vias aéreas e os efeitos metabólicos mediados por beta2. Sua seletividade beta1 estende-se além da faixa de dosagem terapêutica.

O Hemifumarato de Bisoprolol não possui efeito inotrópico negativo pronunciado.

O Hemifumarato de Bisoprolol alcança seu efeito máximo 3-4 horas após administração oral. A meia-vida plasmática de eliminação de 10-12 horas proporciona 24 horas de eficácia após uma única dose diária.

O efeito anti-hipertensivo máximo do Hemifumarato de Bisoprolol é geralmente alcançado após 2 semanas de tratamento.

Na administração aguda em pacientes com doença coronária sem insuficiência cardíaca crônica, o Hemifumarato de Bisoprolol reduz a frequência cardíaca e o volume de ejeção, reduzindo assim o débito cardíaco e o consumo de oxigênio. Na administração crônica, a resistência periférica, inicialmente elevada, diminuiu. Entre outras ações, a redução da atividade renina no plasma é discutida como sendo um mecanismo de ação subjacente ao efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores.

O Hemifumarato de Bisoprolol diminui a resposta à atividade simpaticoadrenérgica por meio de bloqueio dos beta-receptores cardíacos. Isto causa uma diminuição na frequência cardíaca e na contratilidade, com consequente redução do consumo de oxigênio por parte do miocárdio, o qual consiste no efeito desejado na angina pectoris com doença coronária subjacente.

Propriedades farmacocinéticas

O Hemifumarato de Bisoprolol possui cinética linear, independente da idade.

Absorção

O Hemifumarato de Bisoprolol é quase completamente absorvido (> 90%) a partir do trato gastrointestinal e, devido ao reduzido efeito de primeira passagem (aproximadamente 10%), possui biodisponibilidade absoluta de cerca de 90% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição é de 3,5 l/kg. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 30%.

Metabolismo e eliminação

O Hemifumarato de Bisoprolol é eliminado do organismo mediante duas vias de depuração igualmente eficazes: 50% da substância são transformadas pelo fígado em metabolitos inativos, que são excretados pelos rins. Os 50% restantes são excretados pelos rins sob forma de substância inalterada.

Assim, o Hemifumarato de Bisoprolol normalmente não exige ajuste de dose em pacientes com distúrbios leves ou moderados das funções hepática ou renal. O clearance total do fármaco é de aproximadamente 15 l/h. A meia-vida de eliminação plasmática é de 10-12 horas.

Farmacocinéticas em populações especiais

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA estágio III) os níveis plasmáticos do Hemifumarato de Bisoprolol são mais altos e a meia-vida é prolongada quando em comparação com voluntários sadios. A concentração plasmática máxima no estado estável é 64±21 ng/ml com uma dose diária de 10 mg, sendo a meia-vida de 17±5 horas. Não foi estudada a farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável e com prejuízo concomitante das funções renais ou hepáticas.

Dados não-clínicos de segurança

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade ou carcinogenecidade.

Toxicidade na reprodução

Em estudos toxicológicos de reprodução, o Hemifumarato de Bisoprolol não influenciou a fertilidade e a performance geral de reprodução. Da mesma forma que outros betabloqueadores, o Hemifumarato de Bisoprolol causou toxicidade materna (diminuição da quantidade de alimentos ingeridos e diminuição do peso corporal) e toxicidade embrio/fetal (aumento da incidência de reabsorções, peso reduzido ao nascimento e retardamento do desenvolvimento físico) em doses elevadas, porém não se mostrou teratogênico.